Полиморфные варианты генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ассоциированные с риском развития артериальной гипертонии (обзор)

В настоящее время имеется тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди молодых лиц, поэтому проблема их ранней диагностики по-прежнему остается весьма актуальной. Артериальная гипертония (АГ) является одним из модифицируемых факторов кардиоваскулярного риска, воздействие на который позволяет уменьшить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2].

Распространенность АГ достаточно широка. В мире данным заболеванием страдает % населения, в России — почти % населения (44% согласно эпидемиологическому исследованию ЭССЕ РФ) [3–5]. Кроме того, наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости АГ среди лиц молодого возраста. По данным Н. Т Ватутина и Е. В. Склянной, распространенность АГ у лиц в возрасте 20-29 лет составляет 14,2% [6] .

Артериальная гипертония относится к мультифакториальной патологии. В ее развитие, помимо факторов внешней среды, вносят вклад и генетические факторы риска. Учитывая важность ранней диагностики и профилактики развития гипертонии, именно идентификация генов, ассоциированных с высоким риском ее развития, может быть одним из перспективных направлений решения этой задачи [7–10].

Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации — полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP — single-nucleotide polymorphism), который представляет собой замену одного азотистого основания другим в участке ДНК или РНК. Большое количество исследований подтверждают данные о том, что именно SNP способны вносить вклад в предрасположенность к целому ряду заболеваний, в частности к АГ [7]. Учитывая это, возможно проведение первичной профилактики развития гипертонии, уточнение прогноза у лиц, уже страдающих данным заболеванием, кроме того, возможен персонифицированный подход к лечению пациента [11].

В клинической практике генетический анализ чаще осуществляется при помощи молекулярного тестирования «генов-кандидатов» предрасположенности к заболеванию. Это гены, наследственные (полиморфные) варианты которых, в относительно небольшой степени влияющие на функцию кодируемых белков (ферментов), в сочетании с неблагопри-

ятными внешними факторами, могут быть причиной различных заболеваний [11].

В обзоре проведен анализ работ, посвященных молекулярно-генетической основе развития артериальной гипертензии и выявление возможной роли полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС) в генезе гипертонии. Поиск источников проводился в базах PubMed ® , Scopus ® , EBSCOhost, Medline, eLIBRARY.RU. Глубина поиска составила 10 лет: с 2010 по 2020 г. В обзор литературы были включены отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; метаанализы и систематические обзоры; статьи на английском, русском языках.

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы. В частности, гены РААС (ген ангиотензиногена, ген ренина, ген ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) и др.); гены метаболизма липидов (ген аполипопротеина AI, ген аполипопротеина В, ген аполипопротеина С, ген аполипопротеина Е, ген липопротеинлипазы и др.); гены, определяющие состояние эндотелия сосудов (ген эндотелиальной синтазы оксида азота, ген эндотелина, ген параоксоназы и др.) [7, 12].

Нарушение функционирования РААС играет ведущую роль в патогенезе АГ. Активность данной системы в определенной мере определена генетически и зависит, в том числе, от полиморфизма генов ACE, AGT, AGTR1 [7]. Следует отметить, что в литературе последних лет имеются сведения о сравнительно небольшом количестве исследований, посвященных вопросу, имеется ли связь полиморфизма этих генов с предрасположенностью к развитию АГ. Наиболее изученным в этой связи представляется полиморфизм rs4340 (Alu I/D) гена ACE.

Ген ACE локализован на хромосоме 17 (17q23.3) и отвечает за синтез АПФ, играющего важную роль в регуляции АД и электролитного баланса. АПФ выделяется из легочных и почечных клеток эндотелия и способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным вазопрессором и альдостеронстимулирующим веществом. Кроме того, фермент способен инактивировать брадикинин, который выступает в качестве вазодилататора [13]. Влияние гена ACE было достаточно хорошо изучено, и большинство опубликованных данных относится к полиморфизму rs4340 (Alu I/D), ведущему к встав- ке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов, влияющего на уровень АПФ в сыворотке крови и тканях. У лиц с носителем II аллеля он минимален, а у лиц с DD аллелем — максимален [8]. Большое количество исследований выявило ассоциацию варианта DD с развитием гипертонической болезни [12, 14–16].

В одном из исследований, проводимом среди детей и подростков, сообщалось о более высоком риске повышенного АД у лиц с наличием генотипа ID, причем особенно среди мальчиков [17]. Есть сведения об ассоциации данного полиморфного варианта с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда [14, 18, 19]. Так, в проведенном в Польше исследовании было выявлено, что у пациентов с ишемической болезнью сердца достоверно чаще встречался аллель D гена ACE, который также был связан с повышенными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности [20]. Имеются также данные о повышенном риске развития диабетической нефропатии у лиц, в генотипе которых присутствует ID/DD аллель [21].

