Постковидная астения, саркопения и генерализованная мышечная слабость у гериатрических больных

Белопасов В.В., Веселова Д.К. Постковидная астения, саркопения и генерализованная мышечная слабость у гериатрических больных. Клиническая прак тика. 2024;15(2):51–58. doi:

Неожиданно и громко пронеслась по миру пандемия COVID-19 и привела к далеко идущим последствиям во всех сферах жизни общества. Проявления и осложнения заболевания, по многочисленным наблюдениям, носят гетерогенный характер, однако наиболее тяжёлое течение болезни отмечается у пожилых людей ввиду комбинированного воздействия множества факторов, в частности истощения их физиологических, когнитивных, функциональных резервов, известных как старческая астения, или «старческая хрупкость» [1]. Зачастую сопутствующая «старческой хрупкости» саркопения — возрастассоциированное поражение скелетной мускулатуры с прогрессирующей потерей мышечной массы и силы — увеличивает восприимчивость пожилого человека к инфекционным агентам и повышает риск развития негатив- ных последствий. Действительно, более высокая летальность вследствие перенесённой COVID-19 наблюдается у пожилых пациентов с диагностированной саркопенией [2].

Актуальность публикации объясняется медико-социальной значимостью астении и мышечной слабости у лиц пожилого возраста. Кроме того, тематика постковидной астении и саркопении у гериатрических больных, невзирая на злободневность и значимость, остаётся недостаточно освещённой как в отечественной, так и зарубежной литературе. Целью научного обзора является расширение знаний о подходах к диагностике и лечению генерализованной мышечной слабости в целом и в составе постковидного синдрома, что способствует укреплению и развитию мультиди-циплинарного подхода к возможности управления процессами старения.

Лицензия CC BY-NC-ND 4 /

The article can be used under the CC BY-NC-ND 4 license

POST-COVID ASTHENIA, SARCOPENIA AND MUSCLEWEAKNESS AMONG GERIATRIC PATIENTS

• V .V. Belopasov¹, D.K. Veselova²

• ¹    Astrakhan State Medical University, Astrakhan, Russian Federation

• ²    Clinic City, Astrakhan, Russian Federation

Sarcopenia, asthenia, and motor activity restriction are common among geriatric patients in the post-COVID period. The SARS-CoV-2 virus triggers a cytokine storm in the human body and induces a direct viral effect on skeletal muscles. Manifestations of post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) can include organ and system dysfunction, asthenia, muscle weakness, dyspnea, chest pain, cognitive impairment, depression, anxiety, and sleep disorders. Hypoxemia, comorbidity, and prolonged inactivity contribute to changes in the structure and functionality of the muscular fibers. One of the recent studies is ALMI-index, which indicates that a decrease in muscle mass of the upper and lower extremities may cause functional limitations in patients with long-COVID conditions. Rehabilitation of patients with post-COVID syndrome involves daily exercise with weights, considering load tolerance; mandatory medication; and nutritional and psychological support. Keywords: sarcopenia; long-COVID; ALMI-index; asthenia.

Belopasov VV, Veselova DK. Post-covid asthenia, sarcopenia and muscle weakness among geriatric patients. Journal of Clinical Practice. 2024;15(2):51–58. doi:

Submitted 27.03.2024                        Revised 19.05.2024                 Published online 25.06.2024

ТЕЧЕНИЕ САРКОПЕНИИ В КОНТЕКСТЕ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

У пациентов с саркопенией в большинстве случаев отмечаются высокие показатели по шкале NEWS-2 (National Early Warning Score) наряду с повышением C-реактивного белка в крови как свидетельство тяжёлого течения COVID-19. Группа исследователей во главе с J.W. Kim [3] выделяет перекрёстное взаимодействие между скелетной мускулатурой и иммунной системой как основополагающий связующий фактор между саркопе-нией и клиническим течением COVID-19. Скелетные мышцы способны высвобождать множество мио-кинов, участвующих в аутокринной и паракринной регуляции [4]. К таким миокинам относят, например, интерлейкины (interleukin, IL) 6 и 15, которые стимулируют не только пролиферацию и активацию нейтрофилов, NK-клеток и CD8+Т-лимфоцитов, но и воздействуют на метаболизм мышечной ткани [4, 5]. При инфицировании снижение продукции IL-15 может способствовать плохому иммунному ответу против SARS-CoV-2. Кроме того, дизрегуля-ция выработки миокинов провоцирует провоспали-тельные процессы в клетках и тканях [6, 7].

