Плазменный уровень натрийуретических пептидов и их взаимосвязь с показателями эхокардиографии и суточного мониторирования артериального давления у больных с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью

Артериальная гипертония уже давно считается основным фактором риска развития сердечной недостаточности. В исследованиях, которые начинались в период между 1978 и 1984 гг., АГ оказалась самым сильным прогностическим критерием последующего поступления пациента в течение 9,5 лет в клинику с диагнозом сердечной недостаточности [6]. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [1], распространенность ХСН в России достигает 7%, при этом 2,4 млн человек имеют терминальную стадию заболевания, у 78– 80% больных ХСН артериальная гипертония является основным этиологическим фактором. Увеличение конечно-диастолического давления в камерах сердца при АГ является важным фактором синтеза и секреции натрийуретических пептидов, которым в настоящий момент придают большое значение, поскольку они являются основной контррегулирующей системой при ХСН [8]. Наиболее ценными и прогностически значимыми признаны мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-терминальный промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) [12]. В то же время вклад системы натрийу- ретических пептидов (НУП) в патогенез артериальной гипертонии и развитие изменений в органах-мишенях не изучен. Результаты работ по изучению концентрации НУП в группах больных с АГ противоречивы [7, 9, 13]. Публикаций, анализирующих взаимосвязь НУП и показателей СМАД у пациентов с АГ и ХСН, нет, что и побудило нас к выполнению данного исследования.

Цель исследования: определить плазменный уровень натрийуретических пептидов (BNP и NT-proBNP) у больных с АГ и ХСН и оценить их взаимосвязи с показателями эхокардиографии и суточного мониторирования артериального давления.

Материал и методы

В исследование были включены 320 пациентов мужского пола. Всем проведено обследование, согласно Национальным Рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2008) [2] и ХСН (2009) [3]. Критериями исключения были вторичная АГ, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, сахарный диабет.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) осуществляли по общепринятой методике [4] на аппарате ATL

1500 HDI (2002).

Мозговой натрийуретический пептид в плазме определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи наборов BNP на приборе AxSYM System фирмы “Abbott” (США). Содержание BNP в плазме выражали в пГ/ мл. NT-proBNP в плазме определяли методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) при помощи наборов NT proBNP “Biomedica” (Австрия). Содержание NT-proBNP в плазме выражали в фМоль/мл.

Всем исследуемым проводили СМАД с помощью носимого монитора (МДП-НС-01, Россия; ABPM “Meditech 04”, Венгрия). Длительность исследования составляла 24 ч. В дневные часы (7:00–23:00) измерения проводились каждые 30 мин, в ночные часы (23:00–7:00) – каждые 60 мин. Помимо регистрации систолического (САД), диастолического (ДАД) артериального давления (АД), дополнительно изучались следующие параметры САД и ДАД: индекс площади, нормированный индекс площади, индекс времени, индекс измерений, суточный индекс, величина и скорость утреннего подъема АД.

Статистическую обработку данных проводили с использованием методов статистического пакета STATISTICA 6.0. При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Обработка данных производилась с помощью непараметрических методов. Для оценки межгрупповых различий в двух независимых группах использован критерий Манна–Уитни. Силу и направление связи между разнородными величинами оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, который указан в скобках (Ме, 25, 75%). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05 [5].

Результаты и обсуждение

В ходе исследования выделены следующие группы: 1-я группа – пациенты с АГ без ХСН (n=80); 2-я группа – пациенты АГ с ХСН (n=86); 3-я группа – пациенты с ХСН без АГ (n=74); 4-я группа (контрольная) – практически здоровые мужчины с нормальным АД, без ХСН (n=80). Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Группы 1 и 2 сопоставимы по уровню АД и числу сердечных сокращений (р>0,05). Длительность АГ у пациентов второй группы продолжительнее в сравнении с первой группой (р=0,03). Группы 2 и 3 сопоставимы по длительности ХСН и функциональным классам ХСН (р>0,05). Частота сердечных сокращений у пациентов 3-й группы больше в сравнении с контролем и с пациентами с АГ.

Анализ полученных данных показал, что плазменный уровень BNP был статистически незначимо повышен во всех изучаемых группах в сравнении с рекомендуемой для диагностики ХСН нормой (100 пГ/мл) и контролем (табл. 2). У пациентов 2-й группы плазменный уровень BNP оказался наибольшим и был достоверно выше, чем у пациентов 1-й группы (р=0,04) и в сравнении с контролем (р=0,006).

Плазменный уровень NT-proBNP у пациентов 2-й группы также статистически значимо превышал таковой в сравнении с контролем (р=0,027) и 1-й группой (р=0,05).

