P-glikoprotein fermenti va uning dori preparatlarini metabolizmidagi roli

P-glikoprotein (P-gp) (ingl. permeability —o`tkazuvchanlik ) DP lari metabolizmida ishtirok etuvchi transport oqsili bo`lib, u ATF ga bog`liq oqsil transporter hisoblanadi. Ferment 1976-yilda R.L. Juliano va V. Ling tomonidan tuxumdon o`simta hujayralarida aniqlangan. Hozirda bu tashuvchi oqsil odam va hayvonlarning ko`plab organ va to`qimalarida uchraydi.

P-gp transport oqsili molekulyar og`irligi 170 kDa bo`lib, tarkibida 1280 ta aminokislota qoldig`i, uzunligi 136A, kengligi 70A bo`lgan 2 ta gomologik qismda guruhlangan. (1-rasm). Har bir qism katta transmembranali gidrofob domenni (TMD) ifodalaydi. TMD membrana bilan bog`langan 3 juft alfa-yo`lakdan va nukleotid bog`lovchi bitta sitoplazmatik domendan (NBD) (unda ATF ulanadigan joy mavjud) tashkil topgan. Transporter oqsilining ikkala qismi ham harakatlanuvchi bog'lovchi polipeptid yordamida o'zaro bog'liq bo'lib, bu ikkala yarim sharning aniq fazoviy o'zaro ta'sirini ta'minlaydi [1].

P-gp transport oqsili jigar, oshqozon, buyrakda va odam boshmiya endotelial hujayralarida sintezlanadi. Ferment turli hujayralarning sitoplazmatik membranalarida lokalizatsiya bo`lib, DP lari yoki ularning metabolitlarini hujayradan tashqariga chiqarish vazifasini bajaradi ( 2-rasm) [2]. Jigarda u o't yo'llariga qaragan gepatotsitlar yuzasida, mayda o't yo'llarining apikal yuzasida, ingichka va yo'g'on ichaklarda epiteliy hujayralarining apikal yuzasida, buyrakda - proksimal naychalar membranasida, oshqozon osti bezida - mayda apikal kanallar yuzasida lokalizatsiya qilinadi [3,4].

1-rasm. P-gp fermenti. A-hujayrada P-gp fermenti bor yoki yo`q bo`lgandagi holat. B-P-gp fermenti hujayra membranasida lokalizatsiyasi va tarkibiy qismlari: TMD1, TMD2-transmembranali domenlar 1,2; NBD1, NBD2-nukleotid bog`lovchi domenlar 1,2; 1-12- transmembran segmentlari; ATP-adenozintrifosfat, ADP- adenozindifosfat. C- P-gp segmentlari orqali dori preparatlarining hujayra tashqarisiga chiqarilishi.

____ПС

DPП4

Плазматическая

Plazmatik membrana

2АДФ /

2 АТФ

P-glikoprotein

2-rasm . P-glikoprotein fermenti ishlash mexanizmi. DP-dori preparatlari, ATF-adenozintrifosfat, ADF-adenozindifosfat

P-gp dastlab o`simta hujayralarida o`simta sitostatikasiga qarshilik ko`rsatish mexanizmi sifatida o`rganilgan. Ammo, odamning normal to`qimalarida ham P-gp sintezi bo`lishi aniqlanadi. Ferment enterotsitlarda, gepatotsitlarda, buyrak usti naychalarining hujayralarida va gistogemologik to`siqlarning endoteliotsitlarida topilgan.

Ichakda P-gp bir qator DP lari uchun nasos vazifasini bajaradi. Ichak epiteliysida lokalizatsiya qilingan P-gp effluksni amalga oshiradi. DP lari -uning substratlari - ichak bo'shlig'iga kiradi va shu bilan ularning so'rilishini kamaytiradi. Gepatotsitlarda joylashgan P-gp safro kapillyarlarida ksenobiotiklarni yo`q qilishga yordam beradi. Buyrak naychasi epiteliysidagi Pgp fermenti siydikda ksenobiotiklarning faol sekretsiyasida ishtirok etadi. Gistogemologik endoteliotsitlarda P-gp ksenobiotiklarning markaziy asab tizimiga kirib borishiga yo`ldosh, tuxumdon moyak orqali to`sqinlik qiladi (3-rasm).

3-rasm . Odam organizmida P-gp lokalizatsiyasi. 1-gematoensefalik baryer (GEM), 2-jigar, 3-ingichka ichak, 4- moyak, 5-buyrak kanalchalari, 6-tuxumdon, 7- yo`ldosh.

P-gp fermentining asosiy vazifasi ksenobiotiklar so`rilishini oldini olish va ular tanaga kirganda erta yo`q qilish hisoblanadi.

Shuni ta`kidlash kerakki, P-gp erkaklarda va ayollarda sezilarli darajada farq qiladi. Schuetz va boshqalar (1995 y) P-gp kodlovchi gen (MDR1) ekspressiyasining erkaklarda ayollarga nisbatan 2,4 marta yuqori ekanligini aniqlashgan [5]. Cummins ga ko`ra (2002), aynan mana shu hodisa erkaklar va ayollardagi bir qator DP lari farmakokinetikasida jins farqlarining asosi bo`lib xizmat qiladi [6].

P-gp oqsili substratlari massasi 300 dan 2000 Daltongacha bo`lgan lipofil DP larini o`z ichiga oladi. Uning substratlariga organik kationlar, passiv organik asoslar, ba'zi organik anionlar va zaryadlanmagan birikmalar, shu jumladan polipeptidlar va ularning hosilalari misol bo`ladi. Bularga bir qator keng qo`llaniladigan dori preparatlari: yurak glikozidlari, kalsiy kanali blakatorlari, GMG-KoA-reduktazalar (statinlar) ingibitorlari, H1-gistamin retseptor blokatorlari, makrolidlar, ba`zi sitostatiklar, retroviruslarga qarshi preparatlar va boshqalar kiradi (2-jadval) [7, 8].

P-gp fermentining induktorlari ham mavjud bo`lib, ular P-gp faolligini oshiradi.

Hozirda P-gp  faolligi substrat feksofenadinning metabolizmi orqali baholanadi [7, 8].

P-gp fermenti funksional faolligining oshishi natijasida DP larining hujayradan intensiv chiqarilishi va ularning oshqozon-ichak yo`lida so`rilishiga to`sqinlik qilib, farmakoterapiyani samarasiz o`tishiga olib kelishi mumkin. Ferment faolligining pasayishi esa DP ning dozasini oshib ketishiga va salbiy reaksiyalarni rivojlanishiga olib keladi.

Adabiyotlar ro`yxati

• 1.      Li Y, Yuan H, Yang K, et al. The structure and function of P-

  glycoprotein. Curr Med Chem 2010;17(8):786-800.

• 2.      Ayrton A, Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption,

  distribution and excretion Xenobiotica 2001;31:469-497

• 3.      Sharom FJ. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays

  Biochem 2011;50:161-78.

• 4.      Lee CY, Lai TY, Wu YM, et al. Gene Expression of P-glycoprotein

• 5.      Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in

  expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1011-8

• 6.      Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome

  P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002; 75: 56-67

• 7.      Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and

  inducers. Drug Metab Rev 2002;34:47-54

• 8.      Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDR1 (P-

  glycoprotein): Recent advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:1

and Cytochrome P450 3A4 in Peripheral Blood Mononuclear Cells and

Correlation With Expression in Liver. Transplant Proc 2010;42(3):834-6.

"Экономика и социум" №6(85) 2021