Не меньший научный интерес вызывает течение саркопении при постковидном синдроме (postacute sequelae of COVID-19, PASC), чья природа, безусловно, является полиэтиологичной [8, 9]. Проявлениями PASC могут быть дисфункциональные нарушения органов и систем, сохраняющиеся после перенесённой инфекции более 3 месяцев либо возникшие de novo после выздоровления [10, 11], включающие астению, мышечную слабость, одышку, боль в груди, когнитивные нарушения, депрессию, тревогу и нарушения сна [12]. При обследовании во время госпитализации удельный вес миалгий и утомляемости в зависимости от возраста и выраженности респираторного синдрома составляет от 14,4 до 100% [13].

У пациентов с проявлениями «старческой хрупкости» и саркопенией отмечалось более выраженное проявление симптомов постковидного синдрома. У многих наблюдалась трансформация субклинических форм мышечной слабости (дина-пении, миопении, пресаркопении) в клинически выраженную саркопению из-за интенсивных катаболических процессов, длительного постельного режима, потери веса, недостаточного поступления белка и применения стероидных гормонов в процессе лечения. Некоторые клинические наблюдения показали, что пациенты с перенесённым COVID-19 подвергаются высокому риску развития миозита и рабдомиолиза [10, 14].

По результатам исследований, проведённых в период с 2020 по 2023 год с целью сравнительной характеристики симптомов long-COVID (постковид-ный синдром) у пациентов с пре- и саркопенией со здоровой когортой, установления прогрессирования старческой астении на фоне постковидного синдрома, а также контроля клинических проявлений саркопении и «старческой хрупкости» в динамике [10, 14, 15], обнаружено следующее.

Пожилые пациенты с высокими (от 6 баллов и выше) показателями шкалы CFS (Clinical Frailty Scale), оценивающей степень тяжести старческой астении, чаще демонстрировали тяжёлое атипичное течение коронавирусной инфекции в сочетании с делирием, что закономерно сопровождалось большей продолжительностью госпитализации. Результаты измерения окружности плеча и голени, оценки опросника SARC-F (A Simple Questionnaire to Rapidly Diagnose Sarcopenia), используемого для скрининга саркопении у данной группы пациентов, подтверждали наличие пресаркопении и зачастую саркопении, обусловливающих ограничение функциональной активности, через месяц после выписки из стационара. Эти нарушения, как правило, сохранялись длительно и повышали риск повторной госпитализации [15–18]. Через 3 месяца у исследуемой когорты с постковид-ным синдромом оставались жалобы на одышку при минимальной физической нагрузке, миалгии, утомляемость и снижение работоспособности, а также клинические признаки атрофии скелетных мышц. Те же нарушения выявлялись и по истечении 6 месяцев. Таким образом, связь между постковидным синдромом и прогрессированием патологического процесса скелетной мышечной ткани подтверждалась. Наибольший прирост индекса хрупкости (Frailty Index, FI) отмечался в течение первого месяца после разрешения COVID-19 [10].

«Хрупкие» пациенты ожидаемо были старше, чем здоровые индивидуумы. Эти данные согласуются с тем фактом, что накопление дефицитов и снижение физиологических резервов усиливаются с возрастом и, как и ожидалось, с распространённостью слабости. По многочисленным статистическим данным установлено, что лица с диагностированной саркопенией чаще страдали гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем пациенты, у которых саркопения отсутствовала [19].

В одном из недавно проведённых исследований [20] выявлена отчётливая связь между сарко-пенией и длительными проявлениями COVID-19. Следует отметить, что вывод сделан авторами на основании данных, полученных при обследовании гетерогенной группы больных, включавшей не только пациентов, которые лишь подозревали наличие у них заболевания (без клинического или тестового диагноза), но и тех, у кого инфекция SARS-CoV-2 была верифицирована. Более того, мышечная слабость констатировалась не с помощью валидизиро-ванных тестов, а путём стандартного анкетирования об уровне физической подготовки.

