Полиморфизм генов гемостаза и фолатного цикла как предиктор тяжести течения COVID-19

EDN: QQSCME

¹ Введение. Новая коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2 — SARS-CoV-2), оказала значительное влияние на мировое здравоохранение [1]. Клинические проявления COVID-19 варьируются от бессимптомной инфекции до тяжелого и крайне тяжелого состояния. Тяжелые формы COVID-19 с усугублением состояния пациента и его госпитализацией в отделение интенсивной терапии во время 1-й волны пандемии составляли в среднем до 15% всех случаев заболевания, что, в свою очередь, сопровождалось значительным риском летального исхода [2].

Несмотря на то что у большинства пациентов прогнозы заболевания чаще положительные, данные статистики указывают на уязвимые демографические группы. Это больные пожилого возраста, люди, страдающие ожирением, а также пациенты с уже имеющимися заболеваниями, такими как хроническая болезнь почек, хроническая обструктивная болезнь легких, цереброваскулярные, и особенно сердечно-сосудистые, заболевания. Все эти категории могут иметь менее благоприятные прогнозы течения заболевания [3].

Среди неинфекционных хронических заболеваний, являющихся ведущими причинами высокой смертности в России, ключевая роль принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям [4]. Предыдущие исследования показали, что пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) более подвержены заражению COVID-19, так как инфекция SARS-CoV-2 еще больше увеличивает вероятность острых сердечно-сосудистых инцидентов, способствуя увеличению тяжести заболевания. Одновременно с этим у пациентов с ИБС наблюдаются худшие исходы инфекции, включая респираторные заболевания, а также усиливается неблагоприятный прогноз витальности [5]. Аритмии, сердечная недостаточность и кардиомиопатия являются детерминантами плохого прогноза у пациентов с COVID-19. Ранее существовавшая ИБС также связана с неблагоприятными исходами у пациентов с COVID-19 [6]. Однако прогностические последствия COVID-19 для пациентов со стабильной ИБС остаются в значительной степени неопределенными и ограниченными.

Кроме того, ИБС сопровождается клинически важными проявлениями хронического патоморфо-логического процесса в интиме коронарных артерий в результате взаимодействия генетических и экологических факторов. На клеточном уровне атеросклероз включает в себя сложный процесс, который в основном проявляется дисфункцией эндотелия сосудов, накоплением липидов, миграцией и заменой циркулирующих клеток крови, пролиферацией гладких мышц, кальцификацией, воспалением и в итоге — образованием тромбов [7]. Протромбо-тические и сердечно-сосудистые осложнения — наиболее распространенные нежелательные явления у пациентов, страдающих COVID-19. Эти осложнения связаны с плохим прогнозом течения заболевания и более высокими показателями смертности [8]. Тем не менее тяжелые исходы наблюдались не только у пожилых пациентов с коморбидным фоном, но и у пациентов более молодого возраста.

Это позволяет предположить, что восприимчивость к развитию серьезных осложнений инфекции индивидуальна и, вероятно, является результатом сложного взаимодействия нескольких факторов, включая генетическую предрасположенность [4, 5].

Прогнозирование тяжести COVID-19 является весьма сложным процессом, требующим интеграции факторов риска и защиты, ни один из которых не служит универсально надежным предиктором. Кроме того, COVID-19 может быстро ухудшаться, что обусловливает необходимость частой переоценки и постоянного совершенствования прогностических моделей в клинической практике. Несмотря на продолжающиеся усилия, вопросы прогнозирования тяжелых случаев COVID-19 остаются сложной задачей из-за многофакторной природы заболевания [9].

