Патоморфологические изменения органов при новой коронавирусной инфекции

Ботоева Е. А., Богомазова Т. В. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия: эпидемиология, факторы риска и современные подходы к профилактике и скринингу (обзор литературы) // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. 2026. № 1. С. 3–14.

Одной из важнейших медико-социальных проблем как в нашей стране, так и за рубежом остается заболеваемость раком шейки матки. Это является основной причиной смерти женщин от онкологических заболеваний во всем мире [45]. Ежегодно мировая статистика регистрирует приблизительно 530 000 случаев впервые выявленного рака шейки матки. Наибольшие опасения специалистов вызывает устойчивая тенденция к росту показателей смертности и увеличению доли диагностируемых запущенных форм заболевания у пациенток активного репродуктивного возраста. Таким образом, заболеваемость этой онкологической патологией продолжает оставаться на высоком уровне, несмотря на большое внимание к данной проблеме: повышенная онкологическая настороженность, разработанные алгоритмы диагностики и тактики ведения таких больных. По экспертным оценкам Всемирной организации здравоохранения, ожидается, что к 2030 г. смертность от рака шейки матки может достигнуть следующего показателя: 435 тысяч случаев ежегодно.

Одним из существенных научных открытий последних 30 лет является установка причинно-следственной связи между папилломавирусной инфекцией человека и раком шейки матки. Это открытие принадлежит Harald zur Hausen и его исследовательской группе, за которым последовали значительные международные исследования с участием эпидемиологов, молекулярных биологов, вакцино-логов и клиницистов В результате разработаны эффективные профилактические вакцины против вируса папилломы человека, которые могут предотвратить развитие до 70–80% случаев злокачественных процессов шейки матки. Международное агентство по изучению рака (IARC) декларировало, что предотвращение инфицирования и носительства вируса папилломы человека (ВПЧ) по праву считается ключевой мерой профилактики карциномы шейки матки. Сегодня данная онкологическая патология представляет собой наиболее частый вид злокачественных новообразований, этиологически связанных с ВПЧ. Ежегодно в мире диагностируется свыше 750 000 случаев рака, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, причем примерно 70% из них составляет рак шейки матки [38]. В настоящее время известно более 200 разновидностей вируса, способных провоцировать пролиферативные изменения различных тканей. Из них порядка 40 типов ассоциированы с поражениями аногенитальной области. Типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 классифицируются как канцерогенные для человека. Папилломавирусная инфекция ― одна из наиболее распространенных в мире инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). По разным оценкам, от 440 до 630 миллионов человек в мире являются носителями вируса, причем большинство сексуально активных лиц инфицируются вскоре после начала половой жизни. После инфицирования онкогенными типами ВПЧ в течение 1–3 лет происходит репликация вирусной ДНК и синтез соответствующих капсидных белков, что ведет к изменению клеточного цикла и развитию клеточной атипии [13; 24; 30]. ВПЧ-позитивные женщины репродуктивного возраста относятся к группе высокого риска развития интраэпителиальных поражений шейки матки.

По данным метаанализа [3], из 1 миллиона женщин с нормальной цитологией шейки матки около 291 тыс. женщин инфицировано вирусом папилломы человека, распространенность выше среди женщин моложе 25 лет (16,9%); наиболее распространенными при раке шейки матки являются типы 16 (57%), 18 (16%), 58 (5%), 33 (5%), 45 (5%), 31 (4%), 52 (3%) и 35 (2%). ВПЧ 16 (24,62%) также превалирует у женщин с HSIL. Отмечается высокая распространенность вируса папилломы человека при эпидемиологическом анализе в странах, где заболеваемость раком шейки матки занимает лидирующие позиции: в странах Африки, Латинской Америке и Индии [4], а также в таких странах, как Монголия [5] и Китай [6]. В Мали злокачественные новообразования шейки матки занимают первое место в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста (15–44 года) [7]. Согласно национальной статистике, летальность при данной патологии достигает 68%, что эквивалентно 1 261 смерти в год [3; 7]. Высокий уровень смертности, вероятно, объясняется низкой доступностью скрининга: согласно опросам женщин-домохозяек, проведенным ВОЗ, только 4% женщин когда-либо проходили цитологический скрининг. Такая распространенность ВПЧ-ассоциированного рака в перечисленных странах объясняется низкими социально-экономическими показателями, низким уровнем образования, национальными традициями, низким уровнем развития здравоохранения в целом.

