Перспективы применения индукторов интерферона в терапии герпесвирусных инфекций

Введение . Герпесвирусные инфекции (ГВИ) широко распространены среди людей. По данным ВОЗ из 6 млрд.населения Земли 3 млрд. 700 млн. человек (67 %) болеют простым герпесом с поражением различных органов и систем [1]. Механизмы иммунопатологических реакций при герпесе разнообразны и включают как ответ на персистирующий антиген, так и неадекватную регуляцию вирусспе-цифического иммунного ответа. Герпесвирусы (ГВ) не только персистируют, но и репродуцируются в клетках иммунной системы, обусловливая гибель или снижение их функциональной активности,что способствует развитию вторичной иммунологической недостаточности (ВИН), поддерживая длительную персистенцию. Таким образом, возникает своеобразный «порочный круг» [2, 3].

Активность вирусного цикла находится под контролем клеток врожденного и приобретенного иммунитета. В частности, активирован-

Summary. Herpesvirus infections are widely spread in human.Immune cell reactions, production of interferons and other cytokines are decreased during relapsing herpes infection. There was found high clinical and immunological efficacy of interferon inducer in therapy and prevention (immunorehabilitation) of herpes viral diseases.

ные НK-клетки секретируют ИФН-α, который активирует макрофаги и Т-клетки — важные эффекторные клетки иммунного ответа [3,4]. НK-клетки и ЦТЛ — основные участники противовирусных реакций, поэтому многие вирусы приобрели механизмы «уклонения от иммунной атаки». ДНК-вирусы (поксвирусы, герпесвирусы и аденовирусы) используют разнообразные механизмы увеличения времени репликации и распространения вирусных частиц. Показано, что ГВ дополнительно способны уклоняться от иммунной системы организма хозяина за счет индукции состояния латентности [3].

Многочисленные результаты иммунологического обследования показали, что у больных часто рецидивирующим простым герпесом снижена продукция эндогенного интерферона (ИФН), активность НК-клеток и антителозависимая клеточная цитотоксичность. Уменьшено абсолютное число и снижена активность

Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+, СD8+ Т клеток) и нейтрофилов [3, 5]. Эти иммунологические нарушения сохраняются в периоде рецидива и ремиссии заболевания [3].

В терапии ГВИ необходимо принимать во внимание состояние защитных механизмов макроорганизма и их взаимодействие с химиопрепаратами (ХП). Важно учитывать форму и фазу инфекционного процесса:острый или хронический, прогредиентное или рецидивирующее течение, период разгара или реконва-лесценции болезни.В зависимости от клинической ситуации, анамнеза болезни используются различные схемы лечения: эпизодическое, длительная супрессивная терапия, местное или системное применение ХП,комплексная терапия препаратами с различным механизмом действия и пр. [3, 6, 7, 8].

Известна высокая эффективность противо-герпетических ХП в терапии острых симптомов рецидивирующего герпеса (РГ), но эти препараты не снижают частоту и тяжесть рецидивов, возможно развитие резистентности вирусов к ХП [7, 9, 10]. С другой стороны, терапевтический эффект может достигаться при использовании иммуномодуляторов (ИМД). Особый интерес представляют соединения, способные влиять на конкретные звенья неспецифических защитных механизмов (синтез протективных цитокинов, усиление фагоцитоза, цитотоксической активности НК-клеток, миграции лейкоцитов) и, как следствие, повышать эффективность элиминации возбудителя, а именно, индукторы интерферонов (ИИ) — препараты с бифункциональной активностью (противовирусной и иммуномодулирующей) [3, 4, 11]. Следует отметить, что ИМД чаще оказывают воздействие не на возбудителя, а на клетки организма, тем самым, избегая давления на эволюцию механизмов микробной резистентности. Многоуровневая неспецифическая активация клеток врожденного иммунитета предполагает усиление протекции от широкого спектра возбудителей, делая возможным применение ИМД на ранних стадиях инфекционных заболеваний,еще до идентификации причинного патогена [12].

Отечественный препарат Меглюмина акри-донацетат (Циклоферон, НТФФ «ПОЛИСАН», РФ) является высокоэффективным синтетическим индуктором синтеза эндогенных интерферонов. Циклоферон (ЦФ) принадлежит к числу низкомолекулярных ИИ, к классу акридонов. Фармакокинетика:у ЦФ не установлено цитотоксического действия,он проявляет противо- вирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (ИФН-α раннего типа). После введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФНγ в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется 48 часов [13].