Достоверных различий НУП между 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами и контролем не выявлено.

М. Suzuki [17] считает, что повышение плазменного уровня BNP у больных АГ может предшествовать гипертрофии миокарда ЛЖ и служит надежным маркером на-

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Показатели	1-я группа (n=80)	2-я группа (n=86)	3-я группа (n=74)	Контроль (n=80)
Возраст, годы	45,0 (43,0; 47,0)	52,0 (51,0; 54,0)	45,0 (42,0; 47,0)	36,0 (32,0; 39,0)
Рост, м	1,75 (1,71; 1,77)	1,72 (1,70; 1,78)	1,79** (1,76; 1,86)	1,74 (1,68; 1,85)
Вес, кг	90,0 (81,5; 95,0)	95,0* (80,0; 105,0)	88,5 (82,5; 92,0)	80,0 (64,0; 97,0)
Длительность АГ, годы	1,0** (1,0; 3,0)	5,5** (2,0; 10,6)	-	-
Длительность ХСН, годы	-	2,0 (0,6; 6,0)	3,0 (2,0; 5,0)	-
САД, мм рт. ст.	160,0* (146,0; 170,0)	160,0* (140,0; 180,0)	110,0** (105,0; 120,0)	120,5 (110,0; 130,0)
ДАД мм рт. ст.	100,0* (90,0; 102,0)	100,0* (90,0; 100,0)	80,0** (70,0; 80,0)	80,0 (70,0; 80,0)
ПАД мм рт.ст.	60* (50; 70)	60* (50; 70)	40** (30; 50)	40 (40; 45)
ЧСС мм рт. ст.	74,0 (68,0; 85,0)	72,0 (67,0; 80,0)	80,0*** (75,0; 96,0)	68,5 (58,0; 72,5)

Примечание:* – р<0,05 – достоверность различия с контрольной группой; ** – р<0,05 – достоверность различия между группами; *** – р<0,05 – достоверность различия между группами и контрольной группой.

личия диастолической дисфункции или высокого риска ее развития.

В научной литературе имеются единичные сообщения, свидетельствующие о том, что структурно-функциональное состояние миокарда лучше отражает уровень НУП [10, 17], чем показатели наполнения ЛЖ [11].

Результаты эхокардиографического исследования структурного и функционального состояния сердца в изучаемых нами группах представлены в таблице 3.

По данным ЭхоКГ, левое предсердие достоверно увеличено во всех изучаемых группах в сравнении между группами (р<0,001) и с контролем (р<0,001). Максимальные значения ЛП – у пациентов с ХСН (2-я и 3-я группы). КДР, КСР, КСО и КДО ЛЖ были достоверно больше у пациентов с ХСН (р<0,001) в сравнении с пациентами первой группы и контролем, КСР – достоверно больше у пациентов 3-й группы в сравнении со второй группой (р=0,04).

Корреляционный анализ выявил положительную слабую взаимосвязь между BNP и размером левого предсердия (Spearman R=0,27; р=0,002), правым желудочком (R=0,26; р<0,004), а также BNP и КСР (R=0,23; р<0,01), КСО (R=0,23; р<0,01). Отмечалась положительная значимая взаимосвязь функционального класса ХСН и размера левого предсердия (R=0,73; р<0,0001), КСР (R=0,62; р<0,0001), КСО (R=0,61; р<0,0001), ИММЛЖ (R=0,54; р<0,0001).

Анализируя данные ЭхоКГ, необходимо отметить, что структурная перестройка левых отделов сердца обнаружена во всех группах: в первой группе у 16% исследуемых – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ); во 2-й группе – у 74% (из них эксцентрическая ГЛЖ – у 43% обследованных, концентрическая ГЛЖ – у 19%, дилатация левых отделов сердца – у 38%).

В 3-й группе у 43% пациентов отмечалась значительная дилатация левых отделов сердца, ГЛЖ не выявлена. Плазменный уровень НУП был наибольший у пациентов с дилатацией левых отделов сердца и достоверно выше (р=0,03) в сравнении с пациентами с нормальной геометрией сердца. Достоверных различий НУП при сравнении пациентов с концентрической и эксцентрической ГЛЖ не выявлено. Плазменный уровень NT-proBNP пациентов с концентрической ГЛЖ оказался достоверно выше в сравнении с пациентами с нормальной геометрией сердца (р=0,03). У пациентов с эксцентрической ГЛЖ плазменный уровень NT-proBNP ниже в сравнении с пациентами с дилатацией левых отделов сердца (р<0,001). Корреляционный анализ выявил положительную слабую взаимосвязь между NT-proBNP и типом ремоделирования ЛЖ (R=0,29; р=0,03), BNP и типом диастолической дисфункции (R=0,26; р=0,04).