Статистика ВПЧ в России по сравнению с странами Евросоюза и Америкой неутешительна: количество носителей папилломавируса в Российской Федерации составляет 15,9 чел. на 100 тыс., в ЕС — 9,6, США — 6,6. Ежедневно от РШМ на территории России умирает 17 женщин. В Российской Федерации данные о распространенности папилломавирусной инфекции имеют фрагментарный характер, однако эпидемиологические показатели рака шейки матки демонстрируют стабильную негативную динамику. Глобальная повестка профилактики РШМ в последние годы определяется стратегией ВОЗ по элиминации РШМ как проблемы общественного здравоохранения (концепция 90-70-90) [45]. Реализация этой стратегии требует расширения охвата вакцинацией, внедрения эффективного скрининга (прежде всего ВПЧ-тестирования) и выстраивания логичной маршрутизации пациенток от теста до лечения предрака [45–47]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН) — это непрерывный ряд предраковых трансформаций шейки матки. В соответствии с системой Bethesda и гистологическими классификациями LSIL соответствует ЦИН 1, а HSIL включает ЦИН 2 и ЦИН 3 [56]. Клиническая значимость ЦИН обусловлена риском прогрессии HSIL до инвазивного рака шейки матки (РШМ), при этом доказанным этиологическим фактором выступает персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска [49; 56]. ЦИН рассматривается как «окно возможностей» вторичной профилактики, поскольку выявление и лечение HSIL снижает риск инвазивного рака [46; 56]. В то же время практической проблемой остается баланс между предотвращением прогрессирования и предупреждением избыточных вмешательств у женщин с поражениями низкой степени, склонными к регрессии, особенно в молодом возрасте [46; 56; 57].

Причинно-следственная связь между ВПЧ высокого онкогенного риска и РШМ признана международными экспертными организациями; канцерогенными для человека классифицирован ряд ВПЧ-генотипов, а ведущими по вкладу в РШМ остаются ВПЧ 16 и 18 [49]. Распространенность ВПЧ в популяции высока, при этом большинство инфекций носит транзиторный характер и элиминируется иммунной системой, а клинически значимый риск связан с персистенцией ВПЧ и накоплением молекулярных нарушений в эпителии [56; 57]. Практически значимо, что риск определяется не только фактом ВПЧ-позитивности, но также гено- типом, персистенцией и результатами цитологии, что позволяет снизить гипердиагностику и оптимизировать направление на кольпоскопию [46; 57].

Инфицирование вирусом папилломы человека в большинстве случаев происходит вскоре после сексуального дебюта, пик которого приходится на возраст до 25 лет, что отражает поведенческие и биологические особенности возрастной группы [50; 56]. Вероятность инфицирования вирусом папилломы человека и повторных случаев заражения, ведущих к хроническому носительству (персистенции) вируса, статистически значимо возрастает при раннем половом дебюте, высокой частоте смены половых партнеров и при определенных моделях сексуального поведения партнера [56; 58]. Первый половой акт до 16 лет в большинстве случаев связан с положительным тестом на ВПЧ, особенно с высокоонкогенными типами 16 и 18 (OR 4.41, 95% ДИ: 1,20-19,33, p = 0,01). Almonte с со-авт. [20] пришли к выводу, что раннее начало половой жизни, а также более чем три половых партнера в анамнезе статистически значимо ассоциированы с повышенной вероятностью инфицирования вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР). Данная корреляция подтверждена расчетом возрастно-скорректированного отношения шансов (OR) для возраста при первом половом акте. Сопутствующие инфекции урогенитального тракта и хроническое воспаление рассматриваются как факторы, поддерживающие неблагоприятную микросреду и потенциально способствующие персистенции ВПЧ [56]. В частности, доказана роль хламидийной инфекции в персистенции вируса папиломы человека. В последние годы активно изучается роль цервиковагинального микробиома; нарушения лактобацилло-доминантного состояния и дисбиоз ассоциируются с повышенной вероятностью персистенции ВПЧ и неблагоприятным течением предраковых процессов в ряде наблюдательных работ [67]. Пока это направление остается развивающимся, но перспективным для уточнения индивидуального риска и профилактических подходов [67].