Ген ангиотензиногена (AGT) расположен в 1-й хромосоме (1q42). Данный ген кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин, образующийся клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I — предшественник ангиотензина II, обладающего мощным вазоконстрикторным действием. Сегодня известно более 15 полиморфных вариантов гена, бóльшая часть которых приводит к аминокислотным заменам [22].

С уровнем ангиотензиногена в крови ассоциированы следующие полиморфные варианты гена AGT: T207M C>T (rs4762) — замена нуклеотида цитозина на тимин, приводящая к замене аминокислоты треонина на метионин в 207-м положении белка и М268Т, Т>С, (rs699) — замена нуклеотида тимина на цитозин, приводящая к замене аминокислоты метионина на треонин в 268-м положении белка. Частота встречаемости в популяции данных полиморфных вариантов гена AGT составляет 34-43%. Наличие в генотипе аллелей риска 207М и 268Т данного гена, связано с повышенным уровнем экспреccии анги-отензиногена и развитием гипертонии [23]. Кроме того, имеются данные о взаимосвязи аллелей 207М и 268Т с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, мозговым инсультом, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей), а также с сосудистыми осложнениями при беременности и гормонзаместительной терапии (поскольку экспрессия гена AGT повышается в ответ на действие этинил-эстрадиола) [24–28].

Полиморфизм 268Т гена AGT определяет эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии и застойной сердечной недостаточности [29]. Имеются данные об ассоциации данного полиморфизма с развитием почечной тубулярной дисгенезии, с формированием и степенью тяжести портальной гипертензии у больных гепатитом С , риском развития диабетической нефропатии у азиатов [30–32].

Ген AGTR1 локализован на 3-й хромосоме (3q24) и кодирует рецепторы I типа к ангиотензину II, расположенные в эндотелии сосудов и опосредующих все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина. Как и другие компоненты РААС, этот ген участвует в регуляции артериального давления [13]. Известно более 50 его полиморфных вариантов. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм A1166C

A>С (rs5186). При этом происходит замена нуклеотида аденина на цитозин в положении 1166 ДНК.

Наличие аллеля риска С в полиморфизме А1666С, A>C, приводит к повышенной чувствительности рецепторов І типа к нормальному уровню ангиотензина II и, следовательно, к более высоким цифрам артериального давления. Распространенность данного полиморфизма среди европеоидной расы достаточно широка и составляет 27%. Исследования показали, что лица, страдающие артериальной гипертонией, достоверно чаще имели генотип А/С или С/С гена AGTR1 по сравнению со здоровыми людьми [33–35].

Присутствие данного полиморфизма ассоциировано с изменением регуляции экспрессии гена AGTR1 посредством взаимодействия с микроРНК miR155, которая представляет собой некодирующую молекулу РНК, способную комплементарно связываться с нетранслируемыми участками мРНК-мишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию гена AGTR1, что приводит к увеличению синтеза белка и ассоциировано с развитием гипертонии [36] . Помимо этого, существуют еще три аспекта регуляции рецептора І типа ангиотензина ІІ. Во-первых, активация рецептора І типа ангиотензином ІІ уменьшает количество рецептора в клетке. Во-вторых, длительная стимуляция ангиотензином ІІ вызывает уменьшение продукции ангиотензина ІІ через протеинкиназы. В-третьих, модуляция экспрессии гена AGTR1 [37].

Кроме того, было показано, что ген AGTR1 играет важную роль в генезе атеросклероза. Исследование проводилось среди пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Было выявлено, что носители генотипа CC гена AGTR1 имели значительно более высокие уровни холестерина ЛПНП ( р =0,034) и триглицеридов ( р =0,007) [28].

Проводилось также исследование по изучению взаимосвязи особенностей внутрипочечного кровотока и полиморфизма A1166C гена AGTR1 у пациентов с эссенциальной АГ 1–2-й степенями и хронической болезнью почек I–III стадий. Было выявлено снижение систолической, диастолической и усредненной максимальной скоростей кровотока и увеличение времени ускорения кровотока у больных с более высокой стадией хронической болезни почек, что может свидетельствовать о повышенном риске раннего развития хронической болезни почек у пациентов с эссенциальной АГ 1–2 степени, имеющих в генотипе аллель риска 1166С гена AGTR1 [38].

Таким образом, на основании представленных данных очевидна важная и несомненная роль полиморфизма генов РААС в развитии гипертонии. Кроме того, показано, что изученные полиморфные варианты генов РААС участвуют в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, патологии почек, ЦНС, сосудистых осложнений при беременности и гормонозаместительной терапии, определяют эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии. Однако большинство работ посвящено изучению влияния одного полиморфизма гена на уровень артериального давления. В связи с этим весьма перспективным представляется дальнейшее изучение совместного влияния нескольких полиморфных вариантов генов РААС на развитие гипертонии.