Результаты наблюдений T. Shinohara и соавт. [21] за пожилыми людьми с астенией, проживающими в японских общинах, показали объективное снижение у них силы сгибателей мышц нижних конечностей.

Известно, что саркопения, остро развивающаяся на фоне COVID-19, вследствие гиподинамии, снижения мотивации к регулярным нагрузкам и дефицита белкового питания нередко модифицируется в хроническую форму [22, 23]. По некоторым аналитическим данным [24], генерализованная атрофия скелетных мышц может быть обусловлена повышением уровня ангиотензина II по альтернативному пути и снижением уровня ангиотензинпревращающего фермента 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2).

У пациентов с саркопенией отмечается ослабление мышц, участвующих в акте дыхания, что осложняет лечение ковидассоциированной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, ухудшает прогноз постковидного синдрома [25]. Часто у пожилых лиц с астенией отмечается появление одышки de novo через 1–3 месяца после выписки из стационара, что может свидетельствовать о развитии саркопени-ческой респираторной недостаточности [26].

Таким образом, последствия вирусной инвазии SARS-CoV-2 оказываются крайне неблагоприятными для пациентов пожилого и старческого возраста ввиду ускоренного катаболизма мышечной ткани и прогрессирования уже имеющейся симптоматики старческой астении и коморбидных заболеваний [27].

БИОХИМИЧЕСКИЕ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ МЫШЕЧНОЙ СЛАБОСТИВ ПОСТКОВИДНОМ ПЕРИОДЕ

Симптомы поражения скелетной мускулатуры (мышечная боль/миалгия), мышечная слабость (от умеренной до выраженной), усталость и непереносимость физических нагрузок наблюдаются не только в остром, но и отдалённом постковид-ном периоде (так называемый long-COVID) [28, 29]. Миалгия и артралгия чаще возникают в отделении интенсивной терапии у пациентов с вынужденной длительной иммобилизацией [30]. Высокая распространённость этих симптомов указывает на стойкие структурные и функциональные изменения в скелетных мышцах у пациентов с COVID-19. Исследования, проведённые в группах, различных по полу и возрасту, продемонстрировали примерно у 53–63% пациентов наличие одышки, усталости и мышечной слабости [31, 32]. Указанная симпто- матика чаще встречалась у женщин и пациентов с тяжёлым течением COVID-19 [33, 34].

У отдельных заболевших тяжёлой формой COVID-19 с вынужденной иммобилизацией в отделении реанимации и интенсивной терапии площадь поперечного сечения прямой мышцы бедра уменьшилась на 30%, толщина переднего отдела четырёхглавой мышцы бедра — почти на 20% спустя 10 дней после их поступления в стационар. В постковидном периоде слабость разгибателей нижних и сгибателей верхних конечностей выявлялась у 75–85% пациентов в возрастном диапазоне от 40 до 88 лет [35]. Лица с ранее диагностированной саркопенией в 2 раза больше времени провели в стационаре, и уровень смертности среди них был в 8 раз выше, чем среди пациентов без саркопении [36].

Значительное количество публикаций посвящено роли SARS-CoV-2 в развитии мышечной сла- бости [37] и качественном изменении мышечных волокон в виде жировой инфильтрации, фиброза, повреждения структурных элементов саркомера (миозинолизиса) у пациентов из группы риска. К предрасполагающим факторам можно отнести гиподинамию, гиповитаминоз, хронические заболевания, женский пол, пожилой и старческий возраст, системное воспаление (рис. 1) [38–42]. В некоторых исследованиях при оценке возможных причин мышечной атрофии обращается внимание на активацию убиквитин-протеасомного пути и белков-каль-паинов [43]. Отмечен также факт повышения в крови креатинкиназы до уровней, сопоставимых с таковыми при рабдомиолизе [44], что указывает на быстрое разрушение скелетных мышц.

