Отдалённые результаты нейрохирургического лечения неактивных аденом гипофиза

Халимова Замира Юсуповна – академик Ё.Х.Тўрақулов номидаги РИИАТЭМ директорининг илмий ишлар бўйича ўринбосари, профессор, т.ф.д.

Долзарблиги. Трансфеноидал трансназал аденомэктомия жарроҳлик амалиёти ўтказилгандан кейин беморларнинг умумий клиник, офтальмологик, визуализацион ҳамда гормонал кўрсаткичларига асосланган ҳолда кўриш қобилияти, гипофиз етишмовчилиги симптомлари ва гипофиз нофаол аденомаси (ГНА) қайталаниши частотасини динамикада баҳолаш катта аҳамиятга эга.

Мақсад. Гипофиз нофаол аденомалари нейрожарроҳлик давосининг узоқ муддатли натижаларини баҳолаш.

Материал ва усуллар. 2018 йилдан 2022 йил мобайнида гипофиз нофаол аденомалари билан жарроҳлик муолажасини ўтказган 188 беморнинг касаллик тарихи ретроспектив таҳлили ўтказилди. ГНАси ташҳиси визуализацион усуллар ва беморларнинг гормонал ҳолатини ўрганиш орқали тасдиқланган. Биринчи операциядан кейин беморларни кузатиш 1 йилдан 3 йилгача давом этди. 188 нафар беморлардан 61 нафари (32,4%) эркаклар ва 127 нафари (67,6%) аёллардир. 151 беморда макроаденома (40 ммгача), қолган 37 нафарида гигант аденомалар (ўсманинг ҳар қандай ўлчамлари 40 ммдан катта) бўлган.

Натижалар. Аденомэктомиядан кейинги узоқ муддатларда ГНАлари билан касалланган беморларнинг 36,1%ида кўриш функциясининг яхшиланиши кузатилди, операциядан олдин нормопролактинемия беморларинг 16,5%ида ўртача нормопролактинемияни кўрсатди. Беморларнинг 50%ида эректил дисфункция каберголин препаратларини қабул қилганда тикланди, бироқ айни пайтда умумий гипопитуитаризм (29,3%) ва қандсиз диабетнинг доимий шакли (30,7% гача) асоратларининг учраш тезлигининг ортиши кузатилди.

Хулоса. Нейрожарроҳлик давосидан кейин гипофиз безининг троп гормонлари даражасини, пролактин даражасини ва периферик эндокрин безларининг гормонларини (кортизол, суткалик сийдикдаги эркин кортизол, эркин тироксин, эркакларда тестостерон ва аёлларда эстрадиол) назорат қилиш керак, шунингдек қандсиз диабет диагностикаси мақсадида Зимницкий синамаси ўтказилиши керак.

Калит сўзлар: гипофиз нофаол аденомалари, қайталанувчи кечиши, жарроҳлик давоси

НАГ составляют около 30% от общего числа гипофизарных образований. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность НАГ, включая микро- и макроаденомы, составляет 7—41,3 случая на 100 000 населения [1,18]. Аденомы гипофиза составляют 10-15% всех первичных опухолей головного мозга. Неактивные аденомы гипофиза являются доброкачественными, но в некоторых случаях могут иметь агрессивный, инвазивный характер роста и иметь рецидивирующее течение [2,3]. Неактивные аденомы гипофиза встречаются относительно часто. Однако из-за отсутствия клинических синдромов эти опухоли диагностируются поздно, когда у больных появляются компрессионные синдромы в виде головной боли, гипопитуитаризма, «хиазмального синдрома»[7,11]. Хотя есть много сообщений об уменьшении размеров опухоли во время терапии агонистами дофамина[8,11,12,22], хирургическое вмешательство является лечением первой линии пациентов с НАГ[15,16,17]. Эти опухоли могут достигать огромных размеров и распространяться локально в структуры, такие как кавернозный синус, клиновидная кость, твердая мозговая оболочка и прилегающий мозг, [5,13] иногда проявляющие агрессивное поведение. Несмотря на то, что некоторые авторы сообщают о тотальном удалении гигантской опухоли гипофиза, в целом полное удаление этих опухолей происходит очень редко, и они часто прогрессируют[7,8,11,14]. Хирургия данной патологии развивается в течение нескольких десятилетий. Транссфеноидальная аденомэктомия является основным методом лечения НАГ, однако не всегда удается достичь радикального удаления опухоли [9,15,16].

