Показатели системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и патологией респираторной системы

Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и патологии респираторной системы обусловлено рядом общих звеньев патогенеза. В настоящее время признана важная роль воспалительных механизмов в развитии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА), а также многих ССЗ, в том числе атеросклероза, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца [1]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что в основе ХОБЛ лежит длительно текущий воспалительный процесс, который затрагивает все структуры легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды). На ранних стадиях заболевания воспалительный процесс имеет локальный характер, а при прогрессировании локальное воспаление приобретает системный характер [2].

Кроме этого, воспаление в настоящее время рассматривается в качестве ведущей причины развития и прогрессирования системного атеросклероза, а также основных клинических проявлений этой патологии [3, 4]. Ряд воспалительных маркеров (белки острой фазы, молекулы адгезии, цитокины и др.) рассматривается в качестве предикторов сердечно-сосудистого риска даже у практически здоровых лиц [5]. Еще одним объединяющим звеном ИБС и ХОБЛ является активация оксидативного стресса и дисфункция эндотелия [2].

Таким образом, в основе взаимного отягощения при коморбидности респираторной патологии и ИБС лежит общность многих факторов риска и звеньев патогенеза. Однако до сих пор дискутируется вопрос о степени связи выраженности проявлений неспецифического воспаления с респираторной дисфункцией у пациентов, сочетающих ИБС и различные по степени тяжести проявления бронхообструктивной патологии.

Цель исследования: оценить выраженность системного воспаления у пациентов с ИБС и сопутствующей респираторной патологией в зависимости от наличия бронхообструктивного синдрома.

Материал и методы

Проанализированы данные 662 пациентов с ИБС, поступивших в клинику Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (ФГБНУ НИИ КПССЗ) в период 2010–2012 гг. для проведения планового коронарного шунтирования (КШ). До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие установленной формы, одобренной локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИ КПССЗ. Медиана среднего возраста включенных пациентов составила 59 лет (55,0; 64,0), большинство — 466 (70,4%) — пациенты мужского пола. Среди обследованных лиц артериальная гипертензия (АГ) наблюдалась у 612 (92,4%), сахарный диабет (СД) — у 162 (24,5%), ранее перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) — у 504 (76,1%), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — у 30 (4,5%) пациентов.

Всем пациентам, независимо от указаний на наличие в анамнезе сопутствующей патологии легких, проводилось исследование, включавшее спирометрию, бодиплетизмографию и определение диффузионной способности легких. Оценка респираторной функции исследуемых групп осуществлялась в несколько этапов. Первый этап заключался в сборе анамнеза, согласно которому были выделены группы с наличием и отсутствием в анамнезе патологии респираторной системы. Исходно из 662 пациентов с ИБС отягощенный респираторный анамнез, подтвержденный после проведения исследования бронхолегочной системы и консультации пульмонолога, был выявлен у 74 (11,2%) пациентов, у 46 (62,2%) пациентов ранее был верифицирован хронический бронхит. У 26 (35,1%) пациентов, в соответствии с критериями «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD, 2009), имело место стабильное течение (ремиссия) ХОБЛ I–III стадий [I стадия — 10 (38,5%); II стадия — 12 (46,1%); III стадия — 4 (15,4%)], у 2 (2,7%) больных была контролируемая БА.

В ходе работы оценивались индексы курения — индекс курящего человека (ИК) и индекс пачка/лет (ИПЛ). ИК вычисляется как количество выкуренных в день сигарет, умноженное на число месяцев в году, которые человек курил. Индекс пачка/лет рассчитывался как число выкуренных сигарет за сутки, умноженное на длительность курения в годах.

Следующий этап обследования включал проведение спирометрии. Для верификации диагноза ХОБЛ спирометрия проводилась с фармакологическим тестированием для определения обратимости нарушений бронхиальной проходимости. У пациентов с ХОБЛ данный тест был отрицательным, в среднем по группе через 15 мин после последней ингаляции Сальбутамола прирост объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV1) составил 7,8% (3,2; 10,4) и 90 мл (34,9; 112,3).

В ходе проведения теста определялись и оценивались постбронходилатационные значения: форсированная жизненная емкость легких (FVC), FEV1, индекс Тиффно (FEV1/FVC). Далее оценивали результаты бодиплетизмографии с последующим определением жизненной емкости легких (SVC), общей емкости легких (TLC), вну-тригрудного объема (TGV) и остаточного объема легких (RV). Кроме того, определяли Dlco методом однократной задержки дыхания. При проведении данного исследования рассчитывалась Dlco, корригированная по уровню гемоглобина (Dlco cor).