Спектр биологической активности ЦФ: противовирусный, иммуномодулирующий, противовоспалительный, аналгезирующий, антипролиферативный, противоопухолевый, радиопротективный. Циклоферон применяется в комплексной терапии различных вируснобактериальных и соматических заболеваний, онкологической и хирургической патологии, ВИН различного генеза. Лекарственные формы ЦФ: 12,5 % раствор для внутривенного и внутримышечного введения (ампула 2 мл), таблетки по 150 мг (соль акридонуксусной кислоты и N-метил-глюкамина), покрытые кишечнорастворимой оболочкой и 5 % линимент в тубах по 5 и 30 мл.

Экспериментально показано,что ЦФ прямо или косвенно повышает в 3–10 раз по сравнению с контролем процент дефект-интерфери-рующих частиц (ДИ-частиц), не вызывающих продуктивную инфекцию [3, 14, 15]. Опосредованно (через систему ИФН) оказывает противовирусное действие. Активирует собственную иммунную систему, нормализует Th1/Th2 тип иммунного ответа, повышает уровень и активность НК-клеток, способствует завершенному фагоцитозу.

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании оценивалась эффективность ЦФ в терапии 100 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ)[5]. Все больные (80 женщин и 20 мужчин) были в возрасте до 42 лет, частота рецидивов ГГ составляла 5–8 раз в год, длительность заболевания 1–5 лет. Период наблюдения за больными 1год.При лечении больных ГГ использовали ацикловир (50 больных, АЦ) и ЦФ (50 больных). Циклоферон назначали 1 раз в сутки внутримышечно по 2 мл 12,5 % раствора в 1, 2, 4, 6, 8-й дни лечения (основная группа). Пациенты контрольной группы получали АЦ по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней. Диагностика заболевания осуществлялась на основании анамнеза, клиники, кольпоскопии, методом прямой иммунофлюоресценции и ПЦР.

Анализ динамики основных клинических симптомов (местные субъективные прояв- ления, интоксикация, продолжительность стадий везикулярной, эрозивной и эпители-зации, сроков рецидива) не выявил различий в обеих группах.Это указывает на высокую эффективность ЦФ при лечении рецидивов ГГ. Увеличение продолжительности ремиссии в 2,5 раза отмечено у 80 %, леченных ЦФ, и у 85 %, получавших АЦ. Однако, курс терапии ЦФ дешевле аналогичного лечения АЦ. В тоже время в группе больных, получавших ЦФ (основная группа), после лечения отмечено достоверное увеличение показателей CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, соотношение CD4+/CD8+, а также НК-клеток, по сравнению с пациентами, получавшими АЦ (прием АЦ мало влияет на показатели иммунитета). Достоверно увеличился синтез эндогенных ИФН-α/β и ИФН-γ со снижением продукции ИЛ-4, что характеризует поляризацию иммунного ответа в сторону Тh1 ответа. Это важно, так как именно состояние Т-клеточных реакций во многом определяет выздоровление от вирусной инфекции [5].

Восстанавливалась функциональная активность лимфоцитов в тесте спонтанной и индуцированной РБТЛ (реакции бласттрансфор-мации лимфоцитов): повышались резервные возможности иммунокомпетентных клеток. После лечения ЦФ показатели активности естественных киллеров достигли нормы, повышалось содержание основных классов сывороточных иммуноглобулинов.

Использование циклоферона в сочетании с вакциной. Ранее мы предложили сочетанное использование противогерпетической вакцины «Герповакс» с ЦФ [3,16]. Для вакцинотерапии отобрали 64 больных РГГ в возрасте от 21до 39лет обоего пола.Частота рецидивов была 10–12 раз в год (часто рецидивирующая форма ГГ), продолжительность болезни — от 2 до 12 лет. Курс вакцинотерапии составлял 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 часа. За сутки до введения вакцины больным назначались инъекции ЦФ (по 2 мл 12,5 % раствора 5 инъекций по схеме: 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с ЦФ.34 больным назначали вакцину в сочетании с ЦФ, а 30 больным — только вакцину. Во время проведения терапии рецидивов заболевания не было.Одна-ко, в течение 1 месяца после проведенной терапии у 6 больных (17,6 %), получавших вакцину и ЦФ, а также у 12 больных (40 %), леченных только вакциной, зарегистрированы рецидивы ГГ (р < 0,05), которые купировались АЦ. Позже мы применяли таблетки ЦФ (по 150 мг): по 3 таблетки (450 мг) один раз в день в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения.Продолжительность ремиссии ГГ увеличилась после применения вакцины в сочетании с ЦФ у 4 пациентов (11,7 %) в 2,5–3,5 раза, а у 24 (70,7 %) — в 4–5 раз. В группе больных, леченных только вакциной, продолжительность ремиссии возросла лишь в 2,5–3,0 раза. Нами доказано, что у больных с ВИН (рецидивирующий герпес) малые дозы вакцины («Гер-повакс», «Витагерповак») предпочтительнее, т. к. не вызывают состояние гипореактивности фагоцитов [3,16].

