Особые подходы в гормональном лечении рака молочной железы у больных молодого возраста

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ. Подобная тенденция наблюдается и в отношении женщин из группы молодого возраста [1]. В группу «молодых больных» традиционно относят пациенток в возрасте 35-40 лет, причем в этом возрастном диапазоне факторы риска, клинические исходы, опухолевая биология несколько отличаются, что требует особых лечебных подходов [2]. Несомненное влияние на прогноз заболевания, и соответственно, на лечебную тактику у молодых пациенток, оказывает состояние овариальной функции.

У пациенток в пременопаузе прогноз заболевания достоверно лучше, если химиотера- пия приведет к аменорее, даже если последняя – временная [2]. Вероятность развития аменореи зависит, в первую очередь, от возраста и режима химиотерапии (дозы конкретных препаратов, кумулятивной дозы, фазы менструального цикла, в которой проведено лечение) [3].

Овариальная аблация достигается хирургическим путем – билатеральная овариэктомия, или лучевым – иррадиация соответствующего поля, в минимальной дозе 7Гр. Овариальная временная супрессия достигается также благодаря использованию агонистов гонадотропин-рилизнг гормона (aЛГРГ). Эффективность хирургического, лучевого и медикаментозного методов оценивается как одинаковая [4]. По данным мета-анализа Lambertini M. c соавт. (2015) овариальная супрессия улучшает прогноз при раке молочной железы, особенно при его гормоно-чувствительном варианте [9].

Важно отметить, что одним из свойств химиотерапевтических препаратов является овариальная токсичность и, соответственно, менопауза. Таким образом, сами цитостатики могут выступать в роли овариальных супрессоров [5].

По данным исследования Sangang Wu с соавт (2013), овариальная супрессия оправдана именно у женщин моложе 40 лет – после проведения химиотерапии овариальная функция может восстановиться примерно у 50% пациенток, что ухудшает прогноз. У женщин же старше 40 лет после проведения химиотерапии вероятность наступления менопаузы составляет около 80%, поэтому таким пациенткам овариальная супрессия не показана [6].

Исследование Moore H. с соавт (2015) показало, что использование овариальной супрессии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона улучшило выживаемость в группе молодых больных, а также позволило сохранить овариальный резерв [8]. Результаты подобных исследований привели к тому, что, по мнению международных экспертов (конференция в Сан-Галлен в 2015 году), возраст до 40 лет является несомненным показанием к назначению агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, особенно, при поражении регионарных лимфоузлов [7].

Материалы и методы:

Нами проведено нерандомизированное ретроспективное исследование, включившее 500 пациенток. В исследуемую группу вошли 275 больных молодого возраста, в контрольную – 225 пациенток, старше 40 лет. Критериями включения в группу «исследования» явились:

• -    возраст до 40 лет;

• -    известный менструальный статус, стадии I-IIIB;

• -    известный гормональный статус опухоли;

• -    проведенная полихимиотерапия.

Результаты:

В исследуемой группе (n=275) гормонотерапия проведена у 223 пациенток (81%). Выключение функции яичников (хирургически и медикаментозно) выполнено лишь у 144 из 233 (64,6%) больных с гормонотерапией: 64-м (43%) пациенткам путем овариэктомии, 80-ти (57%) с помощью аЛГРГ. При оценке общей выживаемости установлено, что из группы с выключением функции яичников 13 (9%) больных умерло, 131 (91%) живы. В группе без выключения функции яичников (n=131) умерло 18 (14%) пациенток, 113 (86%) живы. Различия в общей выживаемости становятся очевидными после 10 лет наблюдения (р=0,031), р=0,031 (табл. 1, рис. 1).

В случае выключения функции яичников (n=144) развитие отдаленных метастазов и рецидивов отмечено у 28 (19%) больных, отсутствие – у 116 (81%).

Когда функция яичников не выключалась (n=131) прогрессирование отмечено у 37 (28%) пациенток, отсутствие прогрессирования – у 94 (72%). Различия в безрецидивной выживаемости отмечаются уже после 3-х лет наблюдения (р=0,047) (табл. 2, рис.2).

Нами проведен анализ влияния варианта выключения функции яичников (оперативно, медикаментозно) на прогноз заболевания.

Изучена общая и безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа выключения функции яичников или в отсутствии данного метода лечения – тенденции выживаемости при любом типе выключения функции яичников схожи. Однако, преимущество овариальной супрессии в группе молодых больных становится очевидным в отдаленный период наблюдения (10 лет) и превышают показатели выживаемости в отсутствии выключения функции яичников, р = 0,04 (табл.3, 4).