Хорошо известно, что генетический полиморфизм хозяина играют ключевую роль в восприимчивости или устойчивости к различным вирусным инфекциям. В настоящее время проведено множество исследований по связи между генетическими полиморфизмами как ИБС, так и COVID-19 [10]. В некоторых исследованиях выявлено, что полиморфизм C677T метилентетрагидрофолатредуктазы ( MTHFR ) принимает участие в заболеваемости и тяжести COVID-19 [11, 12]. В исследовании G. Ponti и соавт. продемонстрировано, что генотип 5G/5G гена SERpINEI (-6755G/4G) может быть маркером более легкого течения COVlD-19, тогда как генотип 4G/4G — более тяжелого [13]. Выявлены различия между фибринолитическими факторами и интерлейкином-1β в генотипах полиморфизма 4G/5G, но не 43 G>A PAl [14]. Эндотелиальная дисфункция, вызванная воспалением, в сочетании с чрезмерной активацией фибринолитической системы является фактором риска для пациентов с генотипом 5G5G [15]. Несмотря на невысокий уровень доказательности научных данных по этому вопросу, исследования выявили связь между ИБС и инфекцией SARS-CoV-2. На данный момент выдвинуто несколько гипотез для выяснения связи между указанной инфекцией и повышенным риском ишемических событий [16]. Обострение воспаления, иммобилизация, гипоксемия и в некоторых случаях синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, особенно в сочетании друг с другом, могут привести к протромботическому состоянию, играющему важную роль в возникновении и развитии ИБС [17, 18]. Определение генетического риска тромботических событий приобрело большое научное и практическое значение, так как иммуно-тромбоз/тромбовоспалительный синдром является ведущим звеном патогенеза тяжелого течения COVID-19. Однако роль носительства протромбоген-ного полиморфизма при COVID-19 остается неясной.

Выявление полиморфизма генов, связанных с ИБС и тяжестью течения COVID-19, позволит разработать более эффективные стратегии лечения, а также поможет выявить субъектов, находящихся в группе риска, тем самым способствуя введению ранних профилактических мер. Таким образом, многие исследовательские усилия продолжают быть направлены на выявление приобретенных и наследственных факторов риска этого сложного заболевания.

Цель — выявить частоту встречаемости однонуклеотидного полиморфизма генов гемостаза и фо-латного цикла у больных стабильной ИБС в зависимости от степени тяжести перенесенной COVID-19 в острый период.

Материал и методы. В рамках исследования по выявлению генов-кандидатов различной степени тяжести COVID-19 было проведено изучение частоты встречаемости однонуклеотидного полиморфизма генов гемостаза и фолатного цикла у 416 пациентов с ИБС, перенесших COVID-19 давностью более 12 нед, получавших лечение на базе ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер» с 2020 по 2022 г. Исследование носило проспективный характер и было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол №149 от 20.12.2022. Исследование проведено в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации (редакция от 2024 г.). Все пациенты подписали согласие на участие в исследовании.

Степень тяжесть COVID-19 в острый период определяли согласно «Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой короновирусной инфекции» (15 версия от 22.02.2022). Исходя из степени тяжести инфекционного заболевания все пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены пациенты с легкой ( n =203), во 2-ю — со среднетяжелой ( n =213) степенью тяжести COVID-19, из них 132 (65,3%)/132 (62,0%) мужского и 71 (34,7%)/81 (38,0%) женского пола в 1-й и 2-й группах соответственно. Медианный и интерквартильный возраст больных составил 61,00 [55,00; 66,00] года — в 1-й и 62,00 [57,00; 66,00] года — во 2-й группе ( р =0,54). Показатели основных анамнестических и клинических характеристик были сопоставимы, что позволило проводить дальнейшее сравнение групп.

Для диагностических целей использовали ДНК венозной крови. Полиморфизм генов определяли с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени на системе «Вектор Бэст» (г. Новосибирск, Россия).

Статистические методы. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди — Вайнберга с помощью критерия х². Нормальность непрерывных распределений исследовали посредством критерия Шапиро — Уилка. Показатели описывали следующими статистическими методами расчета данных: медиана [первый квартиль; третий квартиль] ( Ме [ Q 1 ; Q ₃]), среднее ± стандартное отклонение (сред±СО), максимальное и минимальное значения (мин — макс); для бинарных показателей рассчитывалось количество событий и частота с 95% доверительным интервалом по формуле Вильсона ( n , % [95% ДИ]); для категориальных показателей — число пациентов и частота в каждой категории.