Nishikimi T. с соавт. [14] провели анализ уровня BNP у больных АГ с различной геометрией левого желудочка и выявили, что независимо от структурно-функционального состояния миокарда уровень НУП значительно выше у пациентов с АГ в сравнении с контрольной группой. Другие авторы сообщают о повышении NT-proBNP у здоровых лиц независимо от метода определения [12], в то же время у 20% пациентов с хронической стабильной сердечной недостаточностью обнаруживаются его нормальные уровни.

Концепция сердечно-сосудистого континуума, главенствующая последние десятилетия в кардиологии, указывает нам, что структурная перестройка сердца, уменьшение растяжимости миоцитов и подвижности стенок ЛЖ, задержка натрия, воды, системная вазоконстрикция и сосудистое ремоделирование, повышающее постнагрузку на левый желудочек, нейрогуморальная активация – звенья одной цепи, представляющей известный “замкнутый круг” патогенеза ХСН при АГ. Поэтому логичным выглядит частое выявление у больных АГ диастолической дисфункции ЛЖ. Согласно данным литературы, принципиальный “гемодинамический скачок” происходит при переходе от изолированного нарушения релаксации к псевдонормализации, повышается диастолическое давление наполнения ЛЖ, что усиливает выработку НУП. Подобные результаты были получены в ряде исследований, в которых по мере нарастания диастолической дисфункции и повышения давления наполнения ЛЖ отмечено нарастающее повышение уровней НУП. По данным других авторов, определение уровня BNP позволяет предполагать преобладание того или иного вида ХСН, и связан с систолической дисфункцией и рестриктивным типом наполнения ЛЖ.

Оценивая функциональное состояние миокарда исследуемых групп, необходимо отметить, что у большинства пациентов с АГ (1-я и 2-я группа) преобладала диастолическая дисфункция (ДДЛЖ) миокарда. В первой группе 1-й тип ДДЛЖ (нарушение релаксации) отмечался в 44% случаев. Во второй группе в 59,66% случаев преобладал 1-й тип, в 14,44% – 2-й тип ДДЛЖ (рестриктивный), в 25,9% случаев – систолическая дисфункция левого желудочка (СДЛЖ). В третьей группе в равной степени отмечалась, как СДЛЖ (42,9%), так и ДДЛЖ (1-й тип – 28,5%, 2-й тип – 28,6%).

Корреляционный анализ выявил отрицательную взаимосвязь между BNP и ФВ (R=–0,39; р<0,001), ФУ (R= –0,36; р<0,001), между BNP и max E (R=–0,40; р<0,001). Отмечалась отрицательная значимая взаимосвязь функционального класса ХСН и ФВ (R=–0,62; р<0,0001), ФУ (R=–0,60; р<0,0001), положительная взаимосвязь НУП и функциональным классом ХСН (R=0,45; р<0,0001), длительностью ХСН (R=0,33; р<0,003).

Таким образом, диастолическая дисфункция ЛЖ, составляющая основу гемодинамических нарушений при АГ и определяющая в последующем развитие СН, по-ви-димому, является основным пусковым механизмом секреции НУП при этом заболевании. Результаты нашего исследования свидетельствуют о повышении уровня НУП пациентов артериальной гипертензией с ХСН в сравнении с пациентами АГ без ХСН и ХСН без АГ.

Оценивая показатели СМАД (табл. 4) в группах пациентов с артериальной гипертонией (группы 1 и 2), необходимо отметить, что у пациентов с АГ без ХСН отмечалось чрезмерное снижение САД (“over-dipper”), и недостаточное снижение ДАД в ночное время (“non-dipper”). Среди пациентов с АГ с ХСН преобладали пациенты САД – “over-dipper”, ДАД – “dipper”.

Работы 90-х гг. [11] показали, что изменение суточного профиля АД взаимосвязано с увеличением поражения органов мишеней: чрезмерное снижение АД в ночное время увеличивает поражение головного мозга, преоб-

Таблица 2

Показатели НУП в изучаемых группах

Показатели	1-я группа (n=80)	2-я группа (n=86)	3-я группа (n=74)	Контроль (n=80)
BNP, пг/мл	107,95** (73,57; 178,56)	132,32*** (104,64; 192,67)	105,25 (103,98; 355,53)	96,52 (63,91; 137,5)
NT-proBNP, фмоль/мл	4,50** (0,00; 18,00)	6,30*** (3,50; 24,00)	9,75 (0,9; 13,43)	2,25 (0,00; 13,25)

Примечание: * – р<0,05 – достоверность различия с контрольной группой; ** – р<0,05 – достоверность различия между группами; *** – р<0,05 – достоверность различия между группами и контрольной группой.