В скелетных мышцах пациентов, погибших от COVID-19, выявлены значительная инфильтрация их лейкоцитами и Т-клетками-киллерами, а также признаки дегенерации мышечных волокон [44]. У пациентов с тяжёлой формой COVID-19 и лёгочным фиброзом эти изменения тесно связаны с нарушением сигнального пути трансформирующего фактора роста β (transforming growth factor β , TGF- β ) [45] и повышенной экспрессией ACE2 [24]. Z. Shi и соавт. [46] обратили также внимание на высокую степень фиброза мышечной части диафрагмы. По мнению

Рис. 1. Мультифакториальность развития генерализованной мышечной слабости у пациентов с постковидным синдромом.

Fig. 1. Multifactorial development of generalized muscle weakness in patients with post-COVID syndrome.

C.J. Walsh и соавт. [47], у пациентов с миопатией критических состояний нарушена экспрессия генов, участвующих в регенерации скелетных мышц и образовании в них межклеточного матрикса, что, возможно, может способствовать развитию фиброза. T. Yang и соавт. [48] считают, что изменения метаболизма в мышечной ткани при саркопении пожилых связаны с белком-миокином GDF-15. Эти заключения могут стать важным ключом к пониманию механизмов возникновения стойкой мышечной слабости у пациентов с постковидным синдромом.

Известно, что вирус SARS-CoV-1 поражает скелетные мышцы посредством прямой вирусной инвазии, поскольку рецептор ACE2 широко экспрессируется в тканях опорно-двигательной системы [49]. Предполагается, что SARS-CoV-2, взаимодействуя с ACE2, проникает непосредственно в мышечные волокна. Основной мишенью вируса являются миобласты, что объясняет потерю регенеративных способностей скелетных мышц в постковидном периоде, поскольку миобласты не способны к активной дифференцировке, восстановлению структурных изменений, возникших при инфицировании [50].

Другими потенциальными механизмами поражения скелетной мускулатуры в остром и постко-видном периоде являются активация миотоксиче-ских цитокинов, отложение иммунных комплексов в мышцах, поражение мышечных мембран миоцитов вирусными антигенами [51–53].

Гиподинамия является, пожалуй, главным предиктором развития мышечной слабости, будь это вынужденная длительная иммобилизация пациентов с тяжёлой формой COVID-19 в отделении реанимации и интенсивной терапии или изначально низкая физическая активность. Каждая из причин изменяет метаболические и сократительные свойства скелетных мышц, что приводит к дальнейшему снижению их функциональности, формируя порочный круг [54].

Ряд зарубежных публикаций описывает случаи, доказывающие, что кратковременное (до 10 дней) отсутствие двигательной активности может способствовать потере общей мышечной массы на 5%, а длительное (до 6 недель) — на ~20% [52]. Снижение мышечной силы в значительной степени объясняется ослаблением сократительной функции из-за уменьшения площади поперечного сечения мышечных волокон. Быстрее всего подвергаются атрофии мышечные волокна II типа, способные к интенсивной, но кратковременной работе. Поскольку волокна II типа вырабатывают в 5 раз больше энергии, чем волокна I типа, их атрофия приводит к снижению выносливости, что оказывает большее негативное влияние на повседневную активность больных, чем непосредственно снижение мышечной силы [55].

Объективным критерием степени поражения мышц, по мнению R. Ram i rez-V e lez и соавт. [50], может служить индекс ALMI (Appendicular Lean Mass Index) — соотношение суммы мышечной массы верхних и нижних конечностей (ALM) к квадрату роста (height): ALMI=(ALM/height²). Согласно рекомендациям Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP), показатели ALMI <6,0 кг/м² у женщин и <7,0 кг/м² у мужчин являются нижними пороговыми значениями общей мышечной массы [18]. У пациентов с постковидным синдромом критическое снижение мышечной массы, оценённое на основании индекса ALMI, показателей физической активности с использованием международного опросника IPAQ (International Questionnaire on Physical Activity), силы хвата, измеренной с помощью динамометра, выявляется значительно чаще по сравнению с неинфицированными пациентами.

