Патогенетически значимые изменения толстокишечной микрофлоры при псориазе

Введение. Псориаз представляет собой генетически детерминированное аутоиммунное заболевание мультифакториального генеза с рецидивирующим течением, многообразием фенотипов, клинических разновидностей и возможным выявлением различных коморбидностей [1–3].

По данным литературы, распространенность псориаза во всем мире достигает 4–7 % [4]. По мнению K. Reich, легкие формы заболевания, которые поражают менее 3–5 % площади тела и не дают значимых изменений в иммунном статусе больного, требуют только местного лечения [3]. Псориаз среднетяжелого и тяжелого течения является системным, иммуноопосредованным воспалительным процессом, приводящим к развитию со- путствующих заболеваний или усугубляющим их [1, 5–7].

Проблема лечения псориаза не теряет своей актуальности и, несмотря на появление новых современных методов лечения, остается сложной задачей, требующей персонифицированного и, в случае выявления тяжелых коморбидностей, мультидисциплинарно-го подхода [1, 8]. Для лечения псориаза существует широкий спектр местных и системных препаратов, большинство из которых обладает иммуномодулирующим эффектом [9, 10]. При выборе индивидуальной схемы терапии учитывается распространенность и степень тяжести псориаза, стадия псориатического процесса, его клиническая форма, а также отношение к болезни самого пациента [11].

Так, при локализации высыпаний на открытых участках кожного покрова (лицо, волосистая часть головы и кисти) болезнь оказывает значительное влияние на качество жизни и вызывает тяжелые психоэмоциональные переживания. По данным G. Krueger et al., 40 % больных псориазом были разочарованы в эффективности получаемого лечения и 32 % считали лечение недостаточным [12]. В связи с этим необходимо продолжать поиск новых патогенетических подходов в терапии псориаза.

В настоящее время особенно остро ставится вопрос об участии микрофлоры кишечника в патологии человека [13–15]. Установлено, что при псориазе наиболее часто встречающимися коморбидными состояниями являются сахарный диабет, неалкогольный стеатогепатит, кардиоваскулярные расстройства [16, 17]. При этом основную роль в развитии стеатогепатита отводят качественным и количественным нарушениям состава микробиоты кишечника, которые рассматриваются в качестве индуктора ФНО-α-стимули-рованной воспалительной реакции, являющейся также одним из патогенетических звеньев в развитии псориаза [18]. Таким образом, как при псориазе, так и при ряде ко-морбидных состояний имеется взаимосвязь воспалительных реакций с изменениями микрофлоры кишечника. В частности, недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что изменение (модификация) состава микробиоты кишечника за счет подавления патогенной и условно-патогенной микрофлоры улучшает толерантность к пероральной нагрузке глюкозой и уменьшает стеатоз печени [19]. Кроме того, в этих же исследованиях отмечена корреляция между уменьшением количества патогенных и условнопатогенных бактерий в слепой кишке и снижением концентрации липополисахарида в плазме крови, а также уменьшением экспрессии м-РНК кишечного ФНО-α. Полученные данные указывают на то, что микробиота кишечника является фактором, объединяющим патогенез псориаза и коморбидных состояний [1]. В связи с этим изучение микробиоты толстой кишки может являться одним из звеньев диагностики такого системного процесса, как псориаз.

В настоящее время существуют различные методы оценки микрофлоры толстого отдела кишечника, однако, несмотря на некоторые недостатки, способ культурального изучения толстокишечной микробиоты не теряет своей актуальности в связи с доступностью для врача и пациента и приемлемой системой оценки результатов [13].

Цель исследования. Изучение состояния толстокишечной микробиоты у больных псориазом и ее состава в зависимости от вида и тяжести заболевания.

Материалы и методы. Согласно современным представлениям, диагностика псориаза проводится на основании данных объективного обследования с применением пробы на наличие у пациентов симптомов псориатической триады [6, 11]. Оценка тяжести псориаза производится с помощью общепринятого индекса охвата и тяжести псориаза PASI. Основываясь на значениях индекса, выделяют 3 степени тяжести псориаза (легкую, среднюю и тяжелую).