Вследствие отсутствия нормальности распределения у большинства (98%) исследуемых показателей для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовали U -критерий Манна — Уитни. Бинарные и категориальные показатели сравнивали с применением точного критерия Фишера. Связи между тяжестью тяжести течения COVID-19 и полиморфизмами генов оценивали путем расчета бисериального коэффициента корреляции.

Все критерии сравнения были двусторонними. Проверку статистических гипотез проводили при критическом уровне значимости р =0,05, то есть различие считалось статистически значимым при p ≤0,05. Статистическую обработку результатов производили в IDE Rstudio (версия 2023.09.1 Build 494) на языке R (версия 4.1.3, дополнительные пакеты: dplyr версии 1.0.8, binom версии 1.1–1.1, ggplot версии 3.3.6).

Результаты . Для более полного описания характеристики сравниваемых групп анализировали демографические, клинические и лечебно-диагностические параметры пациентов (табл. 1).

Группы пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания статистически значимо отличались по индексу массы тела, который составил

Таблица 1

Общая характеристика пациентов анализируемых групп

Показатель	Группа		р
	1-я n =203	2-я n =213
Мужчины	132, 65,3% [58,6%; 71,6%]	132, 62,0% [55,3%; 68,2%]	>0,999
Возраст, лет	61,00 [55,00; 66,00]	62,00 [57,00; 66,00]	0,540
Индекс массы тела, кг/м2	29,06 [25,97; 32,08]	31,56 [27,36; 35,00]	0,010
Ожирение, абс. (%):
I степень	62 (30,5)	74 (35,1)	0,347
II степень	26 (12,8)	50 (23,7)	0,005
Лечение в острый период COVID-19, абс. (%):
в стационаре	3 (1,5)	175 (82,2)
амбулаторно	200 (98,5)	38 (17,8)	0,001
Функциональный класс ИБС, абс. (%): I	54 (26,6)	40 (18,7)	0,044
II	100 (49,3)	93 (43,7)	0,280
III	48 (23,6)	77 (36,2)	0,006
Длительность стенокардии, лет	2,00 [1,00; 6,00]	3,00 [1,00; 8,00]	0,133

Показатель Группа р 1-я n=203 2-я n=213 Впервые выявленная ИБС в постковидный период, абс. (%) 105 (55,3) 89 (41,8) 0,007 Ухудшение течения ИБС в постковидный период, абс. (%) 96 (49,7) 125 (58,7) 0,073 Неконтролируемая АГ, абс. (%) 131 (64,5) 104 (48,8) 0,147 в 1-й группе 29,06 [25,97; 32,08] кг/м2, во 2-й группе — 31,56 [27,36; 35,00] кг/м2 (p =0,01), режиму лечения — в 1-й группе большая доля (98,5%) пациентов получили медицинскую помощь амбулаторно, тогда как во 2-й группе (82,2%) пациентов получали стационарное лечение (р=0,001). Функциональный класс I стенокардии напряжения наблюдался значимо чаще у пациентов 1-й группы, тогда как функциональный класс III встречался чаще у больных со среднетяжелым течением COVID-19 (р=0,006). Дебют ИБС был выявлен после перенесенной COVID-19 у 105 (55,3%) пациентов 1-й группы и у 89 (41,8%) пациентов — 2-й группы (р=0,007). Артериальная гипертензия (АГ) имелась у подавляющего числа пациентов 1-й и 2-й групп (97,5 и 98,1% соответственно), но более длительный гипертонический анамнез был присущ больным 2-й группы (8,1±6,9 и 13,8±10,8 года; р=0,024). Неконтролируемая АГ при поступлении в стационар имелась у 131 (64,5%) пациентов 1-й и у 104 (48,8%) 2-й групп, более длительный гипертонический анамнез был присущ больным 2-й группы (8,1±6,9 и 13,8±10,8 года; р =0,024). Необходимо уточнить, что метаболические нарушения, такие как ожирение, сахарный диабет и дислипидемия, оказывают негативное влияние на течение COVID-19 и прогноз пациентов. В группе больных среднетяжелого течения COVID-19 значимо чаще выявлялся сахарный диабет 2-го типа (38,9%) в сравнении с пациентами 1-й группы (28,1%; р=0,031). В рамках исследования было проведено определение полиморфизма генов гемостаза и фолатного цикла (табл. 2).

