Предикторы активности и прогрессии рассеянного склероза (обзор)

Значимость и востребованность нейрофизиологических методов, а именно мультимодальных вызванных потенциалов (ВП), представляются переоцененными в диагностике процесса демиелинизации по причине их низкой чувствительности по сравнению с МРТ. Однако мультимодальные ВП показали свою эффективность в качестве объективного метода оценки процесса нейродегенерации, играющей большую роль в формировании неврологической симптоматики при РС, особенно при прогредиентных формах течения заболевания. Определенный импульс получил поиск иммунологических маркеров прогрессии заболевания и предикторов эффективности терапии ПИТРС в различной временной перспективе.

В задачи обзора входило изучение обнаруженных на текущий момент предикторов, обладающих высокой чувствительностью в отношении активности и прогрессии РС, а также освещение возможностей по изучению перспектив их поиска в дальнейшем.

Проведен анализ доступных для изучения статей, опубликованных с 2006 по 2020 г. в основных научных базах: MEDLINE (Ovid), Amed, EMBASE, CINAHL и PsycInfo. Большинство данных, включенных в обзор, являются результатом мультицентровых международных исследований по оценке эффективности и безопасности ПИТРС. Разнообразность клинических групп, применяющих терапию ПИТРС, не позволяет провести метаанализ. По этой же причине нет данных о влиянии на течение, риски феноконверсии либо среднесрочной или долгосрочной перспективы ПИТРС.

Нейровизуализационные методы в качестве предикторов активности и прогрессии РС. Судя по большому объему накопленных данных, МРТ продемонстрировала высокую чувствительность в качестве объективного метода диагностики РС после первой атаки демиелинизации, т. е. при клинически изолированном синдроме (КИС). Это сыграло роль для официального включения МРТ в диагности-

ческие критерии РС. Проведенное исследование MAGNIMS продемонстрировало, что количество гипертензивных T2-очагов является надежным предиктором перехода КИС в клинически достоверный РС (КДРС), а также обнаружило корреляцию с выраженностью инвалидизации у пациентов в дальнейшем. Количество Т2-очагов является важным критерием постановки диагноза РС после первой атаки заболевания или КИС [1]. Согласно критериям MAGNIMS 2016 г., наличие трех перивентрикулярных очагов является фактором риска трансформации КИС в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) [2]. В качестве дополнительных изменений на МРТ, характерных для высокого риска трансформации в КДРС, выступают наличие очага демиелинизации в спинном мозге [3], а также поражение серого вещества [4]. Наличие неактивных T1-очагов не коррелирует с высоким риском второй клинической атаки при КИС [5].

Наличие атрофии серого вещества, особенно коры головного мозга, и расширение желудочковой системы продемонстрировали высокую степень корреляции с выраженностью инвалидизации и ее прогрессированием в течение последующих четырех лет после первой атаки демиелинизации. После трансформации КИС в КДРС значительно ускорялись следующие изменения: появление новых или увеличение существующих T2-очагов, снижение объема серого и белого вещества, увеличение объема боковых желудочков мозга [6].

МРТ демонстрирует значительную вовлеченность в патологический процесс серого вещества, что тесно коррелирует с выраженностью неврологического дефицита, а также прогрессированием его в последующем. Обнаруживаемое с помощью МРТ очаговое повреждение серого вещества позволяет сделать заключение, что при РС часть симптомов обусловлена именно поражением серого вещества. Например, атрофия гиппокампа формирует дефицит памяти [7], снижение концентрации гамма-аминомасляной кислоты в сенсомоторной области коррелирует с двигательными нарушениями [8], поражение серого вещества и очаги в спинном мозге коррелируют с выраженностью инвалидизации [9].

В отдельных многоцелевых исследованиях продемонстрировано, что выраженность инвалидизации больше связана с атрофией спинного мозга и наличием T2-очагов в головном мозге, и меньше с атрофией серого вещества головного мозга [10]. В настоящий момент для оценки субпиальной демиелинизации (кортикальной демиелинизации) используется коэффициент передачи намагниченности, демонстрируя вовлеченность данных структур в патологический процесс [11]. МРТ-методика с определением коэффициента переноса намагниченности, а также количество очагов Т1 и Т2 позволяют использовать их в качестве предиктора прогредиентности течения и увеличения выраженности неврологического дефицита в последующем. Несколько многопараметрических исследований последовательно подтвердили идею совместного вклада повреждениям и белого, и серого вещества в определении клинической картины заболевания, в том числе когнитивных нарушений. В качестве одного из факторов, являющихся причиной когнитивных нарушений, выделяют нарушение таламокортикальных связей [12] или множественность поражения белого вещества [13].