Обследовано 90 больных псориазом в возрасте от 21 до 78 лет (средний возраст – 38 лет), находившихся на лечении в стационаре Областного клинического кожновенерологического диспансера г. Ульяновска в 2013–2015 гг. Группу сравнения составили 20 практически здоровых людей.

Изучение микрофлоры кишечника у больных псориазом и лиц контрольной группы проводили согласно приказу Минздрава России от 09.06.2003 № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003) на базе бактериологической лаборатории.

Забор фекалий для микробиологического исследования производили в стерильные флаконы с использованием стерильных стеклянных палочек после естественной дефекации из глубины исследуемого материала.

Культуры, выросшие на питательных средах, подвергали групповой (анаэробные, неспорообразующие бактерии), родовой (лактобациллы, бифидобактерии, энтерококки) и видовой идентификации (стафилококки, эшерихии). Таксономическую принадлежность изолированных бактерий оценивали на основании изучения роста бактерий в аэробных и анаэробных условиях, отношения к окраске по Грамму, характера роста на селективных средах, биохимической и серологической идентификации [21].

Полученные результаты подвергали корреляционному анализу с помощью пакета программ Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение. Среди обследованных больных мужчины составили 63 % (57 чел.), женщины – 37 % (33 чел.). Стаж заболевания псориазом у пациентов варьировал от 2 мес. до 43 лет (в среднем – 15 лет), псориаз у всех пациентов находился в прогрессирующей стадии. К моменту госпитализации период обострения псориаза продолжался от 2 нед. до 5 мес. (в среднем – 1 мес.).

У всех пациентов кожный процесс был распространенным, PASI составлял от 38,8 до 72,0 балла (среднее значение – 50,7 балла). Обследованные пациенты имели следующие формы псориаза: псориаз вульгарный (ПсВ) – 73,55 %, псориатический артрит (ПсАр) – 26,45 %. Во всех случаях псориатический артрит сопровождался наличием кожных проявлений распространенного псориатического процесса.

66,7 % (60 чел.) обследованных предъявляли жалобы со стороны работы желудочнокишечного тракта (боли, имеющие постпран-диальный характер, явления метеоризма, эпизоды диареи).

При изучении изменений микрофлоры толстой кишки в зависимости от формы псориаза достоверных различий в составе микроорганизмов выявлено не было (p>0,05) (табл. 1). Однако было отмечено некоторое угнетение облигатных микроорганизмов, проявлявшееся в уменьшении обсемененно-сти толстого отдела кишечника. Выявлено уменьшение представителей рода Bifidobacterium при псориазе в сочетании с артритом и при вульгарном псориазе по сравнению с контролем в 1,3 и 1,2 раза соответственно, а также уменьшение представителей рода Lactobacillus , которых при псориазе в сочетании с артритом было меньше, чем при вульгарной форме псориаза.

Общая микробная обсемененность (общее микробное число, ОМЧ) толстого отдела кишечника у больных псориазом была достоверно ниже, чем в группе сравнения. Изучение состояния толстокишечной микрофлоры показало наличие признаков дисбиоза у 86 % пациентов с псориазом: дисбиоз 1-й степени выявлен у 14 % пациентов, 2-й степени – у 59 %, 3-й степени – у 13 % больных.

При псориатическом артрите количество грибов рода Candida было увеличено в 1,15 раза, что косвенно свидетельствует о прогностически более тяжелом состоянии. Также при данной форме псориаза выявлено более выраженное снижение содержания типичных форм кишечной палочки по сравнению с вульгарной формой. При этом содержание нетипичных форм кишечной палочки, а также Clostridium и St. aureus при псориазе в сочетании с артритом превышало их содержание при вульгарной форме псориаза.

Полученные данные свидетельствуют о наличии более глубоких дисбиотических нарушений в толстом отделе кишечника у больных с тяжелой формой псориаза в сочетании с артритом, проявляющихся в угнетении нормальной микрофлоры и росте условно-патогенных и даже патогенных микроорганизмов.

Наибольшие сдвиги по составу микрофлоры отмечались при стаже заболевания псориазом более 20 лет (табл. 2).