Все исследования респираторной функции легких проводились по общепринятому стандарту, с соблюдением периодов воздержания приема бронхолитической терапии. Исследования были проведены на бодиплетизмо-графе EliteDl-220v (Medical Graphics Corporation, США). Интерпретацию результатов осуществляли на основании отклонений полученных величин от должных значений.

В качестве маркеров системного воспаления были анализированы интерлейкин-1 β (ИЛ-1 β ), -12 (ИЛ-12), фактор некроза опухоли — α (TNF- α ), матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) и C-реактивный белок (CRP) в сыворотке крови. Концентрацию маркеров воспаления оценивали иммуноферментным методом с помощью наборов PLATINUM ELISA (eBioscience, Вена, Австрия) — коэффициент вариации (КВ) 3,5–8,6% для ИЛ-1 β , ИЛ-12 — 4,6–8,9% и 4,2–7,6% — TNF- α и ELISA kit hMMP-9 (R&D Systems, Миннеаполис, США), КВ –2,0–3,9%. Концентрацию CRP определяли с помощью высокочувствительного спектрофотометрического метода с использованием стандартных тест-систем Thermo Fisher Scientific на биохимическом анализаторе Konelab-30i (Ванта, Финляндия).

Обследованные пациенты принимали стандартную терапию, состоящую из антиагрегантов — 636 (96,1%), статинов — 293 (44,3%), бета-адреноблокаторов — 629 (95%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — 575 (86,9%). Из 26 пациентов с ранее установленной ХОБЛ и хроническим бронхитом, имеющих обструктивные нарушения различной степени выраженности, лечение получали лишь 10 (38,5%), терапия в большинстве случаев не соответствовала современным стандартам, несмотря на то, что уровень FEV1 у данных пациентов был в пределах 44–78% от должного. При этом пациенты получали лишь терапию короткодействующими бронхолитиками в режиме «по требованию».

Пациенты с БА получали базисную комбинированную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и В2-агонистами продленного действия. Доза ИГКС по беклометазону дипропионату была средней (200–400 мгк/сутки). Потребность в В2-агонистах короткого действия была не более 3 доз в день.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Гипотеза о нормальном распределении проверялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Все показатели имели закон распределения, отличный от нормального, поэтому описательные статистики были представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного расстояния (25%; 75%) (Ме (Lq; Uq)). При анализе различий количественных признаков в двух группах был использован непараметрический критерий — U-тест Манна–Уитни. При сравнении средних уровней показателей в трех группах применялся критерий Крускала–Уоллиса. Для анализа связей между признаками использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критическим уровнем статистической значимости считался p=0,05.

Результаты

Проведение всем 662 пациентам с ИБС исследований функции легких, сопоставление данных инструментальных исследований с клиникой и анамнезом позволило впервые верифицировать ХОБЛ в соответствии с критериями (GOLD, 2009) у 222 из 588 пациентов, не имевших указаний в анамнезе на заболевания бронхолегочной системы (БЛС). Таким образом, в целом у 296 (44,7%) пациентов тщательная оценка клинических проявлений, анамнеза и показателей спирометрии, бодиплетизмографии и исследования Dlco позволила выявить сопутствующую патологию БЛС, причем у 248 (37,5%) — наличие бронхообструктивного синдрома.

Учитывая гетерогенность имеющейся у пациентов сопутствующей патологии БЛС, в зависимости от наличия бронхообструктивного синдрома, пациенты были разделены на 3 группы. В I группу были включены 48 (7,2%) больных с патологией БЛС без выявленных обструктивных нарушений вентиляционной функции легких; II группу составили 248 (37,5%) пациентов с заболеванием легких, имеющих различную выраженность обструкции дыхательных путей; в III группу вошли 366 (55,3%) пациентов без заболеваний и инструментальных признаков поражения респираторной системы.