Распределение полиморфных локусов большей доли изучаемых генов у больных соответствовало теоретически ожидаемому при равновесии Харди — Вайнберга.

Пациенты в группах имели схожую частоту встречаемости полиморфизма гена F2 : 20210 G/A, F5 : 1691 G/A, F7 : 10976 G/A, MTHFR : 1298 A/C и MTHFR : 677 C/T, MTR : 2756 A/G, F13A1 : с. 103 G/T, а также PAI-1 : — 6755G/4G.

Генетические факторы риска, связанные с уже существующим протромботическим состоянием, по-видимому, играют ключевую роль в определении индивидуальной восприимчивости как к инфекции SARS-CoV-2, так и к клиническому течению заболевания. При этом у пациентов 1-й группы в нашем случае была отмечена более высокая частота носительства генотипов СС полиморфизма кодирующего белок интегрин а-2 гена ITGA2: 807 C/T — у 71 (52,2%) пациентов против 39 (28,3%) пациентов 2-й группы (р <0,001) и GG полиморфизма фибриногена FGB: — 455 G/A — у 77 (68,8%) пациентов против 60 (51,7%) пациентов 2-й группы (р=0,01). При этом среди пациентов 2-й группы значимо чаще встречалось носительство генотипа ТТ полиморфизма гена ITGA2: 807 C/T — у 37 (26,8%) обследованных против 15 (11,0%) пациентов в 1-й группе (р=0,001), генотипа GA полиморфизма гена FGB: — 455 G/A — у 52 (44,8%) пациентов против 34 (30,4%) пациентов 1-й группы (р=0,029), генотипа СС полиморфизма гена ITGB3: 1565 T/C — у 15 (10,9%) пациентов против 1 (0,7%) пациента 1-й группы (р <0,001).

Кроме того, были выявлены корреляционные связи между степенью тяжести течения COVID-19 и полиморфизмом гена ITGA2807 C>T ( / =0,37; р =0,04), а также полиморфизмом гена ITGB31565 T/C ( / =0,31; р =0,03).

Обсуждение. Согласно полученным данным, полиморфизм генов гемостаза и фолатного цикла F2 : 20210 G/A, F5 : 1691 G/A, F7 : 10976 G/A, MTHFR : 1298 A/C и MTHFR : 677 C/T, MTR : 2756 A/G, F13A1 : с. 103 G/T, а также PAI-1 : — 6755G/4G у пациентов со стабильной ИБС, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой степенях, не влияли на степень тяжести в острый период.

Генетический анализ позволил выявить пациентов с генотипами, предрасполагающими к более тяжелому и осложненному течению COVID-19. Так, гены ITGB3 (гликопротеин-рецептор тромбоцитов для фибриногена) и ITGA2 (ген рецептора коллагена тромбоцитов) кодируют субъединицы комплекса гликопротеина IIb/IIIa интегрина тромбоцитов (GPIIb/IIIa), который отвечает за адгезию и активацию тромбоцитов, что указывает на его участие в патогенезе протромботических осложнений. Аллель С гена ITGB3 вызывает повышенную адгезию тромбоцитов и увеличивает риск развития ОКС. Полученные данные о более высокой частоте встречаемости генотипа ТТ гена ITGA2 : 807 C/T и генотипа СС гена ITGB3 : 1565 T/C в когорте пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 могут говорить о наличии связи между полиморфизмом в этих генах и более высокой степенью тяжести течения заболевания в острый период.

