Поражение легких как осложнение ювенильного артрита с системным началом

В соответствии с действующей классификацией ILAR (International League of Associations for Rheumatology) ювенильный артрит с системным началом (сЮА) является подтипом ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) и составляет около 10–20 % всех случаев этой болезни [1].

По статистике в Российской Федерации заболеваемость сЮА охватывает 5,6 % детей, пик ее приходится на возраст 1–5 лет.

Ювенильный артрит с системным началом – это мультифакториальное заболевание, связанное с развитием артрита одного или более суставов, диагностическим критерием которого является перемежающаяся лихорадка длительностью не менее трех дней в течение ми- нимум двух недель [1–7]. Данное заболевание сочетается с одним или несколькими признаками: летучей эритематозной сыпью, генерализованной лимфаденопатией, гепатомегалией, спленомегалией, серозитом (плевритом, перикардитом, перитонитом) [3]. Наиболее высокий риск летального исхода связан с развитием синдрома активации макрофагов (САМ) [2].

В настоящее время успехи в понимании патогенеза сЮА, выявление ключевой роли блокировки цитокинов IL-1 и IL-6 привели к улучшению прогноза для многих пациентов с данным заболеванием. Однако разработка эффективной терапии в отношении детей с САМ, в т.ч. получающих генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), продолжается [2, 4].

В последнее время возрастает численность детей с сЮА и сопутствующим поражением легких, связанным, вероятно, с дисбалансом цитокинов IL-1 и IL-6 [5]. При сравнительном анализе цитокинового профиля у пациентов с поражением легких выявлен более высокий уровень IL-18, чем у больных без данного осложнения, что позволило выделить IL-18-зависимый субтип сЮА, приводящий к САМ. R. Davies в своей работе отмечает изменение цитокинового баланса в сторону повышения уровней IFN-γ, IL-6 и IL-18 в активную фазу как гемофагоцитоза, так и сЮА [6]. Отличительным признаком является рост отношения IL-18/IFN-γ при сЮА, причем уровень цитокина IFN-γ преобладает при гемофагоцитозе. Длительная активность сЮА является предиктором формирования патологии легких. Многие авторы уточняют, что у детей с преобладающим числом системных проявлений терапевтический ответ на ГИБП развивается медленнее [1, 7].

Кроме того, актуальным является изучение таких проявлений сЮА, как плевриты, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП), легочная гипертензия (ЛГ) и липоидная пневмония [8]. По данным многочисленных работ, ИЗЛ как осложнениям сЮА подвержены дети в любом возрасте, но согласно исследованию М.М. Костика более половины (58,9 %) случаев данной патологии приходится на первые годы жизни [9].

Немаловажную роль в развитии сЮА имеет наследственный фактор, что говорит о присутствии хромосомных мутаций. Было установлено, что у 10,1 % детей с трисомией по 21-й хромосоме (синдром Дауна) диагностирован сЮА. Возрастающая заболеваемость ЛАП была зафиксирована у пациентов с сопутствующим гемобластозом и синдромом Дауна [10–13]. Но в связи с тем, что при синдроме Дауна возникают аномалии формирования альвеол на фоне общего нарушения созревания легкого, можно полагать, что у детей возможен преморбидный фон, который предрасполагает к поражению легких при сЮА [6]. При синдроме Дауна на фоне нарушения развития легочной ткани возникают дисрегуля-ционные изменения иммунной системы, выра- жающиеся потреблением комплемента и возрастанием концентраций цитокинов [8, 10]. На основании этих данных предполагают более тяжелое течение сЮА у детей с генетическими дефектами. В одном из исследований при пол-ноэкзомном секвенировании у 13 из 58 пациентов были обнаружены унаследованные от родителей мутации в гетерозиготном состоянии в генах syntaxin-binding protein 2 (STXBP2), lysosomal trafficking regulator (LYST), unc-13 homolog D (UNC13D) и NLR family, CARD domain containing 4 (NLRC4) [11]. Согласно клиническому наблюдению N. Kitamura у пациентки с ранним дебютом сЮА была обнаружена мутация UNC13D, многочисленные рецидивы САМ. По результатам диагностических мероприятий через 3,6 года у исследуемой было установлено поражение легких со снижением диффузионной способности до 32,2 % и возникновением ЛАП [14].

Системность проявлений сЮА у детей заключается в возникновении жизнеугрожающего САМ. В исследовании S. Ozdel описывается, что на момент верификации поражения легких у 64,3 % пациентов был обнаружен САМ, причем эпизоды данного синдрома присутствовали в анамнезе у 81,4 % детей [15]. Результаты многочисленных работ показывают, что частота САМ у лиц с патологией легких в 2,1 раза выше, чем у детей только с сЮА. V.E. Saper было отмечено появление САМ совместно с сЮА у 30,4 % пациентов, причем у 34,9 % САМ ранее возникал эпизодически [16].

Известно, что сЮА дебютирует как у мальчиков, так и у девочек в одинаковой степени. Но в результате анализа когорты исследуемых с сЮА V.E. Saper et al. было установлено преобладание лиц женского пола с поражением легких (67,3 %) [7, 16].