Согласно данным исследований [8–10], риск развития цервикальных поражений значительно возрастает при сочетании следующих условий: высокая частота смены половых партнеров и определенное сексуальное поведение, многократные роды, перенесенные аборты, продолжительный (более пяти лет) прием комбинированных оральных контрацептивов, курение, постменопауза, воспалительные процессы шейки матки и иммунодефицитные состояния — все это кратно увеличивает риск. Отдельного внимания заслуживает курение — его активная и пассивная формы достоверно повышают вероятность возникновения предраковых изменений (ЦИН) и рака шейки матки, выступая в роли мощного кофактора. Курение рассматривается как устойчивый модифицируемый кофактор ЦИН и РШМ. Метаанализы и крупные когортные исследования показывают ассоциацию курения с повышенным риском предрака и рака, включая анализы среди ВПЧ-позитивных женщин [60; 61]. С практической точки зрения отказ от курения должен рассматриваться как часть комплексной профилактики прогрессирования ЦИН [60]. В процессе вдыхания табачного дыма в организм поступает огромное количество канцерогенных химических соединений, некоторые из них можно выявить в слизи цервикального канала курящих женщин [33]. Согласно данным метаанализа 10 исследований «случай ― контроль», в который были включены только женщины с положительным ДНК ВПЧ в цитологических образцах или биопсийном материале, достоверно продемонстрирован рост заболеваемости ра- ком шейки матки среди курильщиков (отношение шансов (ОШ) 2,17; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,46-3,22) [15]. По данным цитологического исследования и кольпоскопии 516 женщин с ЦИН I выявлено, что вероятность регресса заболевания в течение двух лет у курильщиков значительно ниже по сравнению с никогда не курившими пациентками (55,0 против 68,8%), а риск прогрессирования ЦИН возрастает со стажем курения. Также достоверно продемонстрировано, что среди молодых женщин пассивное курение с детства значительно снижает возможность регрессии ЦИН в течение двух лет (56,7 против 85,9%) [28]. Курение совместно с длительным приемом оральных контрацептивов значительно увеличивает риски развития ЦИН 2–3 ст. В исследовании с участием 17 032 женщин, включавшим когорту женщин в возрасте 25-39 лет, была продемонстрирована статистически значимая связь между заболеваемостью дисплазией, раком шейки матки и продолжительностью использования комбинированных оральных контрацептивов (ОШ 6,1; 95% ДИ 2,5–17,9) [43]. В другом исследовании когортный анализ показал, что число многоплодных беременностей положительно связано с риском ЦИНЗ/CIS (p= 0,03), а длительный прием оральных контрацептивов — со значительным повышением риска как ЦИНЗ/CIS, так и рака шейки матки. Использование менопаузальной гормональной терапии было связано с уменьшением риска (OR = 0,5, 95% ДИ: 0,4-0,8).

Современные эпидемиологические наблюдения указывают на существенное повышение частоты встречаемости цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и рака шейки матки среди женщин с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В регионах с высоким уровнем распространения ВИЧ-инфекции и ограниченным доступом к антиретровирусной терапии патологические изменения шейки матки различной степени тяжести диагностируются у 27,1-37% ВИЧ-позитивных женщин [46]. Исследователи S. A. DensLow и A. F. Rositch (2014) подчеркивают, что нарушения клеточного иммунитета, особенно при снижении количества CD4+ лимфоцитов или высокой вирусной нагрузке, являются ключевым фактором, способствующим персистенции ВПЧ-инфекции и прогрессированию ЦИН [10]. Риск развития инвазивной карциномы шейки матки также значительно возрастает у данной категории пациенток. С 1993 г. такая онкопатология официально включена в перечень СПИД-ассоциированных заболеваний [7]. Так, по данным американских исследований, вероятность возникновения рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин превышает общепопуляционные показатели в 5,4 раза [31]. Швейцарские ученые приводят еще более высокую оценку этого риска — 8,0 (95% ДИ: 2,9–17,4) [7]. Кроме того, имеющиеся публикации свидетельствуют о том, что у женщин с ВИЧ-статусом инвазивный рак шейки матки манифестирует в среднем на 10–15 лет раньше, часто выявляется на более поздних стадиях, что существенно ухудшает прогноз и снижает эффективность проводимого лечения [14]. Иммунодефицит является важным кофактором персистенции ВПЧ и прогрессирования предрака. У женщин с ВИЧ-инфекцией выше частота персистенции ВПЧ, распространенность HSIL и риск инвазивного РШМ, что требует более интенсивного и регулярного скрининга [65].