Таблица 3

Результаты ЭхоКГ в изучаемых группах

Показатели	1-я группа (n=80)	2-я группа (n=86)	3-я группа (n=74)	Контроль (n=80)
ЛП (см)	3,6*** (3,4; 3,9)	4,3*** (4,0; 4,7)	4,4*** (3,9; 4,5)	3,4 (3,2; 3,6)
КСР (см)	3,5*** (3,25; 3,8)	4,05*** (3,5; 4,7)	3,8*** (3,4; 4,5)	3,3 (3,0; 3,7)
КДР (см)	5,4*** (5,1; 5,7)	5,65*** (5,2; 6,2)	5,5*** (4,9; 5,9)	5,25 (5,0; 5,5)
КСО (мл)	51,0*** (42,0; 62,0)	74,0*** (51,0; 102,0)	62,0*** (47,0; 92,0)	44,0 (35,0; 58,0)
КДО (мл)	141,0*** (121,0; 160,0)	157,0*** (130,0; 194,0)	147,0*** (118,0; 173,0)	132,0 (118,0; 147,0)
УО (мл)	84,0 (76,0; 97,0)	84,0 (73,0; 92,0)	79,0 (73,0; 89,0)	83,0 (75,0; 96,0)
ФВ (%)	63,0*** (59,5; 65,0)	53,5*** (45,5; 61,0)	49,0*** (38,0; 50,0)	66,0 (62,0; 69,0)
ФУ (%)	34,0*** (32,0; 36,0)	270*** (22,0; 31,0)	270*** (20,0; 30,0)	36,0 (33,0; 39,0)
ЗСД (см)	09*** (0,9; 1,0)	10*** (0,9; 1,2)	0,9** (0,9; 0,9)	0,8 (0,8; 0,9)
МЖПД (см)	11*** (0,9; 1,3)	10*** (0,9; 1,2)	0,9 (0,9; 0,9)	0,9 (0,8; 0,9)
ОТС	0,35 (0,32; 0,37)	0,36* (0,31; 0,42)	0,33 (0,31; 0,37)	0,33 (0,31; 0,35)
Max E (см/с)	55,0*** (45,0; 68)	44,0*** (40,0; 46,0)	51,5*** (47,0; 56,0)	73,0 (58,0; 76,0)
Max A (см/с)	46,0 (44,0; 59,0)	47,5 (41,0; 57,0)	47,0 (44,5; 62,0)	45,0 (43,0; 56,0)
E/A	1,0*** (0,93: 1,53)	0,96*** (0,73; 0,98)	0,99*** (0,85; 1,26)	1,52 (0,98; 1,85)
ИММЛЖ (г/м?)	109,86*** (93,76; 126,33)	131,05*** (109,29; 168,08)	117,12*** (94,79; 120,78)	94,99 (82,29; 105,5)
МО	5,72 (5,02; 6,47)	5,54 (4,69; 6,78)	5,93 (5,02; 6,84)	5,64 (4,96; 6,32)
ПЖ	26*** (2,5; 2,7)	27*** (2,6; 3,0)	27*** (2,46; 3,3)	2,5 (2,4; 2,6)

Примечание: ЛП – левое предсердие, КСР – конечно-систолический размер, КДР – конечно-диастолический размер, КСО – конечно-систолический объем, КДО – конечно-диастолический объем, УО – ударный объем, ФВ – фракция выброса, ФУ – фракция укорочения, ЗСД – задняя стенка левого желудочка в диастолу, МЖПД – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, ИММЛЖ – индексированная масса миокарда левого желудочка, МО – минутный объем, Max E – скорость раннего наполнения левого желудочка, Max А – скорость позднего наполнения левого желудочка. * – р<0,05 – достоверность различия с контрольной группой; ** – р<0,05 – достоверность различия между группами; *** – р<0,05 – достоверность различия между группами и контрольной группой.

ладает церебральная симптоматика; у пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы и ночной гипертензией преобладает кардиальная симптоматика. В группе пациентов с АГ и ХСН также наблюдались самые высокие значения пульсового давления (ПД), но статис тически значимых различий между группами и контро лем не выявлено. Как показывают результаты других ис следований [7], повышенное ПД, обусловленное сниже нием эластичности сосудов, строго ассоциируется с поражением органов-мишеней и является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности.