Активно изучается вопрос продолжительности сЮА на фоне легочных осложнений [17–20]. Так, в одной из работ средняя длительность сЮА в момент регистрации поражения легких составляла 50,5 мес., тогда как минимальная – 7 мес. По результатам исследования G.M. Murray у детей период сЮА с данными осложнениями был больше, чем без них: 7,5 года с поражением легких и 5,2 года без такового [21].

Известно, что при сЮА легочные осложнения могут быть весьма разнообразными, что объясняется неконтролируемой активностью и системностью процесса, а также нарушенной регуляцией цитокиновой системы на фоне приема ГИБП. В исследовании G.M. Murray установлено, что в большинстве случаев преобладает ЛГ – 62,9 % пациентов, 25,6 % пациентов имеют ИЗЛ, а 19,7 % – ЛАП. В структуре клинических проявлений преобладает одышка – 63,4 % пациентов, кашель – 38,8 % [21]. Но данные симптомы непостоянны. В исследовании V.E. Saper они были выражены незначительно, причем у детей преобладал кашель – 40,1 % случаев, тогда как одышка отмечена в 35,7 %. Практически в половине случаев (49,8 %) у пациентов была верифицирована гипоксия. По результатам эхокардиограммы или катетеризации сердца у 27,6 % пациентов встречались признаки ЛГ, реже всего отмечалась картина плеврального выпота (5,1 %) [16]. Стоит отметить, что диагностическими критериями поздней стадии ИЗЛ являются изменения пальцев кистей по типу «барабанных палочек» и ногтевых пластин по типу «часовых стекол». В структуре клинических проявлений они встречаются в 62,3 % случаев. У 33,1 % детей отмечалась гиперемия с отеком дистальных фаланг пальцев кистей и стоп. Более нетипичными в клинике легочных поражений при сЮА являются боль в животе (11,6 %) и стойкая зудящая сыпь (55,9 %). При сохранении нормального уровня сатурации осложнения были представлены нарушением дыхания с явлениями хронического кашля с эпизодами лихорадки и сыпи. Расширение легочной артерии было диагностировано у 20,9 % детей [22–25].

Одной из причин, приводящей к летальному исходу при сЮА, является легочная гипертензия (ЛГ), возникающая в результате поражения сосудов легких. В основе патологии легочной ткани лежит повышенная концентрация провоспалительных цитокинов, которые активируют в стенках легочных артерий патологическое разрастание эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток и фибробластов [22]. При сравнении сывороточного уровня цитокинов IL-1 и IL-6 у детей с тяжелым течением первичной ЛГ и пациентов с наличием в анамнезе ЛГ на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) было установлено преобладание их у исследуемых первой группы (IL-1 – 115±33 пг/мл, IL-6 – 62±19 пг/мл) [4, 5].

Другим грозным осложнением сЮА является ЛАП, развивающийся в результате расстройства выведения и/или выработки сурфактанта, что опосредует неконтролируемое его накопление в альвеолах и терминальных бронхиолах и является результатом гипоксемической формы дыхательной недостаточности [26]. В основе патогенетического механизма ЛАП лежит нарушение передачи импульсов гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и снижение барьерной функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов в связи с дисфункцией выработки сурфактанта [27]. Выделяют первичный ЛАП, являющийся результатом дисфункционального состояния GM-CSF, что может быть обусловлено наследственностью (нарушение выработки данного цитокина) и аутоиммунным механизмом (блокада повышенной активностью антител), и вторичный. Наиболее частой причиной вторичного ЛАП является миелодиспластический синдром, реже – осложнения после трансплантации и инфекционной патологии [2, 28]. При сЮА у детей на фоне повышенной выработки IL-1 в легочной ткани наблюдается рост кумуляции сурфактанта, что приводит к возникновению ЛАП через регуляцию уровня GM-CSF и нарушению функции макрофагов [23]. Однако в работе G.S. Schulert по результатам биопсии легкого морфологически была диагностирована сочетающаяся с сосудистыми аномалиями картина ЛАП. Обращает на себя внимание тот факт, что по данным генетического анализа связь с первичным ЛАП не была обнаружена в связи с отсутствием генов methio-nyl-tRNA synthetase (MARS), surfactant protein B (SFTPB), ATP-binding cassette 4 (ABCA3), cytokine receptor common subunit beta (CSF2RB) и снижением уровня GM-CSF [29].

По мнению исследователей, длительность инкубационного периода сЮА определяет вялотекущее воспаление, которое демонстрируют результаты лабораторных анализов. Так, было выявлено, что у группы исследуемых с сЮА за год до выявления поражения легких значения средней концентрации ферритина были сопоставимы и не отличались от значений пациентов с сЮА в регистре CARRA, но показатели у больных из данного реестра значительно возросли в течение 12 мес. исследования [30–32]. Лабораторная диагностика при абсолютном количестве лимфоцитов менее 60 % от нижней границы нормы по возрасту демонстрировала выраженную лимфопению и эозинофилию, не являющиеся результатом САМ. Отличительной чертой было их выявление до регистрации патологии легких (от 1 до 6 мес.) [9, 33].