При оценке влияния различных сценариев гормонотерапии на общую выживаемость нами оценена общая выживаемость в зависимости от варианта гормонотерапии (табл. 5) – в отдаленный период наблюдения (10 лет) отмечается статистически значимое снижение показателей общей выживаемости у молодых больных, у которых произошло восстановление менструальной функции после проведения химиотерапии (р=0,01).

Рис.1 Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников,р=0,03.

Рис. 2 Безрецидив-ная выживаемость больных в исследуемой группе.

В исследуемую группу молодых больных включены пациентки, которым не проводилась дополнительная овариальная супрессия, учитывая наличие индуцированной аменореи после проведенной полихимиотерапии. Оценка влияния того или иного метода гормонотерапии на прогноз проведена путем сравнения групп больных с проведенной гормонотерапией тамоксифеном на фоне восстановления или не восстановления менструального цикла.

При анализе показателей безрецидивной выживаемости в исследуемой группе в зависимости от разных типов гормонотерапии установлено, что показатели безрецидивной выживаемости ниже у пациенток, у которых произошло восстановление менструального цикла после проведения химиотерапии – данное статистически значимое различие (р=0,04) отмечается в отдаленном периоде наблюдения (10 лет) (табл. 6).

Таблица 1

Общая выживаемость в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников

Выключение функции яичников	Общая выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Выполнено	99,8±2,3	98,9±5,1	98,2±6,4	91,3±2,7	86,7±4,1
Не выполнено	99,7±3,6	98,2±1,7	98,1±2,3	91,1±4,6	74,2±3,8

Таблица 2

Безрецидивная выживаемость в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников

Выключение функции яичников	Безрецидивная выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Выполнено	98,6±3,2	95,8±1,5	92,2±2,3	82,6±3,2	70,9±7,7
Не выполнено	99,1±8,6	94,7±2,6	85,9±3,4	76,3±4,1	55,7±7,5

Таблица 3

Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа выключения функции яичников

Выключение функции яичников	Общая выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Овариэктомия	98,8±1,4	98,6±4,3	98,2±5,1	84,3±3,8	81,6±5,9
аЛГРГ-супрессия	99,5±2,6	98,7±6,1	98,7±1,3	98,1±3,4	89,2±6,1
Не проводилось	99,1±8,7	98,3±2,5	98,1±3,6	91,8±2,7	74,4±5,6

Таблица 4

Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа выключения функции яичников

Выключение функции яичников	Безрецидивная выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Овариэктомия	98,4±1,5	93,7±3,1	92,1±3,2	81,3±5,1	76,8±6,4
аЛГРГ-супрессия	97,5±1,7	96,7±2,4	92,4±2,9	83,4±4,3	68,9±1,2
Не проводилось	98,1±3,7	94,7±2,3	85,7±3,2	76,2±4,1	55,7±7,5

Таблица 5

Общая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа гормонотерапии

Тип гормонотерапии	Общая выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Тамоксифен + овариэктомия	98,3±2,1	98,2±3,4	98,1±2,7	84,3±5,1	81,7±5,6
Тамоксифен + аменорея, индуцированная химиотерапией	94,4±4,1	94,3±1,4	94,2±3,8	94,1±7,1	87,6±8,2
Тамоксифен + восстановление менструального цикла после химиотерапии	96,4±1,7	95,3±3,2	94,2±5,3	91,1±2,1	78,6±7,1
Тамоксифен + аЛГРГ	98,7±1,3	98,6±2,5	98,5±3,6	98,1±2,7	89,4±6,1

Таблица 6

Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от типа гормонотерапии

Тип гормонотерапии	Безрецидивная выживаемость
	Годовая	2-летняя	3-летняя	5-летняя	10-летняя
Тамоксифен + овариэктомия	98,1±1,1	93,7±3,1	92,1±3,4	81,2±4,1	76,8±2,3
Тамоксифен + аменорея, индуцированная химиотерапией	93,8±2,1	91,6±2,3	87,5±4,7	87,1±2,4	69,2±3,2
Тамоксифен + восстановление менструального цикла после химиотерапии	94,4±1,7	90,3±3,2	85,2±5,3	83,1±2,1	64,6±7,1
Тамоксифен + аЛГРГ	98,1±1,4	97,3±3,8	97,1±1,3	96,3±4,2	83,4±1,7