Параметры цитокинового статуса у больных рассеянным склерозом с коморбидным депрессивным расстройством

Рассеянный склероз ‒ социально значимое полиэтиологическое аутоиммунное заболевание нервной системы с поражением серого и белого вещества мозга в результате формирования очагов воспаления, фиброзирования и глиоза, гибели олигодендроцитов, демиелинизации и деградации аксонов, приводящим к прогрессирующей неврологической дисфункции, когнитивной недостаточности и аффективным расстройствам [1, 2].

Неуклонный рост заболеваемости рассеянным склерозом, необратимость неврологической симптоматики, сопровождающейся стойкой утратой трудоспособности, снижением качества жизни, а также недостаточная релевантность современных диагностических методов, неопределенность и многофакторность механизмов патогенеза определяют актуальность поиска эффективных, патогенетически обоснованных методов диагностики и лечения данного заболевания [3, 4, 5, 6].

Наличие реципрокных взаимоотношений между иммунной и нервной системами, высокая степень коморбидности психических расстройств и иммунной недостаточности, вовлеченность иммунокомпетентных клеток и их биологически активных продуктов в патогенез и терапию аффективных расстройств подтверждает гипотезу о наличии общих для данных патологических процессов иммуноопосредо-ванных механизмов патогенеза [7, 8, 9, 10, 11].

Некоторые единые иммунопатогенетические механизмы описаны при рассеянном склерозе и при депрессии [5, 12, 13, 14, 15, 16, 17], что позволяет предположить возможность формирования сопутствующего аффективного расстройства у лиц с рассеянным склерозом, снижающего качество жизни и комплаентность пациента. В связи с этим диагностика сопутствующей аффективной патологии у лиц, страдающих рассеянным склерозом, приобретает важное научно-практическое значение.

Депрессия, наряду с тревожностью, является наиболее распространенным психическим расстройством при рассеянном склерозе и наблюдается не менее чем у трети больных, по данным различных авторов, в диапазоне от 30,5% до 50%, что значительно превышает ее распространенность в общей популяции [18, 19]. Вклад аффективной симптоматики в качество жизни больного часто остается недооцененным. Выявление у больного сниженного фона настроения, ангедонии, суточных колебаний настроения, суицидальных мыслей, пессимистической или негативной модели мышления и нарушения функциональности, непропорционального степени физической несостоятельности, свидетельствует в пользу наличия у больного рассеянным склерозом депрессивной симптоматики [20].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление особенностей цитокинового статуса у больных рассеянным склерозом с комор-бидным рекуррентным депрессивным расстройством.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объектом исследования являлись 90 больных, из них 37 мужчин в возрасте 38,0 (31,0; 47,0) года и 53 женщины в возрасте 39,0 (31,0; 50,0) года, с установленным диагнозом рассеянного склероза (G35), удовлетворяющим критериям W.I. McDonald et al. (2005) в дополненной модификации (2010), c непрерывнопрогредиентным течением, длительностью заболевания 17,0 (14,0; 18,0) года.

Мононуклеарные клетки крови больных выделяли при помощи центрифугирования венозной крови с добавлением гепарина на градиенте плотности фиколла 1,078 г/см³ (Lymphocyte separation medium, ICN Biomedicals Inc.) при 1 500 оборотах/мин в течение 40 минут. Клетки, собранные из интерфазы, отмывали в среде 199, осаждали центрифугированием, ресуспен-дировали в концентрации 20·10⁶/мл в культуральной среде RPMI-1640, содержащей 10% сыворотки крови человека АВ (IV), 10 мМ Hepes, 4·10^-5 М 2-меркаптоэтанола, 2 МмL глутамина, 40 мкг/мл гентамицина, и культивировали при 37°С и содержании в атмосфере 5% СО 2 . Определение продукции цитокинов в культуральных супернатантах мононуклеар-ных клеток крови больных проводили методом твердофазного варианта иммуноферментного анализа в соответствии с протоколом, представленным в нашей работе [21].

Выраженность симптоматики аффективных нарушений определяли по шкалам депрессии М. Гамильтона и А.Т. Бека и при проведении клинического обследования врачом-психиатром. Диагноз рекуррентного депрессивного расстройства был установлен на основании клинических критериев МКБ-10. Аффективная симптоматика у этих больных заключалась в нарушении настроения, в основном в сторону угнетения, снижении самооценки и уровня эмоциональной и физической активности с тенденцией к повторяемости, сочетании когнитивно-аффективных симптомов с соматическими проявлениями ‒ вегетативными нарушениями в виде тахикардии, гиперемии кожных покровов, гипергидроза, нарушения сна и аппетита. Отдельные эпизоды подавленного настроения были связаны с физическими или психологическими стрессовыми воздействиями и событиями. У исследованных больных РС рекуррентное депрессивное расстройство легкой степени (РДР ‒ F33.0) характеризовалось повторными эпизодами сниженного настроения, с утратой интересов и способности получать удовольствие, повышенной утомляемостью, нарушением сна, снижением аппетита, сниженной самооценкой и чувством неуверенности в себе, сниженной способностью к сосредоточению и вниманию. У больных РС с РДР средней степени тяжести (F33.1) наблюдалось, наряду с перечисленными выше симптомами, пессимистическое видение будущего, длительность повторных депрессивных эпизодов составляла от 2 недель до нескольких меся- цев, больные испытывали значительные трудности при выполнении социальных обязанностей, текущих домашних дел.