Полиморфизм гена G-455A локализован в про-моторной области гена β-фибриногена, — 455GA, что связано с повышенным уровнем фибриногена в плазме крови, системными артериальными и венозными тромбоэмболиями. Частота гомо- и гетерозиготных мутаций в общей популяции составляет 2,7 и 24,7% соответственно. Генотип AA полиморфизма гена FGB : — 455 G/A действует как индивидуальный фактор риска острых коронарных синдромов, заболеваний периферических артерий. Наличие генотипа АА гена FGB (rs1800790) у больных COVID-19 ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, тогда как у пациентов со среднетяжелой формой заболевания COVID-19 в нашем исследовании выявлена более высокая частота генотипа GA полиморфизма гена FGB : — 455 G/A. Поскольку этот полиморфизм связан с повышенными уровнями в плазме острофазового белка фибриногена, он считается независимым предиктором ИБС, играющим роль в повышении восприимчивости к развитию

Таблица 2

Группы ( n )	Генотип, абс. (%)				Аллель, абс. (%)		РХВ χ²крит=3,841
20210 G>А (rs1799963) гена F2
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	GA 1 (0,9) 2 (1,7)	GG 111 (99,1) 114 (98,3)	— — —	G 223 (99,55) 230 (99,14)		А 1 (0,45) 2 (0,86)	0,0023 р ≥0,05 0,0088 р ≥0,05
1691 G>A (мутация Leiden, rs6025) гена F5
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	GA 5 (4,5) 3 (2,6)	GG 107 (95,5) 113 (97,4)	— — —	G 219 (97,77) 229 (98,71)		А 5 (2,23) 3 (1,29)	0,0584 р ≥0,05 0,0199 р ≥0,05
807 C>T (rs1126643) гена ITGA2
1-я ( n =136) 2-я ( n =138)	CC* 71 (52,2) 39 (28,3)	СТ 50 (36,8) 62 (44,9)	ТТ* 15 (11,0) 37 (26,8)	С 192 (70,59) 140 (50,72)		Т* 80 (29,41) 136 (49,28)	1,899 р ≥0,05 1,415 р ≥0,05
10976 G>A (rs6046) гена F7
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	GG 85 (75,9) 86 (74,1)	GA 26 (23,2) 27 (23,3)	АА 1 (0,9) 3 (2,6)	G 196 (87,5) 199 (85,78)		А 28 (12,5) 33 (14,22)	0,4198 р ≥0,05 0,247 р ≥0,05
1298A>C (rs1801131) гена MTHFR
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	АА 53 (47,3) 58 (50,0)	АС 45 (40,2) 49 (42,2)	СС 14 (12,5) 9 (7,8)	С 73 (32,59) 67 (28,88)		А 151 (67,41) 165 (71,12)	0,8197 р ≥0,05 0,093 р ≥0,05
66 A>G (rs1801394) гена MTRR
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	АА 60 (53,6) 59 (50,9)	AG 34 (30,4) 33 (28,4)	GG 18 (16,1) 24 (20,7)	G 70 (31,25) 81 (34,91)		А 154 (68,75) 151 (65,09)	9,648 р <0,05 16,229 р <0,05
2756 A>G (rs1805087) гена MTR
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	АА 58 (51,8) 74 (63,8)	AG 49 (43,8) 36 (31,0)	GG 5 (4,5) 6 (5,2)	G 59 (26,34) 46 (20)		А 165 (73,66) 184 (80)	1,8201 р ≥0,05 0,3426 р≥0,05
677 C>T (rs1801133) гена MTHFR
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	СС 59 (52,7) 57 (49,1)	СТ 48 (42,9) 47 (40,5)	ТТ 5 (4,5) 12 (10,3)	С 166 (74,11) 161 (69,4)		Т 58 (25,89) 71 (30,6)	1,5264 р ≥0,05 0,2466 р ≥0,05
455 G>A (rs1800790) гена FGB
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	АА 1 (0,9) 4 (3,4)	GA* 34 (30,4) 52 (44,8)	GG* 77 (68,8) 60 (51,7)	G 188 (83,93) 172 (74,14)		А* 36 (16,07) 60 (25,86)	1,758 р ≥0,05 3,3128 р ≥0,05
103 G>T (rs5985) гена F13A1
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	GG 59 (52,7) 59 (50,9)	GТ 46 (41,1) 52 (44,8)	ТТ 7 (6,2) 5 (4,3)	G 164 (73,21) 170 (73,28)		Т 60 (26,79) 62 (26,72)	0,249 р ≥0,05 2,425 р ≥0,05
6755G>4G (rs1799768) гена SERPINE1 (PAI1)
1-я ( n =112) 2-я ( n =116)	4G/4G 27 (24,1) 25 (21,6)	5G/4G 56 (50,0) 64 (55,2)	5G/5G 29 (25,9) 27 (23,3)	5G 114 (50,89) 118 (50,86)		4G 110 (49,11) 114 (49,14)	0,00 р ≥0,05 1,2493 р ≥0,05

