Патобиологические механизмы цереброваскулярных заболеваний

Цереброваскулярные заболевания занимают в настоящее время доминирующее положение в структуре заболеваний нервной системы. В острой стадии показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний – один из самых высоких в мире и составляет 30-35%. В последние годы важное значение придается разработке новых принципов метаболической защиты мозга для ограничения выраженности функциональной дезинтеграции центральной нервной системы и предотвращения необратимых структурных поражений ткани мозга [6, 8].

Известно, что основными патобиологическими механизмами инсульта являются внутриклеточная эксайтотоксичность, окислительный стресс, апоптоз и воспаление. Под действием этих патологических процессов происходят разрывы межклеточных связей, в результате чего также нарушается функциональная активность нейронов [9]. Современная неврология рассматривает патогенез ишемического инсульта (ИИ) с мультифакториальных позиций, при этом важное место в “каскаде” метаболических нарушений занимает активация свободно - радикального окисления липидов клеточных мембран. Данное положение вполне согласуется с представлениями о существенном значении свободнорадикального окисления в регуляции гомеостаза организма в целом. При этом активация свободнорадикальных процессов во многом зависит от состояния антиоксидантных механизмов. В свою очередь несостоятельность различных звеньев антиоксидантной защиты создает перспективу для формирования цепных реакций дестабилизации клеточных мембран, определяя, в конечном итоге, тяжесть клинических проявлений заболевания [4, 7, 11].

За последнее десятилетие получено множество доказательств о вовлечении нейротрофических факторов и, в частности, BDNF в патогенез развития ишемических заболеваний мозга [2, 3, 9, 12, 13, 14]. Синтез трофических факторов и рецепторов к ним является естественной защитной реакцией мозга на ишемию [2]. Об этом свидетельствуют исследования по изучению уровня BDNF в острейший период инсульта, в которых было отмечено значительное повышение его концентрации в тканях, окружающих зону инфаркта. Отмечено также, что в случае быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста), ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. Однако, в случае формирования ишемического повреждения, высокий уровень нейротрофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, вызвавшего его [2, 3, 9].

Защитное действие BDNF при инсульте объясняют его антиапоптотическими, противовоспалительными, антицитотоксическими свойствами [5], а также рядом других возможных механизмов: стимуляция ангиогенеза и нейрогенеза, улучшение механизмов репарации в ткани головного мозга, регулирование силы синаптической связи корковых нейронов [13, 14] и повышение синаптической пластичности [9]. Доказательством этому служат ряд исследований по имитации ишемического инсульта у крыс, в которых было показано, что постишемическая инфузия BDNF в желудочки мозга предотвращала гибель нейронов поля СА1 гиппокампа и активацию астроглии при глобальной ишемии мозга [17], а введение BDNF в остром постишемическом периоде после окклюзии средней мозговой артерии у крыс приводило к уменьшению зоны инфаркта и снижению неврологического дефицита [9, 10]. Что интересно, эффект уменьшения объема очага ишемии был достоверно показан именно в коре головного мозга, в подкорковых структурах аналогичного эффекта получено не было [5, 15]. При этом его внутривенное введение также не уменьшало размер инсульта, а улучшало восстановление моторных функций и запускало обширную нейрональную коррекцию [13].

Важно заметить, что не любое повышение уровня BDNF может быть достаточным для полноценной функциональной реабилитации после инсульта. В исследовании С. MacLellan и соавт. было показано, что существует критический порог реабилитации, ниже которого функциональное восстановление не произойдет [22]. В связи с этим активно продолжают изучаться методы повышения как эндогенного, так и экзогенного BDNF. Уже известно, что экспрессию данного нейротрофина повышают глюкокортикоиды [16], эстрогены [24], анта гонисты ГАМК(В) рецепторов [18], кратковременный иммобилизационный стресс (15 минут) [23], однократный прием этанола [25], снижение потребления калорий [21] и аэробные упражнения, а именно бег и плавание. Последний фактор улучшал как двигательные, так и когнитивные функции у пациентов после инсульта. [19, 20]. Постоянная алкоголизация, единичная или повторная иммобилизация при стрессе, напротив приводили к значительному снижению мРНК для BDNF в гиппокампе крыс, увеличивая при этом (воздействие этанола) количество TrkB рецепторов [25].

Также интересны результаты генетических исследований профессора Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, В.М. Шкловского, в которых было отмечено, что восстановление после инсульта зави- сит от полиморфизма гена, кодирующего BDNF Val66Met, а именно от частоты встречаемости аллеля Val/Met. Накопление частота встречаемости данного аллеля прямо пропорционально коррелировала с большей величиной средних показателей объема очага поражения и летальностью от инсульта и тяжелой ЧМТ. И в противоположность этому, генотип ValVal обеспечивал лучшую защиту от повреждения в результате ишемии, более эффективно способствовал выживаемости нейронов, препятствовал развитию глутаматной эксайтотоксичности [15]. Факт такого полиморфизма объясняет снижение секреции BDNF и уменьшение нейрональной пластичности, что приводит к истощению функционального резерва восстановления при инсульте [12]. Клинические наблюдения показывают, что у пациентов с данным полиморфизмом восстановление после инсульта протекает медленнее и в меньшем объеме. Актуальность этой проблемы велика, так как 30–50% всего населения имеют, по крайней мере, один Met аллель в гене BDNF [1].

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) также сопровождается изменениями содержание BDNF в сыворотке крови. При этом уровень нейротрофина тесно связан с выраженностью неврологического статуса, а также с когнитивными, эмоциональными показателями у данных больных - чем меньше были значения его количественного содержания, тем более низкие показатели когнитивного статуса и более выраженная неврологическая симптоматика регистрировались. Данные закономерности в условиях хронической гипоксии объясняются повышенной потребностью мозга в нейротрофических факторах, необходимых для процессов нейрогенеза регенерации и нейропластичности [12, 14].