S. aureus и Klebsiella spp. выявлены только у больных со стажем заболевания более 20 лет. При этом у данных пациентов обнаружено в 2 раза больше представителей рода Candida , чем в группе сравнения, и меньше основных представителей фекальной нормальной микробиоты в толстой кишке (бифидо- и лактобактерий, типичных кишечных палочек) (p<0,05).

Установлена прямая зависимость между продолжительностью заболевания псориазом и микробной обсемененностью толстой кишки (r=0,56) (рис. 1).

Таким образом, наиболее выраженные нарушения в составе толстокишечной микробиоты выявлены у больных, страдающих псориазом более 20 лет. Эти изменения проявлялись в снижении количества индигенной микробиоты и появлении кишечных палочек с нетипичными свойствами.

Таблица 1

Количественное содержание микробиоты в толстом отделе кишечника, lg КОЕ/мл

Микроорганизмы	ПсВ	ПсAр	Здоровые
Bifidobacterium	7,70±1,07*	7,18±1,18*	9,50±0,50
Lactobacillus	6,37±0,76*	6,05±0,77*	7,54±0,59
E.coli типичн.	6,49±1,38	6,03±1,24	7,71±0,42
E. coli л/нег.	4,06±1,20*	4,85±1,03*	3,25±0,50
E. coli гемол.	3,18±1,30	3,53±1,35	-
Enterococcus	5,77±0,91	5,65±1,04	5,99±0,64
S. viridans	5,02±1,42	5,25±1,53	-
St. aureus	3,05±0,61	4,06±0,71	-
S. epidermidis	5,03±1,05	4,68±0,68	3,04±0,11
Candida	4,70±1,00*	5,40±0,75*	2,80±0,45
Acinetobacter	6,15±1,20	-	-
Proteus	3,58±0,66	3,43±0,51	3,08±0,15
Clostridium	4,17±0,66*	4,60±0,55*	3,15±0,21
Bacteroides	7,27±1,20	7,34±1,04	9,02±0,46
Klebsiella	5,49±0,85	4,49±1,31	-
ОМЧ	8,28±0,87	7,92±0,84	9,71±0,40

Примечание. * – достоверность отличия показателя от показателя здоровых лиц (р<0,05).

Таблица 2

Микроорганизмы	Больные псориазом	Здоровые
Bifidobacterium	6,88±0,76*	9,50±0,50
Lactobacillus	5,77±0,59*	7,54±0,59
E. coli типичные	5,90±1,23*	7,71±0,42
E. coli лак/нег.	4,54±1,51	3,25±0,50
E. coli гемолит.	3,68±1,17	-
Enterococcus	6,09±0,78*	5,99±0,64
S. viridans	4,98±0,80	-
S. aureus	3,69±0,81	-
S. epidermidis	5,27±0,77	3,04±0,11
Candida	5,32±0,81*	2,80±0,45
Acinetobacter	5,30±0,00	-
Proteus	3,58±0,51	3,08±0,15
Clostridium	4,43±0,98	3,15±0,21
Bacteroides	7,00±1,26*	9,02±0,46
Klebsiella	4,99±1,46	-
ОМЧ	7,72±0,77*	9,71±0,40

Примечание. * – достоверность отличия показателя от показателя здоровых лиц (р<0,05).

Рис. 1. Зависимость микробной контаминации толстой кишки от продолжительности течения псориаза

Выводы:

• 1.    У 86 % обследованных пациентов с псориазом обнаружены явления дисбиоза в толстом отделе кишечника. Большая часть (66,7 %) обследованных больных предъявляла жалобы на боли, имеющие постпранди-альный характер, явления метеоризма, эпизоды диареи. При этом все пациенты имели прогрессирующую форму заболевания и распространенный кожный процесс.

• 2.    Дисбиотические сдвиги усугублялись в зависимости от тяжести течения кожного процесса и были более выражены у больных с псориазом в сочетании с артритом.

• 3.    Оценка полученных данных свидетельствует о наличии корреляции между тяжестью псориатического процесса по PASI и степенью выраженности дисбиоза в толстой кишке (r=0,56).

• 4.    Наиболее выраженные нарушения в составе толстокишечной микробиоты выявлены у больных, страдающих псориазом более 20 лет. Эти изменения проявлялись в снижении количества индигенной микробиоты и появлении кишечных палочек с нетипичными свойствами.