В результате сравнительного анализа (табл. 1) было установлено, что группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), распространенности и длительности ССЗ (АГ, стенокардии), а также по функциональному классу (ФК) стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Таблица 1 Сравнительная характеристика пациентов с ИБС в зависимости от наличия патологии БЛС (Ме (Lq; Uq))
Клинико-анамнестические факторы	I группа n=48 (7,2%)	II группа n=248 (37,5%)	III группа n=366 (55,3%)	р
Средний возраст (лет)	59,0 (54,0; 62,0)	59,0 (54,0; 65,0)	59,0 (55,0; 64,0)
Мужчины (n, %)	29 (60,4)	181 (72,9)	256 (69,9)
ИМТ (кг/м2)	28,4 (25,6; 31,9)	27,4 (23,7; 30,1)	28,2 (25,8; 30,8)
ИПЛ	216,0	239,0	202,0	p1-3=0,008
	(180,0; 240,0)	(170,0; 240,0)	(180,0; 240,0)	p2-3=0,001
ИК	30,0	30,0	26,3	p1-3=0,001
	(12,0; 43,0)	(20,0; 40,0)	(15,0; 40,0)	p2-3=0,001
Наличие АГ (n, %)	45 (93,7)	227 (91,5)	338 (92,4)
Средний ФК стенокардии	2,5 (2,0; 3,0)	3,0 (2,0; 3,0)	3,0 (2,0; 3,0)
Перенесенный ИМ в анамнезе (n, %)	37 (77,1)	195 (78,6)	264 (72,1)	p2-3=0,039
Средний ФК ХСН	2,0 (2,0; 2,0)	2,0 (2,0; 3,0)	2,0 (2,0; 3,0)
Наличие СД 2-го типа в анамнезе (n, %)	12 (25,0)	93 (37,5)	84 (22,9)	p1-2=0,009 p2-3=0,007
Перенесенное ОНМК в анамнезе (n, %)	2 (4,2)	36 (14,5)	10 (2,7)	p1-2=0,002 p2-3=0,001

Обращает на себя внимание более высокая распространенность ранее перенесенного ИМ и ОНМК, а также СД у пациентов, имеющих обструктивные нарушения вентиляционной функции легких (пациентов II группы), что соответствует данным ранее проведенных международных исследований [6, 7].

При анализе основных показателей спирометрии, бодиплетизмографии и определения Dlco было установлено, что пациенты анализируемых групп имели ряд различий (табл. 2).

Таблица 2
Показатели спирометрии, бодиплетизмографии, трансфер-фактора для оксида углерода пациентов с ИБС в зависимости
от наличия сопутствующей патологии БЛС (Ме (Lq; Uq))
Показатели		I группа	II группа	III группа	р
		n=48 (7,2%)	n=248 (37,5%)	n=366 (55,3%)
FVC	(%)	93,0	91,5	95,0
		(84,0; 100,0)	(84,0; 102,0)	(87,0; 104,0)
FEV1	(%)	91,0	90,0	96,0	p2-3=0,004
		(82,0; 100,0)	(83,0; 98,0)	(85,0; 106,0)
FEV1/ FVC	(%)	75,0	74,0	77,0	p1-3=0,018
		(69,0; 77,0)	(70,0; 78,0)	(72,0; 81,0)	p2-3=0,001
SVC	(%)	94,5	95,0	98,0
		(86,0; 104,0)	(87,0; 104,0)	(89,0; 106,0)
TGV	(%)	102,0	101,0	98,0
		(85,0; 118,0)	(90,5; 122,5)	(87,0; 116,0)
TLC	(%)	100,0	94,0	100,0	p1-2=0,034
		(90,5; 111,0)	(90,0; 107,0)	(94,0; 110,0)
RV	(%)	99,0	103,0	101,0
		(73,0; 119,0)	(83,0; 139,0)	(84,0; 124,0)
Dlco cor	(%)	77,5	71,0	82,0	p1-2=0,037
		(64,0; 89,0)	(53,0; 84,0)	(67,0; 99,0)	p1-3=0,004 p2-3=0,046

Примечание: Dlco cor — диффузионная способность легких, корригированная по уровню гемоглобина; FEV1 — объем форсированного выдоха за первую секунду; FEV1/FVC — индекс Тиффно; FVC — форсированная жизненная емкость легких; RV — остаточный объем легких; SVC — жизненная емкость легких; TGV — внутригрудной объем; TLC — общая емкость легких.

Необходимо отметить, что уровень Dlco cor был ниже должных значений у пациентов с респираторной патологией (I и II группа), причем статистически более низкий его уровень был у пациентов, имевших обструкцию дыхательных путей (77,5 против 71,0%).

При анализе маркеров воспаления было выявлено (табл. 3), что пациенты, не имевшие анамнестических и инструментальных признаков поражения респираторной системы (III группа), характеризовались наименьшими концентрациями всех анализируемых показателей, а максимальные концентрации выявлялись у пациентов, имевших признаки обструктивных нарушений (II группа). При сравнении показателей неспецифического воспаления между пациентами, имевшими патологию БЛС (I и II группа), выявлено, что маркеры воспаления были выше у пациентов II группы, за исключением уровня ИЛ-1β и ИЛ-12, где статистически значимых различий не наблюдалось.