Целью нашего исследования явилось динамическая оценка зрительных функций, симптомов гипофизарной недостаточности и изучение частоты рецидивов неактивной аденомы гипофиза (НАГ) с учётом общеклинических, офтальмологических, визуализационных, гормональных показателей пациентов с верифицированным диагнозом, которые обращались в РСНПМЦ эндокринологии после транссфеноидальной трансназальной аденомэктомии.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы 188 историй болезни больных с НАГ, оперированных с 2018 по 2022 годы. Диагноз НАГ верифицирован с помощью визуализационных методов, данных исследования гормонального статуса больных. Наблюдения больных после первой операции составил от 1 до 3 лет. Из 188 больных было 61 (32,4%) мужчин и 127 (67,6%) женщин. У 151 больного была макроаденома (до 40 мм), у остальных 37 — гигантские размеры опухоли (любой из размеров более 40 мм). Основными жалобами у больных до оперативного лечения были снижение остроты зрения - у 68,8% больных, у пациентов репродуктивного возраста (мужчин до 55 лет и женщин до 50 лет) — нарушения половых функций (81% и 83% соответственно), головные боли (100%). «Хиазмальный синдром» в виде атрофии зрительного нерва различной степени и битемпоральной гемианопсии или гипопсии отмечался у 133 (70,7%) больного. Недостаточность одной или нескольких функций гипофиза в различной степени тяжести был диагностирован у 100% больных, в том числе вторичный гипотиреоз у 18 больного (9,6%) - 3 мужчин и 15 женщин, вторичный гипотиреоз с гипогонадизмом - у 86 (45,9%) больных - 33 мужчин и 53 женщин, вторичный гипотиреоз с вторичным гипокортицизмом у 34 (18,1%) больных - 11 мужчин и 23 женщин, вторичный гипогонадизм с вторичным гипокортицизмом - у 37 (19,7%) больных - 10 мужчин и 27 женщин и у 13 (6,7%) больных (4:9) были симптомы пангипопитуитаризма. Таким образом, клинические признаки гипофизарной недостаточности (от пангипопитуитаризма до выпадения только одной тропной функции гипофиза) имели все больные, которые были в нашем наблюдении. У 50% (n=94) больных отмечалось субклиническое повышение уровня пролактина крови.

У 100% больных операция аденомэктомии была произведена трансназально -транссфеноидальным доступом в нашем центре нейрохирургом к.м.н. Акбутаевым А.М. По заключению нейрохирурга у 69/188 (36,7%) больных было произведено тотальное удаление опухоли, у 119/188 (63,3%) - частичное, у 79 (66,4%) среди последних в послеоперационном периоде проведена лучевая терапия.

Полученные результаты. В послеоперационном периоде, в целом, отмечается положительная динамика в клинической картине заболевания, хотя число жалоб на головную боль осталось прежним, что, вероятно, связано с самим оперативным вмешательством. Тем же самым можно объяснить и увеличение жалоб на общую слабость. Основным критерием качества эффективности хирургического лечения НАГ считается улучшение зрительных функций. Хиазмальный синдром в нашей анализируемой серии отмечался у 133 (70,7%) больного, а в постоперационном периоде (через 6 месяцев) улучшение остроты зрения выявлялось у 48/133 (36,1%) больного, отсутствие улучшения у 85/133 (63,9%), ухудшений не было. Как было сказано выше, по данным разных авторов, этот критерий (т.е. улучшение) наблюдается в 31,5-84% случаев через 6 месяцев после операции [9,15,24], при этом эти же авторы отмечают и случаи ухудшения зрения в 1,1-7,8% случаев после оперативного вмешательства. В наших анализируемых группах ухудшение зрения не отмечалось. Большинство из авторов степень восстановления зрения связывают с размерами опухоли [15,24], поэтому более низкий процент улучшения зрительных функций, вероятно, возможно объяснить тем, что опухоли имели большие или гигантские размеры. По нашим данным, полученным в нашем исследовании, нормализация зрения после транссфеноидальной хирургии наблюдалась в 36,1% случаев. Размер удаленной опухоли, радикальность проведенной операции и возраст пациента статистически достоверно не повлияло на частоту улучшений зрения после операции. Единственный фактор, от которого статистически достоверно зависит возможность улучшения зрения после эндоскопического удаления аденом гипофиза - это тяжесть исходных зрительных расстройств.

У анализируемых больных той или иной степени гипопитуитаризм, присутствовавший до операции, сохранялся после операции, и наблюдалось увеличение числа больных с пангипопитуитаризмом, что также отмечают и другие авторы после аденомэктомии [15,19]. Так, до операции пангипопитуитаризм был у 13/188 (6,7%) больных, после операции число больных увеличилось до 55 (29,3%), т.е. количество больных с пангипопитуитаризмом после операции возросло на 22,6%. Также этими же авторами отмечается, что самый высокий уровень развития гипопитуитаризма наблюдается у больных, получивших комбинацию оперативного и лучевого методов лечения (91,0%).

В раннем послеоперационном периоде отмечалось снижения пролактина у 82/94 (87,2%), из них у 69 больных уровень гормона через 6 месяцев после операции вернулся в нормальные пределы - во всех этих случаях опухоль была удалена радикально. Так же увеличилось на 16,5% количество больных с гиперпролактинемией. Следует отметить, что у 10 из 49 мужчин с послеоперационным вторичным гипогонадизмом, несмотря на заместительную терапию андрогенами, восстановления половой функции не произошло, а при гормональном исследовании крови выявлена умеренная гиперпролактинемия. Назначение препаратов каберголина (5-15 мг/неделя) в сочетании с заместительной гормональной терапией у 50% (из 10 мужчин) больных привело к восстановлению эректильной дисфункции.

