Первичные опухоли центральной нервной системы у взрослого населения и факторы окружающей среды: обновленный обзор существующих публикаций

На долю глиом приходится более 70 % всех первичных опухолей мозга у взрослого населения. Согласно классификации опухолей ЦНС, выпущенной ВОЗ в 2016 г., диффузные глиомы включают в себя астроцитомы второй и третьей степени, олигодендроглиомы второй и третьей степени и глиобластомы четвертой степени [1]. Злокачественность имеет четыре степени, и глиобластома четвертой степени считается наиболее злокачественной из всех глиом. Прогноз для пациентов с глиобластомой остается крайне неблагоприятным, несмотря на развитие хирургии, радиотерапии и химиотерапии; медианное время выживания составляет 9–15 месяцев. Для анапластических глиом третьей степени время выживания составляет 1,6 г. Для глиом низкой второй степени, отличающихся более вялым течением и медленным ростом, медианное время выживания составляет 5–10 лет [2].

На долю менингиом приходится примерно 20 % всех первичных опухолей мозга. Они являются вторыми по степени распространенности среди опухолей с уровнем заболеваемости 3–4 случая на 100 тысяч мужчин и 9–13 случаев на 100 тысяч женщин в год [3]. Большинство менингиом растут медленно, не имеют симптомов и обнаруживаются случайно. Согласно классификации опухолей мозга, выпущенной ВОЗ, они относятся к опухолям первой степени, что означает их доброкачественность [1]. Проникновение в головной мозг, некроз, высокая насыщенность клетками и наличие легко определяемых ядер являются теми гистологическими признаками, которые позволяют отнести опухоль к опухоли второй степени, атипичной менингиоме [1].

Менингиомы, размер которых превышает 2,5–3,0 см, обычно имеют симптомы. Непредска-

Бернтссон Шала Гадери – доктор медицинских наук, доцент, старший консультант отдела неврологии отделения неврологии (e-mail: ; тел.: +46 18 611 00 00; ORCID: .

зуемое и разнообразное клиническое поведение менингиом приводит к трудностям в оценке степени заболеваемости и смертности. Оценка пятилетнего времени выживания колеблется от 73 до 94 % [4].

Годовая заболеваемость глиомой остается относительно стабильной, начиная с 1983 г., несмотря на широкое распространение мобильных телефонов [5]. Однако в некоторых европейских странах наблюдается рост числа случаев глиомы. Годовая заболеваемость глиобластомой выросла в Англии за период 1995–2015 гг. более чем в два раза [6].

Эпидемиологические исследования являются чрезвычайно важными для идентификации рисков, вносящих свой вклад в развитие новообразований в ЦНС.

Помимо хорошо известного риска, связанного с высокими дозами ионизирующей радиации и классифицированного как канцероген первой группы, генетической предрасположенности, обнаруженной примерно в 5 % семей, и редких генетических синдромов, существует несколько факторов окружающей среды, которые повышают риск глиомы [7]. При лечении 10 834 пациентов с лишаем в Израиле применялась краниальное и цервикальное облучение со средней дозой 1–6 Гр; относительный риск развития опухоли или глиомы в течение латентного периода > 30 лет вырос до 6,9 и 2,6 соответственно. Это было первым убедительным доказательством существования взаимосвязи между ионизирующим излучением и опухолями мозга [8]. Риск менингиомы вырос в 6,5 раза среди населения Хиросимы после атомной бомбардировки в 1945 г. [9].

Еще больше доказательств канцерогенных эффектов ионизирующего излучения основано на исследованиях, включающих в себя пациентов, перенесших радиотерапию против рака в детском возрасте. В данных исследованиях отношение шансов (ОШ) составляло 6,78 и 9,94 для глиомы и менингиомы соответственно [10]. Что касается компьютерной томографии (КТ) головного мозга, перенесенной пациентами в детстве, недавние исследования, проведенные с участием детей и подростков, выявили дополнительный относительный риск опухолей головного мозга величиной 23 на Гр [11]. Однако на данный момент не установлено никакой взаимосвязи между КТ и рисками рака у взрослого населения.

Неионизирующее излучение с точки зрения воздействия радиочастотных электромагнитных волн на мозг и близлежащие области, вызванного использованием мобильных телефонов, и его взаимосвязь с рисками опухолей ЦНС были фокусом многих исследований. К концу 2018 г. 67 % всего мирового населения были подписаны на услуги мобильной связи.

Исследование INTERPHONE, которое координировалось Международным агентством по исследованию рака (МАИР), стало крупнейшим международным исследованием, сконцентрированным на изучении возможной взаимосвязи между канцерогенными рисками опухолей в голове и шее и радиочастотными полями, создаваемыми мобильными телефонами [12]. Это многоцентровое исследование по методу «случай – контроль» включало 2708 случаев глиомы, 2409 случаев менингиомы, а также подхо- дящие контроли в 13 странах. Результаты не выявили возросших рисков глиомы или менингиомы для всей когорты пользователей мобильных телефонов [13].

На данный момент по этой тематике было опубликовано девять метаанализов, в основном базирующихся на исследованиях группы INTERPHONE. Основными типами опухолей мозга, включенными в данное исследование, были глиома, менингиома и акустическая невринома.

Два недавних метаанализа, опубликованных в 2017 г., выявили, что продолжительное воздействие, то есть более 10 лет использования всех типов телефонов, было связано с повышенным риском ипсилатеральных опухолей ЦНС, а также что длительное использование мобильных телефонов являлось фактором риска развития глиом низкой степени [14–16]. Как известно, глиомы низкой степени растут медленно и имеют длительный латентный период, затрагивая, в основном, молодых пациентов. Действительно, рассматривая природу глиомы низкой степени, необходимо помнить, что этот тип опухоли может иметь разные механизмы канцерогенеза, а также разные факторы риска по сравнению с глиобластомой.