• У    пациентов с КИС МРТ не смогла выявить значимого предиктора, коррелирующего с ответом на ле-

• чение [14]. Значительно повышается прогностическая значимость МРТ-предикторов при совместном использовании с клиническими данными. При рецидивирующем и рецидивирующе-ремитирующем РС (РРРС) более высокие эффекты лечения связаны с более высокой активностью накапливающих контраст Т2-очагов, молодым возрастом и низким уровнем инвалидизации пациентов. Данный вывод сделан на основе проведенного метаанализа шести исследований, где в качестве ПИТРС выступали на-тализумаб и диметилфумарат, терифлуномид и фин-галимод [15].

Исследование MAGNIMS, включавшее пациентов с РРРС, получавших лечение интерфероном-бета, и длительностью наблюдения в течение двух лет, продемонстрировало, что риск прогрессирования инвалидизации более высок у пациентов с одним рецидивом и с наличием не менее трех Т2-очагов. Прогрессирование инвалидизации за 3 года возрастало на 17% у пациентов без рецидивов и появлением менее трех новых Т2-очагов, и на 48% для пациентов с рецидивом и появлением более трех Т2-очагов. Метаанализ, направленный на поиск предикторов эффективности терапии, не позволил обнаружить значимых МРТ-маркеров, пригодных для прогноза эффективности терапии ПИТРС [16].

Использование нейрофизиологических методов в оценке течения РС. Область применения мультимодальных ВП, к которым в клинической практике относятся зрительные, слуховые, соматосенсорные и моторные вызванные ответы, обычно ограничивается обнаружением изменений в структурах, труднодоступных для МРТ-оценки. Кроме того, вызванные потенциалы широко используются для обнаружения скрытых поражений при РС. Хотя прогностическая ценность ВП у пациентов с РС продемонстрирована в нескольких исследованиях, МРТ в значительной степени заменила их использование. К ним в первую очередь относятся зрительный нерв и спинной мозг. Многочисленные исследования показали высокую корреляцию мультимодальных ВП с выраженностью инвалидизации при РРРС, что позволяет использовать их для среднесрочной и долгосрочной оценки прогрессирования инвалидизации [17]. Однако рутинное использование мультимодальных ВП имеет определенные трудности по причине их выраженной изменчивости при количественной оценке получаемых данных, т. е. оценки абсолютных значений латентностей и амплитуд основных пиков. Альтернативой количественному анализу являются полуколичественные и качественные методики оценки, что позволяет нивелировать индивидуальные особенности мультимодальных вызванных потенциалов и таким образом значительно увеличить их специфичность. Считается, что чем длиннее оцениваемый тракт при проведении ВП, тем более чувствительной является методика в выявлении демиелинизации. Таким образом, наиболее чувствительными являются зрительные и соматосенсорные вызванные потенциалы. Хорошей воспроизводимостью обладают зрительные ВП, что доказано в нескольких центровых и многоцентровых исследованиях [18].

Продемонстрировано, что использование зрительных ВП позволяет получить прогностическую информацию не только на ранних стадиях РС для среднесрочного и долгосрочного прогноза инвалидизации, но и для определения прогнозов при прогредиентных формах течения заболевания [19]. ВП хорошо коррелируют со степенью инвалидизации, даже если используются в качестве изолированной методики обследования. ВП продемонстрировали свою информативность в качестве предиктора восстановления двигательной функции у пациентов после выраженного обострения РС [20]. Следует отметить когнитивные вызванные потенциалы, которые являются одним из объективных инструментальных методов оценки когнитивных функций, а также синдрома утомляемости у пациентов с РС [21].

Вызванные потенциалы хорошо коррелируют со степенью клинического вовлечения оцениваемой функциональной системы [22]. При исследовании пациентов с прогрессирующими типами течения РС ВП коррелируют и предсказывают прогрессирование инвалидности, оцениваемой с помощью расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (англ. Expanded Disability Status Scale, EDSS). Основываясь на опубликованных исследованиях с использованием этой методологии, можно сделать несколько выводов: существует сильная взаимосвязь между исходными отклонениями от нормы по данным ВП и степенью инвалидизации в будущем, измеряемой с помощью EDSS; прогностическая сила ВП более высока на ранних этапах рецидивирующе-ремитиру-ющего РС и у пациентов с первично-прогредиентным типом течения РС по сравнению с КИС; определяется хорошая корреляция между каждой модальностью ВП и клиническими изменениями в соответствующей функциональной системе (согласно шкале EDSS), за исключением слуховых вызванных потенциалов и стволовых нарушений [23]. Однако поражение ствола мозга является основным независимым предиктором будущей инвалидности у людей КИС, и слуховые ВП в данной ситуации являются основным методом оценки [24]. Высокая чувствительность обнаружена у альтернативных ВП, позволяющих оценивать функцию ствола головного мозга, используя альтернативные методы стимуляции, например вестибулярный вызванный миогенный потенциал (англ. Vestibular Evoked Myogenic Potentials, VEMP). Из-за высокой чувствительности VEMP особенно подходит для использования в качестве средства мониторинга прогрессирования заболевания [25]. Соматосенсорные вызванные потенциалы демонстрируют корреляцию с подтвержденными по МРТ поражениями среднего мозга у пациентов с КИС [26]. При этом следует отметить, что реализованных прогностических моделей на основании комплексного использования ВП в изученной литературе не встречается, большинство исследований подробно освещают роль только одной модальности ВП в оценке течения и прогрессирования РС.