Несахарный диабет после операции наблюдался у 101/188 (53,7%) больных. Продолжительность его была различной: у 31/101 (30,7%) больных это осложнение имеет постоянный характер, у 41/101 (40,6%) больных явления несахарного диабета сохранялись 2-8 месяцев (чаще 6 месяцев) после операции, у 13 (12,9%) - 1- 4 года и у 16 (15,8%) несахарный диабет имел транзиторный характер — признаки присутствовали несколько дней (от 3 дней до 1 месяца).

Не вызывает сомнения тот факт, что возникающий после операции или лучевой терапии практически у всех больных с гигантскими аденомами гипопитуитаризм (а часто и пангипопитуитаризм) требует заместительной (иногда пожизненной) или коррегирующей гормональной терапии. В нашем исследовании заместительная гормональная терапия одним или несколькими препаратами после операции требовалась 79% больным.

Таким образом, после аденомэктомии в отдаленные сроки после операции у 36,1% больных с НАГ отмечается улучшение зрительных функций, у 16,5% больных, имевших нормопролактинемию до операции, выявляется умеренная гиперпролактинемия; у 50% больных восстанавливается эректильная дисфункции на фоне приёма препаратов каберголина в сочетании с заместительной гормональной терапией, но в тоже время увеличивается количество больных с тотальным гипопитуитаризмом (29,3%) и с постоянной формой несахарного диабета (до 30,7%). Увеличение гипопитуитаризма, потребность в назначении заместительной гормональной терапии препаратами глюкокортикоидов, тиреоидных и половых гормонов у 90% больных, препаратами десмопрессина у 30,7% требует постоянного эндокринологического наблюдения больных после операции.

До настоящего времени при удалении аденом гипофиза остается высоким число рецидивов опухолевого роста. В первую очередь, это касается гигантских и инвазивных форм аденом гипофиза. По данным различных авторов рецидив или продолженный рост НАГ наблюдается в 12-47% случаев [4,10,21,23]. Факторами достоверно влияющими на продолжительность без рецидивного периода являются степень радикальности удаления и морфология опухоли [4,6,25,26] отмечает большой показатель рецидивов (67,8%) в течение первых 5 лет, что обусловлена инвазивным характером роста опухоли и недостаточным радикализмом операции. Именно среди больных с гигантскими аденомами гипофиза велико число послеоперационных осложнений и неблагоприятных исходов. Более 50% пациентов становятся инвалидами вследствие зрительных и эндокринных нарушений[15,19,26]. Не стоит забывать и о расстройстве репродуктивной функции, что наносит, порой, тяжелую моральную травму, как мужчинам, так и женщинам. Все это указывает на необходимость дальнейшего совершенствования методов лечения, в первую очередь, этой группы больных.

В нашей серии больных рецидив опухоли был обнаружен у 32 (17,0%) прооперированных больных (женщин-23 и мужчин-9), цитологический анализ удалённой аденомы которых показал ноль-клеточную опухоль. Признаками рецидива заболевания было снижение остроты зрения - у 6 больных, у 19 женщин нарушение менструального цикла (у них восстановились менструации после 1-ой операции), у 7-х - рецидив выявлен в результате систематических контрольных МРТ исследований и у всех больных были упорные головные боли.

Выводы. Таким образом, у больных с НАГ после аденомэктомии остаётся относительно высокий риск развития рецидивов заболевания, время развития которого зависит от размеров, сроков после операции. Поэтому, MP-томографию гипоталамо-гипофизарной области, осмотр нейроофтальмолога после хирургического лечения необходимо проводить ежегодно с последующим увеличением интервала наблюдения. После проведения хирургического лечения необходим контроль в крови уровня тропных гормонов гипофиза, уровня ПРЛ и гормонов периферических эндокринных желез (кортизол, свободный кортизол в суточной моче, свободный тироксин, тестостерон у мужчин и эстрадиол у женщин (при нарушенном менструальном цикле, при регулярном - нецелесообразно), а также анализ мочи по Зимницкому для диагностики несахарного диабета. По данным электронной микроскопии наиболее часто рецидивирует ноль-клеточная опухоль.

В анализируемом нами материале у тех больных, у которых после операции была проведена лучевая терапия (а у всех у них было частичное удаление опухоли) рецидивов не обнаружено, их было 51 (27,1%). По данным литературы, лучевая терапия в качестве послеоперационного комбинированного лечения, обладая относительно неплохой эффективностью (68%), имеет чрезвычайно высокие характеристики осложнений (до 94% гипопитуитаризма) [15,19,20,21], что существенно ухудшает качество жизни пациентов. Однако необходимость постоперационной лучевой терапии продолжает дискутироваться. Учитывая высокий процент рецидивов заболевания среди ноль -клеточных опухолей, можно в первую очередь рекомендовать лучевую терапию после аденомэктомии больным с этим типом опухоли.