Тяжелое рекуррентное депрессивное расстройство (F33.2) у больных РС характеризовалось повторными эпизодами значительного беспокойства или выраженной двигательной заторможенности, чувством никчемности и вины, потерей самоуважения, неспособностью исполнять профессиональную деятельность, нарушением настроения в сторону угнетения, а также выраженной соматической симптоматикой в виде нарушения сна и пищевого поведения, сопровождающегося снижением массы тела и значительной утомляемостью. Больные испытывали трудности с принятием решений, концентрацией внимания, сосредоточения. Повторные эпизоды депрессивной симптоматики наблюдались на протяжение не менее 2 недель.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ STA-TISTICA v.10.0 (StatSoft, USA). Результаты представляли в виде медианы и межквартильного интервала Ме (25%; 75%). Для оценки достоверности различий применялся U-критерий Манна–Уитни, связь между степенью выраженности депрессии и продукцией цитокинов оценивали при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р≤0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наличие симптомов рекуррентного депрессивного расстройства наблюдалось в 93,3% (84 больных) исследованных случаев РС, с непрерывно-прогредиентным типом течения заболевания. В структуре аффективных расстройств преобладало рекуррентное депрессивное расстройство средней степени тяжести (согласно шкалам М. Гамильтона и А.Т Бека: 15,0 (14,0; 17,0) и 22,0 (20,0; 26,0) балла соответственно), которое было диагностировано в 53,6% случаев (45 больных). РДР тяжелой степени (по шкалам М. Гамильтона и А.Т Бека: 20,0 (19,0; 21,0) и 39,0 (33,0; 46,0) балла соответственно), установленное в 26,2% случаев (22 больных). С меньшей частотой наблюдалось РДР легкой степени (по шкалам М. Гамильтона и А.Т. Бека: 10,0 (9,0;11,0) и 14,0 (12,0;17,0) балла соответственно), зарегистрированное лишь в 20,2% (17 больных) исследованных случаев.

Больные рассеянным склерозом с комор-бидным рекуррентным депрессивным расстройством легкой и средней степени тяжести не отличались по показателям общеклинических лабораторных исследований от группы больных без аффективных симптомов. Вместе с тем при тяжелом рекуррентном депрессивном расстройстве отмечалось повышение уровня фибриногена (табл. 1).

Т а б л и ц а 1. Основные показатели общеклинических лабораторных исследований крови больных рассеянным склерозом с коморбидным рекуррентным депрессивным расстройством (М±m)

Исследуемый параметр	Рассеянный склероз с аффективной симптоматикой (n=77)			Рассеянный склероз без депрессивной симптоматики (n=7)
	Рекуррентное депрессивное расстройство
	легкой степени (n=20)	средней степени (n=22)	тяжелой степени (n=45)
Гемоглобин, г/л	132,4 + 3,63	121,5 + 2,69	122,7 + 2,53	136,8 + 2,7
Эритроциты, 1012/л	4,39 + 0,04	4,34 + 0,09	4,4 + 0,08	4,22 + 0,09
Тромбоциты, 109/л	237,2 + 5,08	237,7 + 4,2	231,7 + 4,4	273,7 + 7,34
Лейкоциты, 109/л	8,2 + 0,27	8,5 + 0,69	8,6 + 0,72	8,04 + 0,4
Сегментоядерные,%	57,8 + 1,9	58,3 + 1,8	58,9 + 2,1	62 + 1,6
Палочкоядерные, %	3,98 + 0,43	4,4 + 0,41	4,7 + 0,47	3,4 + 1,2
Эозинофилы, %	3,08 + 0,43	2,5 + 0,46	2,4 + 0,52	2,5 + 0,32
Базофилы, %	0,43 + 0,14	0,28 + 0,03	0,29 + 0,03	0,3 + 0,01
Лимфоциты, %	40,2 + 1,7	41,2 + 1,2	41,4 + 1,3	41,9 + 1,1
Моноциты, %	3,43 + 0,4	3,0 + 0,39	3,2 + 0,4	4,7 + 0,29
Общий белок, г/л	73,6 + 1,5	71,7 + 0,95	72,5 + 0,9	72,6 + 1,3
СОЭ, мм/ч	17,89 + 2,35	17,65 + 1,7	18,48 + 1,92	14,8 + 2,52
Фибриноген, г\л	4,05 + 0,18	4,31 + 0,19	5,39 + 0,2*	4,1 + 0,22

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий с контрольной группой (U-критерий Манна–Уитни): * ‒ p≤0,05.