Более противоречивые результаты были получены после изучения большого пула данных по разной продолжительности использования мобильного телефона с разных сторон головы. Большое проспективное исследование, проведенное в 2014 г., показало, что длительное использование мобильного телефона по сравнению с отсутствием его использования вызывало повышенный риск акустической невриномы (10+ years: RR = 2,46, 95 % CI = 1,07–5,64, P = 0,03), но не глиомы или менингиомы.

По причине отсутствия четких непротиворечивых доказательств причинно-следственная взаимосвязь между радиочастотным воздействием и опухолями ЦНС не может считаться обнаруженной. Единственно доказанной является взаимосвязь между длительным использованием мобильного телефона и акустической невриномой. Обширные проспективные исследования подобного рода, сконцентрированные на заболевании с низкой распространенностью, требуют включения значительного количества участников и длительного периода наблюдения. Еще одним ограничением является необходимость как-то вычислить количественные характеристики уровня воздействия в зависимости от типа и поколения мобильного телефона; помимо этого дополнительную трудность создают изменяющиеся со временем тенденции в использовании мобильных телефонов. Эти факторы частично объясняют ограниченное число исследований, включенных в метаанализ. По причине противоречивости полученных научных доказательств МАИР включило радиочастотные электромагнитные волны в группу 2В, что означает, что они являются потенциальным канцерогеном.

Как известно, в экспериментах на животных было доказано, что нитрозамины являются канцерогенами. Нитрозамины образуются эндогенно в продуктах питания, присутствуют в сушеном мясе, табаке, косметике, деталях внутреннего интерьера автомобилей и в лекарствах, таких как диуретики, антигистаминные препараты, транквилизаторы и нарко- тики. Наблюдения, полученные в экспериментах над животными, позволили выдвинуть гипотезу о нит-розаминах как возможном факторе риска опухоли мозга. Самые последние исследования были проведены более десяти лет назад; три проспективных исследования, посвященных оценке потребления красного приготовленного и сушеного мяса, не выявили повышенных рисков глиомы [17–19]. Исследование по методу «случай – контроль», посвященное изучению взаимосвязи между трансплацентарным воздействием этилнитрозомочевины вследствие определенной диеты беременной женщины и риском опухоли мозга в детском возрасте выявили ОШ, равное 1,8, для астроцитомы [20]. Исследования подобного рода не позволяют добиться определенных выводов вследствие предвзятости выборки и субъективности данных.

Что касается металлов, то кадмий, являющийся канцерогеном 1-го типа, связан со многими видами рака. Однако любые доказательства взаимосвязи между экспозицией кадмием и опухолями мозга слабы и получены только в одном исследовании [21]. Исследования по методу «случай – контроль», посвященные изучению экспозиции свинцом в самых высоких концентрациях, выявили незначительно увеличенный риск опухоли мозга [22].

Возможная взаимосвязь между воздействием пестицидов и повышенным риском опухолей ЦНС для фермеров изучалась в нескольких исследованиях по методу «случай – контроль», и результаты были противоречивы [23]. Когортное исследование с участием почти 200 тысяч фермеров во Франции выявило повышенный риск опухолей ЦНС для фермеров, подвергающихся воздействию пестицидов. Наиболее высокий риск менингиомы был обнаружен для фермеров, занимающихся свиноводством и выращиванием подсолнечника, свеклы и картофеля. Высокий риск глиомы зафиксирован для фермеров, выращивающих кормовые травы [24].

Загрязнение атмосферного воздуха классифицировано МАИР как канцероген в 2013 г. и связано с повышенным риском ишемического инсульта и болезни Паркинсона, а также обнаружена сильная причинная взаимосвязь между ним и раком легких. Мелкие микрочастицы, такие как РМ и озон, являются общепризнанным наиболее важным фактором риска здоровью населения [25].

Однако данные по опухолям мозга не содержат никаких доказательств взаимосвязи между ними и загрязнением атмосферного воздуха, в основном вследствие малого числа подобных исследований и противоречивых результатов. Что интересно, в одном из исследований была обнаружена отрицательная взаимосвязь между воздействием атмосферного загрязнения и смертностью от рака ЦНС [26]. Предполагается, что защитный эффект возникал вследствие иммунной гиперактивности, характерной для аллергии и астмы. Обратная взаимосвязь между заявленными аллергиями и глиомами выявлена в предыдущих исследованиях [27, 28].

Что касается взаимосвязи между вирусами и рисками развития глиомы, в предыдущих исследованиях в составе глиом были выявлены полиома-вирусы, включая вирус JC, вирус BK и обезьяний вирус. Всего было выявлено 40 разных вирусов, но взаимосвязь между ними и глиомой подтверждена не была [29]. Цитомегаловирус (ЦМВ), носителями которого является большая часть населения Земли, является основной инфекционной причиной развития расстройств ЦНС [30].

Присутствие генома ЦМВ и его белкового материала в образцах глиомы человека подтверждено [31, 32]. Испытания противовирусной терапии на пациентах с глиомами не смогли продлить время выживаемости. Однако применение иммунотерапии для стимуляции антигенов ЦМВ для лечения пациентов с глиобластомой принесло многообещающие первоначальные результаты.

В заключение хотелось бы отметить, что идентификация потенциальных факторов риска, вызывающих опухоль мозга, крайне важна по причине того, что данное заболевание имеет слишком разрушительные последствия. Низкая заболеваемость опухолями мозга, присущий им медленный рост, трудности в определении численных характеристик воздействия факторов окружающей среды и субъективность данных остаются основными сложностями в разработке планов проспективных исследований.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.