Изучая взаимосвязи показателей СМАД и НУП в плазме крови в группах обследованных, установлена отрицательная значимая корреляционная связь BNP (R=–0,62; р=0,006) и NT-proBNP (R=–0,64; р=0,004) с индексом площади САД, нормированным индексом площади САД (R= –0,49; р=0,03 и R=–0,51; р=–0,029 соответственно). Эти показатели лучше средних 24-часовых значений АД отражают гипертоническую нагрузку и имеют высокую степень корреляции с поражением органов-мишеней при АГ [15]. В нашем исследовании других статистически значимых взаимосвязей НУП с показателями СМАД не выявлено.

Выводы

• 1.    Плазменный уровень BNP и NT-proBNP пациентов АГ с ХСН статистически значимо повышен в сравнении с контролем и с больными АГ без сердечной недостаточности.

• 2.    Структурная перестройка левых отделов сердца обнаружена у 74% пациентов АГ с ХСН, из них: эксцентрическая ГЛЖ – 43% случаев, концентрическая ГЛЖ – 19%, дилатация левых отделов сердца – 38% случаев. У пациентов АГ преобладал диастолический тип дисфункции ЛЖ. У пациентов АГ с ХСН в 59,66% случаев преобладал 1-й тип, в 14,44% – 2-й тип ДДЛЖ, в 25,9% – систолическая дисфункция левого желудочка.

• 3.    Среди пациентов АГ с ХСН преобладали пациенты САД – “over-dipper”, ДАД – “dipper”.

• 4.    Выявлена взаимосвязь НУП и значениями СМАД, от-

• Таблица 4

Показатели суточного мониторирования артериального давления в исследуемых группах

Показатели	1-я группа (n=80)	2-я группа (n=86)	Контроль (n=80)
Индекс площади САД	29,55	171,60	18,9
	(8,5; 79,2)	(13,87; 173,0)	(2,0; 35,8)
Нормированный индекс площади САД	1,5	8,3	0,96
	(0,4; 3,75)	(0,68; 8,4)	(0,1; 1,8)
Индекс времени САД	21,25	62,8	12,25
	(5,8; 44,55)	(15,15; 64,35)	(2,1; 22,4)
Индекс измерений САД	21,75	13,3	19,6
	(11,9; 63,6)	(10,3; 20,4)	(15,6; 29,6)
Индекс площади ДАД	52,15	37,7	7,35
	(2,6: 82,5)	(7,16; 40,5)	(0,0; 14,7)
Нормированный индекс площади ДАД	3,3	1,9	0,35
	(0,4; 5,3)	(0,35; 2,0)	(0,0; 0,7)
Индекс времени ДАД	43,15	32,0	9,4
	(4,75; 61,9)	(8,97; 44,3)	(0,0; 18,8)
Индекс измерений ДАД	26,2	30,0	7,6
	(4,2; 53,4)	(15,15; 64,05)	(0,0; 15,2)
Среднее пульсовое АД	37,0	40,0	30,5
	(19,0 45,0)	(38,0; 51,0)	(26,0; 35,0)
Суточный индекс САД	34,5**	28,0**	20,0
	(24,0; 38,0)	(21,0; 32,0)	(11,0; 25,0)
Суточный индекс ДАД	2,0**	14,0**	12,0
	(–26,0; 16,0)	(14,0; 29,0)	(11,0; 16,0)
Величина утреннего подъема САД	7,0	9,0	11,5
	(–9,0; 16,0)	(6,0; 12,0)	(9,0; 14,0)
Величина утреннего подъема ДАД	44,5	47,0	47,5
	(42,0; 53,5)	(36,0; 54,0)	(42,0; 53,0)
Скорость утреннего подъема САД	10,0	5,0	12,0
	(7,0; 14,0)	(4,0; 8,0)	(11,0; 13,0)
Скорость утреннего подъема ДАД	12,0	8,0	15,0
	(9,0; 17,0)	(1,0; 8,0)	(12,0; 18,0)

Примечание: р<0,05 – достоверность различия с контрольной группой; ** – р<0,05 – достоверность различия между группами; *** – р<0,05 – достоверность различия между группами и контрольной группой.

ражающими гипертоническую нагрузку и имеющими высокую степень корреляции с поражением органов-мишеней при АГ. Корреляционный анализ данных ЭхоКГ и плазменного уровня НУП выявил положительную взаимосвязь BNP (R=0,23; р=0,05), NT-proBNP (R=0,29; р=0,03) и типом ремоделирования ЛЖ, отрицательную взаимосвязь BNP и ФВ (R=–0,311; р<0,001), ФУ (R=–0,292; р=0,001); BNP и max E (R= –0,40; р<0,001).