При изучении показателей цитокинового статуса у больных рассеянным склерозом с ассоциированным рекуррентным депрессивным расстройством различной (легкой, средней, тяжелой) степени тяжести были получены результаты, представленные на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение показателей цитокинового статуса больных рассеянным склерозом с коморбидным рекуррентным депрессивным расстройством, мкг/мл

Примечание. 1 - ИЛ-10; 2 - ИЛ-6; 3 - ФНО-а; 4 - y-ИФН; 5 — ИЛ-4; 6 - ИЛ-10; 7 - ИЛ-2. Достоверность различий (U-критерий Манна-Уитни): * - p<0,05 по сравнению с больными рассеянным склерозом без депрессивных симптомов; # - p<0,05 по сравнению с больными рассеянным склерозом с депрессивным расстройством легкой степени.

У больных рассеянным склерозом с депрессивным расстройством легкой степени в отличие от больных рассеянным склерозом без симптомов депрессии отмечалась более высокая продукция ИЛ-6. В то же время содержание ИЛ- 1р, ФНО-а, ИЛ-6 в культуральных супернатантах мононуклеарных клеток крови больных при тяжелой депрессии превышало соответствующие параметры пациентов с легкой депрессивной симптоматикой. Нами была выявлена прямая корреляционная связь между степенью выраженности депрессивного расстройства и спонтанной продукцией ИЛ-1р (rs=0,83; p<0,0001), ФНО-а (rs=0,89; p<0,0001), ИЛ-6 (rs=0,82; p<0,0001) мононуклеарными клетками крови больных рассеянным склерозом.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что иммунная и нейроэндокринная системы в физиологических условиях находятся в непрерывном коммуникативном взаимодействии посредством своих гуморальных и клеточных элементов. Срыв иммунного гомеостаза, т.е. нарушение иммунологической толерантности к аутоантигенам, ведет к возникновению аутоиммунных процессов, деструкции органов и тканей, опосредованных аутореактивными Т-клетками и аутоантителами [22, 23, 24].

В иммунопатогенезе рассеянного склероза ведущее значение имеют аутореактивные мие-лин-специфические CD4 + T-клетки. Активация IFN-Y-ассоциированных Th1-клеток и ИЛ-17-ассоциированных Th17-клеток ведет к хроническому воспалению в нервной ткани, инициирует нейродегенерацию и прогрессию заболевания. Цитокины, являющиеся сигнальными трансмиттерами межклеточных взаимодействий, выполняют ключевую роль в иммунопатогенезе рассеянного склероза [25, 26, 27].

Наличие сходных иммунологических механизмов патогенеза рассеянного склероза и аффективных расстройств подтверждается множеством современных исследований. Так, при депрессии выявлены аутоантитела к рецепторам нейротрансмиттеров и глютамату, а также активация микроглии и периваскулярных макрофагов в паренхиме мозга наряду с подавлением функции астроцитов, синтез макрофагами и клетками микроглии провоспалительных цитокинов и хинолиновой кислоты, которые подавляют транспортеры аминокислот и астроглиальную глутаматсинтетазу, что сопровождается воспалением и гибелью клеток олигодендроглии. Под контролем цитокинов находится и метаболизм триптофана/кинуренина [28, 29, 30].

Таким образом, цитокин-индуцированные изменения нейротрансмиссии наблюдаются при воспалении в нервной ткани и обусловливают генерацию симптоматики депрессии, что, вероятно, и является одним из механизмов формирования аффективных симптомов при рассеянном склерозе.

Выявленные в настоящем исследовании особенности цитокинового статуса у больных рассеянным склерозом с сопутствующим рекуррентным депрессивным расстройствам тяжелой степени, в частности повышение продукции основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6), инициирующих прогрессирующую нейродегенерацию и прогрессию заболевания при рассеянном склерозе, зависимость тяжести симптомов депрессивного расстройства от уровня продукции данных цитокинов ‒ всё это свидетельствует о том, что воспаление является общим механизмом патогенеза как рассеянного склероза, так и рекуррентного депрессивного расстройства, от степени выраженности которого зависит тяжесть депрессивной симптоматики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Непрерывно-прогредиентное течение рассеянного склероза сопровождается развитием аффективных расстройств в форме рекуррентного депрессивного расстройства, преимущественно средней и тяжелой степени тяжести, характеризующихся наличием как когнитивноаффективных, так и соматических симптомов. Степень выраженности рекуррентного депрессивного расстройства коррелирует с изменением параметров цитокинового статуса: тяжелая аффективная симптоматика характеризуется изменением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, в частности проявляющейся повышением продукции цитокинов.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Представленные в настоящей статье материалы не содержат каких-либо потенциальных или явных конфликтов интересов авторов.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Данная работа финансировалась за счет бюджетных средств НИИФКИ и средств ООО «АБОЛмед» (Новосибирск).

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ

Исследования проводились в соответствии с этическими стандартами, разработанными на основании Хельсинской Декларации ВМА «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и «Правил надлежащей клинической практики» (Приказ МЗ РФ № 200н от 01.04.2016 г.).

Исследования были одобрены локальным этическим комитетом при НИИФКИ (выписка из протокола № 121 от 4 декабря 2019 г.).