Гроприносин (Inosinum pranobexum, Гедеон Рихтер, Венгрия) — иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью. Инозин пранобекс (метизопринол) — комплекс инозина с димепранолом и ацедобеном — является одним из лицензированных противовирусных препаратов в Европе под названиями Инозин пранобекс (ИП), Imunovir и Гроприно-син. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов [17,18,19]. Гроприносин сочетает в себе свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении широко спектра ДНК- и РНК-вирусов (грипп А и В, парагрипп, риновирусы и аденовирусы, вирусы простого герпеса, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза). Гроприносин (Инозин пранобекс) выпускается в таблетках по 500 мг № 50 (таблетки можно ломать). В РФ появилась новая фасовка Гроприносина таблетки, 500 мг № 20 . Изменилась форма и размер таблетки — она стала меньше,это облегчает прием. Препарат назначают перорально после еды через равные промежутки времени (8 или 6 часов) 3–4 раза в сутки.

В зараженной вирусом клетке комплекс ИП, связываясь с рибосомами,вызывает изменения их конфигурации. Клеточная РНК получает преимущества перед вирусной РНК в конкуренции за места связывания на рибосомах. Вирусная РНК транслируется неправильно или образуется нетранслируемая вирусная РНК. В итоге подавляется репликация вируса, а сниженная скорость транскрипции РНК лимфоцитов повышается. Иными словами, Гроприносин обладает двойным механизмом противовирусного действия: подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов и активирует противовирусный иммунитет.

Иммуномодулирующий эффект Гроприноси-на проявляется активацией системы компле- мента, синтеза эндогенного ИФН-α и усилением гуморального иммунного ответа (повышает синтез антител). При наличии вторичного клеточного иммунодефицита проявляется тимозиноподобное действие препарата: усиление дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов, регуляция соотношения субпопуляций хел-перных и супрессорных клеток,повышение функциональной активности Т-лимфоцитов и синтеза интерлейкина-2,активация естественных киллеров и фагоцитоза [1,18,19].

Гроприносин показан для терапии вирусных инфекций у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой:

– заболевания, вызванные герпесвирусами — ВПГ-1,2 типов, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, ВЭБ, ЦМВ; вирусами кори, паротита;

– вирусный бронхит, острые и хронические вирусные гепатиты В и С;

– заболевания, вызванные вирусами папилломы человека, подострый склерозирующий панэнцефалит.

– хронические инфекционные заболевания дыхательной и мочевыделительной систем; профилактика инфекций при стрессовых ситуациях; период реконва-лесценции у послеоперационных больных и лиц, перенесших тяжелые заболевания. Иммунодефицитные состояния (ВИН).

Многочисленными исследованиями наших и зарубежных авторов убедительно доказана высокая терапевтическая эффективность и безопасность ИП (Гроприносина) для терапии и иммунореабилитации больных с рецидивирующим герпесом и папилломавирусными урогенитальными инфекциями [3, 6, 7, 19, 20, 21]. При назначении Гроприносина происходит быстрое купирование клинических проявлений герпеса (симптомов зуда, воспаления и отечности), достоверно уменьшается количество рецидивов и частота выделения ВПГ. Устраняются иммунные нарушения, вызванные вирусной инфекцией, и «скрытые» иммунодефицитные состояния [20]. Инозин пранобекс, в отличие от других иммуномодуляторов, имеет наиболее высокий уровень доказательности исследований [6, 19].

Схемы лечения и дозировки. Наилучший клинический эффект был достигнут при следующей схеме назначения препарата:

Эпизодическое лечение. Для купирования рецидива необходимо в самом начале обострения с учетом тяжести назначать максимально высокую дозу препарата (6–8 таблеток по 500 мг в сутки взрослым), а не ограничиваться малыми дозами. Дозу ИП делят на 3–4 приема, препарат принимают до исчезновения высыпаний на коже, и далее еще 2 дня после исчезновения симптомов. Обычная длительность лечения рецидива герпеса составляет 7–9 дней, исчезновение высыпаний происходит между 5–7днем.