Группы ( n )	Генотип, абс. (%)				Аллель, абс. (%)		РХВ χ²крит=3,841
1565 T>C (rs5918) гена ITGB3
	СС*	ТС	ТТ	С		Т
1-я ( n =112)	1 (0,7)	43 (31,6)	92 (67,6)	45 (16,54)		227 (83,46)	2,8587 р ≥0,05
2-я ( n =116)	15 (10,9)	37 (26,8)	86 (62,3)	67 (24,28)		209 (75,72)	10,1145 р <0,05

П р и м еч а н и е . РХВ — равновесие Харди — Вайнберга. * р <0,05 — уровень отличия достоверен.

Распределение генотипа и аллелей генов гемостаза и фолатного цикла у пациентов ИБС после перенесенного COVID-19

гипервоспалительного состояния, что является одним из признаков более тяжелого течения COVID-19 [19, 20]. Полиморфизм интегрина β-3 (ITGB3) гена PIA1/A2 и однонуклеотидный полиморфизм в гене β-фибриногена демонстрируют значительную роль в повышении риска тяжелого течения у пациентов после COVID-19. Таким образом, нами установлены специфические генетические факторы, которые могут служить биомаркерами для оценки риска осложнений в контексте взаимодействия ИБС и перенесенного COVID-19. Эти данные открывают новые перспективы для разработки индивидуализированных стратегий лечения и профилактики.

Заключение. Среди широкого спектра изученных генетических полиморфизмов выявлены ассоциации гена ITGA2807 C>T (rs1126643), гена FGB 455 G>A (rs1800790) и гена ITGB31565 T>C (rs5918) у пациентов со стабильной ИБС с перенесенным в сроки более 12 нед COVID-19. В то же время полиморфизм генов гемостаза и фолатного цикла F2 : 20210 G/A, F5 : 1691 G/A, F7 : 10976 G/A, MTHFR : 1298 A/C и MTHFR : 677 C/T, MTR : 2756 A/G, F13A1 : с. 103 G/T, а также PAI-1 : — 6755G/4G у пациентов со стабильной ИБС, перенесших COVID-19, не влияли на степень тяжести инфекции в острый период.

Генетические факторы риска, связанные с уже существующим протромботическим состоянием, по-видимому, играют ключевую роль в определении индивидуальной восприимчивости как к инфекции SARS-CoV-2, так и к клиническому течению заболевания. Анализ генотипов и аллелей позволил обнаружить, что генотип СС гена ITGA2807 C>T и генотип GA гена FGB 455 G>A связан с повышенным риском более тяжелого течения COVID-19, в то время как генотип ТТ гена ITGA2807 C>T был обнаружен у пациентов с более легким течением COVID-19.

Поскольку полиморфизм СС гена ITGB31565 T>C связан с повышенными уровнями в плазме острофазового белка фибриногена, он считается независимым предиктором ИБС, играющим роль в повышении восприимчивости к развитию провоспалительного состояния, что является одним из признаков более тяжелого течения COVID-19. Полученные результаты указывают на увеличение риска тяжелого течения COVID-19 у пациентов с ИБС — носителей генотипа СС гена ITGB31565 T>C.

Ограничения исследования. Одним из ограничений является отсутствие контрольной группы пациентов со стабильной ИБС, не болевших COVID-19. Следует отметить также ограниченность выборки по географическому признаку, что может не отражать всего спектра генетического разнообразия в более широкой популяции. В свете изложенных ограничений планируемые дополнительные исследования позволят более полно понять роль генетических факторов гемостаза и фолатного цикла в развитии и прогрессировании ИБС у пациентов после

перенесенного COVID-19 и способствовать разработке целенаправленных терапевтических стратегий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.