Иммунологические предикторы активности и прогрессии РС. На современном этапе большое внимание уделяется поиску иммунологических маркеров течения РС, рисков феноконверсии в КДРС после первой атаки демиелинизации и ответа на терапию ПИТРС. Акцент делается на легких (англ. Neurofilament Light chain, NfL) и тяжелых цепях (англ. Neurofilament Heavy chain, NfH) нейрофиламентов [27], хитиназа-3-подобном белке (англ. chitinase-3-like protein 1, CHI3L1), ферменте хитотриозидазе-1 (англ. chitotriosidase-1, CHIT1). К числу перспективных биомаркеров относят нейтрализующие антитела к ПИТРС, а именно: остеопонтин [28], лиганды к хе-мокинам [29].

Уровни нейрофиламентов в спинномозговой жидкости отражают степень повреждения аксонов, основанную на их высвобождении во внеклеточное про- странство во время повреждения. Считается, что NfL отражают раннее острое воспалительное поражение аксонов, сильно коррелируя со степенью активности процесса демиелинизации и хуже с прогрессированием инвалидизации. Напротив, уровни NfH лучше коррелируют с прогрессированием заболевания и считаются отражением активности нейродегенера-тивного повреждения аксонов [30]. Демонстрируется высокая значимость уровней нейрофиламентов при первых атаках демиелинизации для определения последующего риска феноконверсии в КДРС и установления типа течения заболевания.

У пациентов с радиологическим изолированным синдромом (РИС) и КИС обнаружено сходство по уровню NfL. У пациентов с РИС уровень NfL в ликворе был связан с повышенным риском перехода в КИС (отношение риска (англ.) Hazardratio, HR=1,02 при увеличении на каждые 50 нг/л) и клинически достоверный РС (HR=1,03 при увеличении на каждые 50 нг/л). Уровень NfL в ликворе более 619 нг/л ассоциировался с ускорением феноконверсии в КИС (p=0,079) [31]. Подтверждением возникновения нейроаксонального повреждения является увеличение в сыворотке NfL в период между доклинической и клинической фазами заболевания и связано с 12-кратным увеличением риска развития РС [32]. У пациентов с КИС высокий уровень NfL в спинномозговой жидкости был независимым прогностическим маркером более раннего перехода КИС к КДРС. Результаты исследований показывают, что повышенный NfL после первой атаки демиелинизации (превышая значения 1150-1770 нг/л) может прогнозировать скорую феноконверсию в КДРС [33]. Повышенное количество NfL в спинномозговой жидкости коррелирует не только с воспалительными исходами (активными очагами по данным МРТ), переходом от КИС к РРРС, но и предсказывает долгосрочные исходы в инвалидность [34].

В исследовании пациентов с КДРС высокий показатель в ликворе NfL коррелировал с более быстрым прогрессированием балла EDSS в течение следующих десяти лет, со средним увеличения EDSS за 5 лет на 0,5 балла на каждые 1000 нг/л NfL от их исходного уровня [35]. Продемонстрировано также, что уровень NfL в ликворе является независимым фактором риска феноконверсии во вторично прогредиентный тип течения РС (ВПРС): пациенты с РРРС с изначально высоким уровнем NfL в ликворе (>386 нг/л) имели значительно более высокий риск трансформации во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) и более высокий балл по EDSS через 14 лет от начала заболевания [34].

Недавнее исследование показало, что исходные уровни сывороточного NfL не могут служить для прогноза вероятности активного течения заболевания (согласно критериям NEDA — англ. No Evidence of Disease Activity) в среднесрочной перспективе последующих четырех лет, однако его более низкие показатели ассоциируются с более высокой вероятностью достижения критериев NEDA в долгосрочной перспективе. При базовых значениях 14,2 нг/л сывороточного NfL чувствительность для определения рисков возникновения активности РС составила 76% в течение 1 года, 74% в течение 2 лет и 72% в течение 4 лет со специфичностью 50, 50 и 57% соответственно [36].