Кроме того, детям с сЮА рекомендовано выполнение компьютерной томографии (КТ), так как на основании результатов рентгенологического исследования нельзя исключить ИЗЛ [34, 35]. В работе V.E. Saper были выявлены пять субтипов, объясняющих характер поражений легких при сЮА. При первом субтипе диагностируется утолщение септ, которое охватывает периферию долей в их нижних отделах, в области передней верхней доли, па-рамедиастинальной области. Данные изменения были характерны для 61,1 % детей. Их необходимо дифференцировать с осложнениями легких при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Существенное отличие заключается в том, что при сЮА отсутствуют такие рентгенологические признаки фиброза, как «сотовое легкое» и ателектазы. Второй субтип был установлен у 20,9 % пациентов, у которых были выявлены изменения по типу «булыжной мостовой». Для третьего субтипа характерна периферическая консолидация, выявленная у 21,2 % пациентов. Перибронхиаль-ная консолидация – четвертый субтип – обнаружена у 15,9 % исследуемых. Феномен «матового стекла» характерен для пятого субтипа и установлен у 11,1 % пациентов.

Исследователи выделяют самые значимые признаки поражения легких при сЮА на основании КТ: симптомы «матового стекла», «булыжной мостовой», утолщение бронхиальной стенки, междолевой перегородки, плевры, периферическую консолидацию, лимфаденопатию. Данные симптомы могут комбинироваться между собой [16].

У многих ученых вызывает интерес пато-морфологическое исследование пораженных легких с учетом биопсии или аутопсии. В одном из исследований было выявлено, что наиболее частым признаком является общее поражение плевры, дыхательных путей, альвеол и сосудов. Воспалительные изменения сочетались с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией [4, 22]. Отмечено преобладание характерных изменений легочной ткани в виде развития ЛАП с симптомом «булыжной мостовой» (62,2 %). В материале присутствовали очаги фиброза (23,1 %), васкулопатии (39,9 %). V.E. Saper в своем исследовании отмечает, что при изменениях на КТ, позволяющих диагностировать первый субтип поражения легких, гистологическая картина при аутоиммунном воспалительном факторе всего в 3,4 % случаев включала признаки неспецифической интерстициальной пневмонии в рамках ЛАП, нехарактерного для данного типа воспаления [9, 16].

В связи с высокой активностью сЮА и сочетанным поражением легких детям показано назначение ГИБП. В исследовании J. De Groot пациентам был назначен тоцилизумаб и/или ритуксимаб. Было замечено, что у детей с более ранним дебютом сЮА чаще было зарегистрировано развитие нежелательных реакций, в частности анафилактических (5,7 %). Поэтому данным пациентам рекомендовано назначение препаратов, блокирующих IL-1 [5, 11, 36–41]. Однако, по мнению исследователей, в результате блокировки цитокинов IL-1 и IL-6 может возникнуть дисбаланс некоторых других цитокинов как результат гиперпродукции их альвеолярными макрофагами. В результате данных процессов вероятны нарушения гомеостаза в легочной ткани и барьерных механизмов. Значительную проблему составляет возможность субклинического течения САМ при условии приема ГИБП, что необходимо учитывать как добавочный фактор развития патологии легких. Опасность назначения блокаторов IL-1 и IL-6 заключается в формировании синдрома лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DReSS) [31, 42–45]. Так, в одном из исследований указано на развитие стойкой эозинофилии у 36,2 % пациентов с сЮА и поражением легких (в среднем 1799 кл./мкл; 5,9– 45,1 % от общего числа лейкоцитов), зудящей сыпи на лице с ангионевротическим отеком на фоне приема глюкокортикостероидов. Отмечается, что данной группе детей были назначены блокаторы IL-1 и IL-6. У 3,1 % пациентов был зарегистрирован летальный исход, у остальных детей терапия данной группой препаратов была прекращена [38, 46–49]. В исследовании G.S. Schulert у 29,9 % детей установлена положительная динамика на фоне терапии ГИБП при сЮА с поражением легких, что позволило достичь неактивной стадии данного заболевания [29]. По данным работы М.М. Костика, на фоне комплексной терапии у пациентки с анафилактической реакцией на тоцилизумаб, ранним дебютом сЮА, развивающимися рецидивами САМ удалось добиться повышения диффузионной способности легких до 68,9 % [9].

Таким образом, поражение легких при сЮА является осложнением, развивающимся при персистенции и системной активности воспалительного процесса на фоне генетического дефекта. Необходимо акцентировать внимание на факторах повышенного риска развития сЮА: раннем возрасте дебюта заболевания, рецидивах САМ по анамнестическим данным, лимфопении и эозинофилии с неконтролируемой гиперферритинемией. При более ранней диагностике легочного поражения в условиях динамического наблюдения возможно достижение контроля над данной патологией. При назначении медикаментозного лечения необходимо помнить о возможных нежелательных реакциях на ГИБП, соблюдать условия своевременной коррекции терапии. Кроме того, в связи с недостаточной изученностью сЮА необходимо более детально оценивать риски развития поражений легочной ткани с выполнением скринингов у детей с повышенным риска.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.