Постоянное циклическое супрессивное лечение. Применяют высокие суточные дозы в 3–4 г ИП, равно поделенные на 3–4 приема, в течение 5–7 дней, затем лечение продолжают на сниженной поддерживающей дозе по 2 таблетки по 500 мг в день (принимать одновременно, до полудня) до появления первых признаков рецидива. Затем вернуться снова на высокую суточную дозировку и продолжать ее в течение 5 дней.При необходимости повторить лечение с проведением мониторинга для оценки состояния пациента и решения вопроса о продлении лечения.

После купирования рецидива Гроприносин назначается в виде поддерживающей дозы — 2 таблетки в сутки. При тяжелом течении инфекции поддерживающая иммуномодулирующая доза препарата назначается длительно на период до 6–12 мес. При среднетяжелой форме инфекции поддерживающая терапия проводится в течение 3 мес, при легкой — в течение 1 мес. Если во время приема иммуномодулирующей дозы возник очередной рецидив ГИ, пациенту снова стоит назначить максимально высокую дозу препарата.

При лечении ВПГ-инфекции для достижения максимального эффекта от применения ИП следует придерживаться двух основных правил:

– раннее назначение ИП — желательно в продромальной фазе заболевания. Назначать при появлении первых признаков герпетических высыпаний (лучше всего в течение 24 часов);

– прием ИП должен быть регулярным, поделенным на 3–4 дозы, то есть препарат следует принимать 3–4 раза в день, что обеспечит поддержание оптимальной его концентрации в крови.

Русакевич П. С. с соавт. [20] обследовали (кольпоскопия, гистология, иммунограмма и др.) 232 женщины в возрасте 30,1 ± 8,8 года с различной патологией шейки матки (ШМ): ВПГ- и ВПЧ-инфекция. Подтвержденные гистологически вирусные изменения шейки матки выявлены у 121 (52,2 %) пациентки — основная группа женщин (ОГ), которым дополнительно проводили иммуномодулирующую терапию Гроприносином. В контрольную группу (КГ) вошли 30 пациенток с идентичной патологией шейки матки,которым в комбинированном этапном лечении иммуномодулирующая терапия не проводилась. Дополнительную контрольную группу составили 20 здоровых женщин. Суммарная эффективность этапной терапии с использованием в качестве иммуномодулятора препарата Гроприносин составила 97,2 ± 1,6 % при ВПГ-инфекции, 83,8 ± 3,4 % — при ВПЧ-инфекции и 78,2 ± 1,6 % — при сочетанных вирусных поражениях шейки матки (p < 0,001) [20].

Мы также имеем положительный опыт использования Гроприносина в сочетании с ацикловиром для купирования рецидивов ГГ [3]. Под наблюдением находилось 55 больных женщин 18–50 лет с частотой рецидивов ГГ 4–5 в год. Основная группа (35 человек) получали комплексное лечение: АЦ по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней в сочетании с Гроприно-сином по 500 мг 2 раза в сутки — 10–12 дней. Контрольная группа (20 человек): АЦ по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней. Продолжительность основных симптомов (в днях) на фоне сочетанной терапии (период вирусовыделения, продолжительность рецидива) были достоверно короче, а сроки ремиссии (5,2 мес. и 1,7 мес. соответственно) более продолжительными.

Одновременно с клиническим улучшением достоверно повышались показатели CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, НК клеток, синтез ИФН-α и ИФН-γ. В наших исследованиях показана высокая эффективность Гроприносина в терапии рецидивирующего ГГ, ВЭБ-инфекции, иммунореабилитации этих больных [3].

В заключение отметим, что ЦФ, Гроприно-син сочетаются с основными лекарственными формами,хорошо переносятся больными, высокоэффективны при системном применении в качестве монотерапии,в комбинации с противовирусными ХП и вакцинами, усиливая и пролонгируя терапевтический эффект, достоверно увеличивая межрецидивный период [20, 21]. Показана фармакотерапевтическая и экономическая эффективность альтернативной схемы терапии РГГ с включением индукторов эндогенных ИФН — циклоферона,Гропри-носина по сравнению с традиционной терапией АЦ. Препараты ЦФ, Гроприносин могут быть рекомендованы для лечения рецидивов ГВИ (ВЭБ-инфекции, опоясывающего герпеса и других), а также для иммунореабилитации с целью профилактики обострений заболевания