Таблица 3

Уровень в плазме крови лабораторных маркеров воспаления у пациентов с ИБС в зависимости от наличия сопутствующей патологии БЛС (Ме (Lq; Uq))

Показатели I группа n=48 (7,2%) II группа n=248 (37,5%) III группа n=366 (55,3%) р ИЛ-1β (пг/мл) 1,109 (0,065; 2,226) 1,225 (1,209; 2,42) 0,611 (0,059; 1,915) р1-3=0,034 р2-3=0,021 ИЛ-12 (пг/мл) 121,0 (76,09; 174,0) 132,1 (96,85; 204,96) 112,3 (55,82; 163,04) р1-3=0,006 р2-3=0,021 TNF-α (пг/мл) 61,25 (25,57; 107,58) 74,03 (34,3; 153,95) 55,58 (13,58; 73,76) р1-2=0,027 р1-3=0,010 р2-3=0,040 СRP (мг/л) 2,07 (1,1; 4,66) 2,37 (1,13; 4,37) 1,90 (1,0; 4,21) р1-2=0,024 р2-3=0,032 ММР-9 (нг/мл) 270,88 (181,2; 428,3) 322,95 (198,7; 454,25) 261,50 (165,6; 470,4) р1-2=0,001 р2-3=0,001 Примечание: ИЛ-12 — интерлейкин 12; ИЛ-1β — интерлейкин 1β; CRP — C-реактивный белок; TNF-α — фактор некроза опухоли — α; ММР-9 — матриксная металлопротеиназа-9.

Так, концентрация CRP у пациентов с бронхообструктивным поражением была на 12,6% выше, чем у пациентов с поражением БЛС без бронхообструкции, имеющих отягощенный респираторный анамнез, и на 19,8% выше у пациентов с изолированной ИБС. Аналогичная тенденция прослеживалась и при анализе различий уровней ММР-9 и TNF- α .

В результате проведения корреляционного анализа был выявлен ряд связей между концентрацией маркеров воспаления и параметрами дыхания. Так, у пациентов без бронхообструктивного синдрома (I группа) выявлена только связь между уровнем Dlco и CRP (r=–0,71, p=0,012), уровнем FVC и MMP-9 (r=–0,64, p=0,019), в то время как у пациентов с обструктивными расстройствами функции легких (II группа) наблюдалась связь между SVC и MMP-9 (r=–0,79, p=0,001), RV и TNF- α (r=0,86, p=0,005), RV и MMP-9 (r=0,8, p=0,014), TLC и TNF- α (r=0,76, p=0,017). Однако следует отметить, что и у пациентов, не имевших признаков патологии респираторной системы (III группа), выявлена связь между FEV1 и TNF- α (r=–0,78, p=0,02).

Кроме этого, в целом среди всех обследованных пациентов выявлены корреляции ФК ХСН с маркерами воспаления: ИЛ-1 β (r=0,44, p=0,025), TNF- α (r=0,56, p=0,018), ММР-9 (r=0,75, p=0,001). Уровень CRP и ММР-9 имел аналогичную связь с индексом пачка-лет (ИПЛ) курения (CRP r=0,68, p=0,024; ММР-9 r=0,72, p=0,037) и индексом курения (ИК) (CRP r=0,58, p=0,002; ММР-9 r=0,65, p=0,002).

Обсуждение

Результаты тщательного клинико-анамнестического и углубленного инструментального исследования ре- спираторной системы у пациентов со стабильной ИБС, проведенного перед плановым КШ, позволили прийти к выводу, с одной стороны, о высокой частоте коморбид-ности ИБС и патологии БЛС, в том числе ХОБЛ, с другой, о гиподиагностике этого коморбидного состояния. Так, патология респираторной системы в группе обследованных со стабильной стенокардией выявлена практически у половины пациентов (44,7%). При этом лиц с впервые диагностированными заболеваниями оказалось в 3 раза больше, чем с известным и отягощенным респираторным анамнезом. Среди пациентов, имевших заболевания респираторной системы, большинство (83,8%) имели неблагоприятный — обструктивный тип вентиляционных расстройств. У пациентов данной группы чаще наблюдались в анамнезе ИМ, ОНМК и СД. В ранее проведенных исследованиях также указывается, что пациенты с сопутствующей ХОБЛ имеют существенно старший возраст, большую степень ожирения, большую тяжесть миокардиальной дисфункции и другие атрибуты высокого сердечно-сосудистого риска [8, 9].