Длительная иммобилизация не только приводит к потере мышечной массы и силы, но и провоцирует метаболические нарушения, которые в свою очередь приводят к повышенной утомляемости, непереносимости физических нагрузок и снижению максимального потребления кислорода вследствие снижения плотности митохондрий и способности к окислительному фосфорилированию [56, 57].

Стоит отдельно упомянуть о влиянии кортикостероидов, применяемых для лечения COVID-19, на развитие мышечной слабости. У пациентов с тяжёлым течением COVID-19 при назначении глюкокортикоидов достоверно снижались сила хвата и пройденное за определённый промежуток времени расстояние, что свидетельствовало о негативном воздействии высоких дозировок данного лекарственного препарата на функцию скелетных мышц, но отсутствие корреляции между дозой гидрокортизона и уменьшением площади поперечного сечения четырёхглавой мышцы бедра свидетельствует, что роль лекарственных препаратов в формировании стойкой мышечной слабости не столь значительна [30].

КРАТКИЙ ОБЗОР ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОДХОДА К ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ МЫШЕЧНОЙ СЛАБОСТИ

Определяющим при выборе средств и методов лечения мышечной слабости у пациентов в постко- видном периоде, безусловно, является интегративный подход. Реабилитация пациентов, перенёсших COVID-19 в тяжёлой и лёгкой форме, предполагает ежедневное выполнение физических упражнений с отягощением с учётом переносимости нагрузок; обязательную медикаментозную, нутритивную и психологическую поддержку. Силовые тренировки имеют доказанную эффективность в лечении всех форм мышечной слабости. Физические упражнения уменьшают местное и системное воспаление, способствуют коррекции метаболических нарушений [58, 59]. Отдельного внимания заслуживает изучение применения высокоинтенсивного интервального тренинга (High Intensive Interval Trening, HIIT) в качестве ведущего метода физической реабилитации ослабленных пациентов [60]. Нагрузка должна тщательно оцениваться врачами лечебной физкультуры, реабилитологами; план тренировок и веса отягощений должен соответствовать самочувствию и возможностям пациента, так как у ряда больных с PASC недомогание после физической нагрузки, мышечные боли являются фактором, осложняющим продолжение восстановительного лечения.

Единый терапевтический алгоритм лечения сар-копении в настоящее время не определён. Расширение областей исследования в данном направлении следует рассматривать с позиции первостепенной важности относительно восстановления пациентов с COVID-ассоциированной мышечной слабостью.

Генерализованная мышечная слабость, миалгия, ограничение двигательной активности являются ключевыми симптомами пациентов в постковид-ном периоде. Аналитические данные свидетельствуют о том, что в основе этих симптомов могут лежать потеря мышечной массы и силы вследствие дизрегуляции миокинов, снижение уровня ACE2 в мышечной ткани, атрофия, фиброз мышечных волокон. Усугубляющими факторами являются непосредственная инвазия SARS-CoV-2 в скелетные мышцы, инициированное цитокиновым штормом системное воспаление, гипоксемия, вынужденная длительная гиподинамия, недостаточное белковое питание, коморбидные заболевания, побочный эффект приёма глюкокортикоидов.

Саркопения чаще констатируется у пациентов с длительным пребыванием в стационаре. При её развитии отмечается снижение силы мышц, в том числе участвующих в акте дыхания, что осложняет лечение ковидассоциированной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, ухудшает прогноз и, кроме того, обусловливает значительно более высокий уровень смертности от коронавирусной инфекции COVID-19 [2, 26, 36]. Потеря мышечной массы является предполагаемой достоверной причиной развития и прогрессирования функциональных ограничений у пациентов старшего возраста не только в постковидном и лонгковидном периоде, при этом отягчающим фактором служит наличие ко-морбидных заболеваний [61].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бесспорно, необходимо дальнейшее, более углублённое исследование форм мышечной патологии в постковидном периоде. Не менее важно создание клинических рекомендаций для врачей поликлиник и стационаров, предоставляющих возможность правильно диагностировать и лечить проявления мышечной слабости и астении у гериатрических больных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.