Пациенты с РРРС с исходно высоким уровнем NfH в спинномозговой жидкости демонстрировали более выраженное прогрессирование по EDSS с те- чением времени по сравнению с пациентами с нормальным уровнем NfH [37]. Степень атрофии мозга по данным МРТ продемонстрировала значительную связь с повышением уровня NfH [38].

Ретроспективный анализ подгруппы пациентов в исследовании 3-й фазы финголимода (FREEDOMS) показал снижение уровня NfL в спинномозговой жидкости после 12 месяцев лечения [39], что демонстрирует перспективы использования NfL в качестве количественного биомаркера аксонального повреждения при РС.

Среди хитиназ наиболее изучен белок CHI3L1. Предполагается, что CHI3L1 играет роль в хроническом воспалении и ремоделировании тканей [40]. Подтверждение роли CHI3L1 как прогностического маркера в наступлении КДРС основывается на исследованиях, демонстрирующих повышение концентрации CHI3L1 (более 100-189 нг/мл) в ликворе у пациентов с КИС с феноконверсией в КДРС [41]. Повышенный уровень CHI3L1 коррелировал с быстрой конверсией КИС в КДРС, быстрым прогрессированием инвалидизации и более высокой вероятностью когнитивных нарушений в последующем [41]. Еще одним важным результатом недавних исследований является то, что ПИТРС, такие как натализу-маб и финголимод, снижают уровни CHI3L1 [42].

Неоднозначными являются результаты исследований, демонстрирующих различия в уровнях CHI3L1 между пациентами с РРРС и ВПРС или между пациентами во время рецидива и во время ремиссии РС [43]. Обнаружена корреляция между повышенным уровнем CHI3L1 в спинномозговой жидкости и количеством очагов, накапливающих гадолиний в T1-и T2-режимах, атрофией головного мозга, отражая связь CHI3L1 с воспалением, а не с нейродегенерацией [43].

Прогностическая значимость CHIT1 на данный момент активно изучается. Повышение уровня CHIT1 коррелирует с клиническими переменными, такими как EDSS [44]. В некоторых исследованиях выявлены существенные различия, позволяющие проводить дифференцировку между прогрессирующими и рецидивирующе-ремитирующими формами, а также между пациентами с РС и контрольной группой, предполагая, что сывороточный CHIT1 можно использовать в качестве маркера [45]. Отмечено, что пациенты, не ответившие на лечение интерфе-ронами-бета, имели более низкие уровни CHIT1 в сыворотке крови до начала лечения, хотя значимых различий между группами после лечения не было [46]. В целом в настоящее время противоречивые результаты исследований затрудняют использование CHIT1 в качестве биомаркера РС.

Заключение. Сегодня в арсенале врача при решении диагностических и терапевтических вопросов имеется достаточно большой спектр инструментальных и лабораторных методик, помогающих в принятии решений. МРТ и ВП традиционно более изучены по причине рутинности их использования у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями и большой длительностью клинического применения. МРТ выступает на первый план по причине надежности. Однако ВП имеют преимущество в оценке выраженности процесса дегенерации и демиелинизации на ранних стадиях демиелинизации, а также в качестве объективного метода регресса симптоматики после обострения при РРРС. Использование новых видов стимулов для получения новых ВП направлено на увеличение чувствительности при выявлении демиелинизации и дегенерации на различных стадиях заболевания при разных типах течения РС.

Использование биомаркеров на ранней стадии заболевания может значительно повлиять на выбор терапии, выявляя пациентов с высоким риском развития прогрессирующей инвалидизации. Потенциал нейрофиламентов можно использовать в клинических исследованиях в качестве маркеров при прогрессирующем РС. Использование биомаркеров относится к новым перспективным направлениям, так как отражает процессы нейродегенерации и воспаления, ведущие к прогрессии заболевания, однако данные методы не имеют широкого применения в рутинной медицинской практике. В настоящее время не сформированы базы данных нормативных значений биомаркеров для получения референсных значений, являющихся необходимым условием для использования их в качестве стандартного биомаркера в клинической практике. Продолжается активный поиск новых биомаркеров, имеющих высокую чувствительность и специфичность в отношении рисков феноконверсии и эффективности того или иного ПИТРС.

Можно сделать заключение о выявлении достаточно многочисленных инструментальных и лабораторных предикторов, которые могут быть использованы в качестве критерия в оценке рисков феноконверсии демиелинизации, прогрессирования инвалидизации. Продолжается поиск факторов, отвечающих за прогнозирование эффективности ПИТРС. Очевидно, что для столь сложного, многокомпонентного патологического процесса, к которому относится РС, характерна множественная зависимость от выявляемых предикторов. Следовательно, их комплексный анализ по мере накопления данных в будущем позволит решить существующую на данный момент задачу персонифицированного подхода к назначению ПИТРС.