В настоящем исследовании показано, что пациенты с сопутствующей обструктивной патологией легких имеют и более высокие показатели неспецифического воспаления — ИЛ-1 β , ИЛ-12, TNF- α , ММР-9 и CRP. Кроме того, степень выраженности неспецифического воспаления коррелировала со степенью интенсивности курения, а также с показателями, характеризующими скоростные, объемные параметры дыхания (FEV1, FVC, TLC, RV) и способность альвеолярно-капиллярной мембраны (АКМ) к газообмену (Dlco cor).

Важно подчеркнуть, что нарушение функции внешнего дыхания у пациентов с ИБС может наблюдаться неза- висимо от присоединения заболевания респираторной системы, а маркеры респираторной дисфункции могут быть независимыми предикторами неблагоприятного прогноза даже при отсутствии у пациента сопутствующей бронхолегочной патологии [10, 11]. Механизмы такой закономерности связаны, прежде всего, с проявлениями недостаточности кровообращения и степенью ее выраженности. Так, обструктивные расстройства связывают с застоем в легочных сосудах, приводящим к отеку слизистой оболочки бронхов, избыточной секреции и пассивному сдавлению бронхов накопившейся внесосудистой легочной жидкостью. Все перечисленные изменения ведут к утолщению АКМ, нарушению диффузии газов, а также к раннему экспираторному закрытию дыхательных путей и гиперинфляции [12]. В ранее проведенных исследованиях было показано, что даже у здоровых лиц степень снижения FEV1 и повышения концентрации CRP может рассматриваться в качестве маркера последующего риска развития ССЗ и СД [11]. Данный факт позволяет предполагать, что активность системной воспалительной реакции, свойственная пациенту с атеросклерозом, может оказывать самостоятельное влияние на респираторную систему, меняя ее основные функции.

Таким образом, у пациента с атеросклерозом воспалительная реакция реализует не только эффекты, ответственные за эволюцию атеросклеротической бляшки, но и системные, проявлением которых могут быть дисфункция эндотелия и, как следствие, такие системные эффекты, как дисфункция респираторной системы.

Однако наличие коморбидной патологии — ИБС и ХОБЛ — является фактором взаимного отягощения. Местная и системная воспалительная реакция, свойственная ХОБЛ, является атрибутом не только нарушений функции БЛС, но и потери мышечной массы и развития кахексии, а также остеопороза, нормоцитарной анемии, СД, усугубляя течение сопутствующих заболеваний, таких как ИБС, сердечная недостаточность [13]. Ранее показано, что у пациентов с ИБС и сопутствующей ХОБЛ имеет место более тяжелая степень поражения коронарных артерий по сравнению с пациентами с изолированной ИБС, они уравнены при этом по исходным основным факторам сердечно-сосудистого риска [8]. В ряде исследований показано, что возможной причиной таких различий могут выступать более выраженная воспалительная реакция, проявления оксидативного стресса и дисфункция эндотелия, свойственная пациентам с сопутствующей ХОБЛ [14].

Еще одним фактором, оказывающим негативное влияние на изучаемые показатели, является курение. Результаты настоящего исследования подтвердили известную закономерность — пациенты с наличием сопутствующей бронхолегочной патологии имеют более высокий ИПЛ и ИК по сравнению с пациентами без сопутствующей патологии. Курящим пациентамсвойственна и более выраженная воспалительная реакция, на что ранее было указано и другими исследователями [15]. Факт курения является общим фактором риска развития ХОБЛ и многих ССЗ [9].

Установлено, что курение способно не только инициировать оксидативный стресс и дисфункцию эндотелия, но и самостоятельно поддерживать воспалительный процесс, однонаправленно воздействуя и на респираторную, и на кардиоваскулярную системы [16].

Заключение

Среди пациентов с ИБС, поступающих для проведения планового КШ, патология респираторной системы выявляется у 44,7%.. Причем пациентов с ранее не диагностированными заболеваниями респираторной системы оказалось в 3 раза больше, чем пациентов с отягощенным респираторным анамнезом (33,5 и 11,2% соответственно). Пациенты с сопутствующей патологией БЛС ассоциированы с более высокой распространенностью ИМ, ОНМК, СД.

Сочетание заболеваний БЛС (независимо от нарушения вентиляционной функции) с ИБС характеризуется более высокими концентрациями маркеров системного воспаления.

Повышение маркеров неспецифического воспаления ассоциировано с повышением ФК ХСН, курением, снижением ряда скоростных, объемных параметров дыхания (FEV1, FVC, TLC, RV), а также способности АКМ к газообмену (Dlco cor).