Согласно исследованиям, проведенным китайскими учеными, имеется связь между уровнем содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и корреляцией цервикальных поражений: низкие уровни фолата в сыворотке крови были значительно связаны с повышенным риском LSIL и HSIL. Даже после корректировки на ВПЧ ВКР и другие факторы риска корреляция фолата сыворотки с риском LSIL и HSIL продолжала демонстрировать связь концентрации-реакции. Эти результаты показали, что низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке оказывает синергетический эффект при папилломавирусной инфекции в процессе развития канцерогенеза шейки матки [42].

Учитывая, что вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР) выступает ключевым этиологическим фактором развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а инфицированность им отличается широкой распространенностью в популяции, скрининговое тестирование на ВПЧ приобретает стратегическое значение для раннего выявления предраковых заболеваний шейки матки, имеющих высокую социальную значимость [45]. Современные международные рекомендации и руководства рассматривают ВПЧ-тестирование как высокоэффективный метод скрининга благодаря более высокой чувствительности по сравнению с цитологией в выявлении предрака [46; 57]. В руководствах ВОЗ подчеркивается приоритет ВПЧ-тестов, а также необходимость обеспечения всей цепочки: скрининг, диагностика, лечение и последующее наблюдение [46].

Поскольку ВПЧ-инфекция распространена и часто транзиторна, критически важны стратегии диагностики, направленные на выделение женщин с наибольшим риском HSIL [57]. В клинической практике и ряде руководств рассматривается использование:1) цитологии; 2) генотипирование ВПЧ 16⁄18 (и расширенные панели в отдельных алгоритмах); 3) иммунологические и молекулярные маркеры (например, p16/Ki-67); 4) панели метилирования как перспективное направление. Подходы различаются по ресурсам и организации здравоохранения, но общая цель одна: уменьшить ненужные направления на кольпоскопию, и минимизировать гипердиагностику [46; 57].

Самозабор вагинального материала для ВПЧ-тестирования рассматривается как эффективный инструмент увеличения охвата в группах, не проходящих регулярный скрининг [51; 52]. Метаанализы показывают, что при использовании валидированных ПЦР-методов точность самозабора сопоставима с клиническим забором, а внедрение самозабора может снижать барьеры участия в программах [52; 53].

Вакцинация против ВПЧ является ключевым инструментом первичной профилактики и базовым компонентом стратегии ВОЗ по элиминации РШМ [45; 47]. Реальные популяционные данные из стран с высоким охватом вакцинацией демонстрируют существенное снижение распространенности вакцинных типов ВПЧ и частоты предраковых поражений высокой степени [53; 54]. Значимые исследования на уровне национальных регистров подтверждают снижение риска инвазивного РШМ у вакцинированных женщин, особенно при вакцинации до начала половой жизни [55; 68].

Важным практическим событием стало обновление позиции ВОЗ, допускающее однодозовые схемы вакцинации в отдельных возрастных/клинических группах, что расширяет возможности программ в условиях ограниченных ресурсов и повышает реализуемость профилактики [47].

Заключение

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак шейки матки остаются значимой проблемой общественного и репродуктивного здоровья, при этом ВПЧ высокого онкогенного риска является ключевым этиологическим фактором [49;

56]. Снижение бремени заболевания возможно при комплексной реализации первичной и вторичной профилактики: вакцинации против ВПЧ, организованного скрининга с приоритетом ВПЧ-тестирования, рационального обследования ВПЧ-позитивных женщин и доступности лечения HSIL [45–47; 57]. Дополнительное значение имеет коррекция модифицируемых кофакторов (курение, барьеры доступа, ведение иммунокомпрометированных групп) и внедрение инструментов повышения охвата, включая самозабор [51; 52; 60; 64; 65]. Адаптация международных подходов к региональным условиям и развитие маршрутизации пациенток являются необходимыми условиями достижения целей стратегии ВОЗ по элиминации рака шейки матки [45–47].