Препараты микофеноловой кислоты в лечении больных апластической анемией

В настоящее время основным методом лечения больных апластической анемией (АА), сравнимым по эффективности с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и не имеющим возрастных ограничений, является иммуносупрессивная терапия (ИСТ). Применение средств ИСТ основано на представлениях о патогенезе АА, как об иммуноопосредованном патологическом процессе, сопровождающемся угнетающим действием на костный мозг активированных Т-лимфоцитов, нарушением цитокиновой регуляции кроветворения [1, 3, 4, 22, 29, 31].

Ведущая роль в программах терапии больных АА отводится в настоящее время антитимоцитар-ному (антилимфоцитарному) иммуноглобулину (АТТ, АЛТ) и циклоспорину-А (ЦсА), которые могут применяться как самостоятельно, так и в сочетании друг с другом. Применение препаратов АТТ, получаемых путём иммунизации животных лимфоцитами человека (тимоцитами плода), базируется на их избирательном лимфоцитотоксическом эффекте в отношении активированных Т-супрессоров, активации продукции колониестимулирующего гранулоцитарно-макрофагального фактора (ГМ-КСФ) и интерлейкина-3, ингибиции продукции Т-клетками супрессивных цитокинов. Не исключается непосредственное влияние АТГ на стволовые гемопоэтические клетки. Имеются данные о действии препаратов этого ряда на Fas-индуцированный апоптоз активированных лимфоцитов и костномозговых клеток [6, 10, 13, 17]. Циклоспорин А действует преимущественно на Т-лимфоциты, связывая циклофиллин в цитозоле и образуя комплекс, который подавляет активацию кальциневрина. Результатом является ингибиция пролиферации и созревания Т- и NK-клеток.

Поскольку механизм действия препаратов неодинаков, несмотря на единую основную конечную точку приложения при АА — активированные Т-лимфоциты, комбинация различных медикаментозных средств может быть более эффективной, чем монотерапия. Это предположение полностью оправдалось в отношении сочетанной терапии с использованием ЦсА и АТГ — наиболее эффективной как для пациентов с тяжёлой формой аплазии (ТАА), так и для больных АА умеренной степени тяжести (нетяжёлой АА-НАА) [11, 20]. При использовании такой комбинированной терапии число ремиссий достигает 70% и более, 10-летняя выживаемость при тяжёлых формах составляет около 70%, а результаты долговременных наблюдений показали, что примерно у половины больных, леченных сочетанием АТГ и ЦсА, достигается стойкое восстановление гемопоэза [7, 11, 26].

Тем не менее, остаётся определённая часть пациентов, у которых даже своевременно начатое активное лечение не приводит к восстановлению гемопоэза, и примерно у 30% больных, ответивших на первый курс АТГ, развивается рецидив заболевания [1,9, 27]. Отрицательно влияют на результаты лечения побочные эффекты, которые могут стать причиной снижения доз препаратов или отмены терапии. Частым побочным действием препаратов АТГ являются реакции гиперчувствительности, вплоть до сывороточной болезни. ЦсА может оказывать ряд побочных действий, включая артериальную гипертензию, нефро- и гепатотоксичность, в то время как для получения полноценного стойкого эффекта необходимо длительное многомесячное лечение [11, 14, 15]. В связи с этим постоянно проводится поиск новых средств и режимов ИСТ.

Среди новых средств иммуносупрессивного действия для использования у больных АА с непереносимостью ЦсА и/или неэффективностью других видов ИСТ, в последние годы были предложены препараты микофеноловой кислоты — Селл-септ (CellCept®, Rohe) и Майфортик (Myfortic®, ЕС-MPS), обладающие минимумом токсических проявлений. Микофеноловая кислота (МФК) — антиметаболит, продуцируемый Penicililum stoloniferum и обладающий специфическим действием на лимфоциты. Селлсепт (микофенолата мофетил) является морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты, в Майфортике активным веществом является натриевая соль микофеноловой кислоты (микофенолат натрия).

Первоначально препараты данной группы стали применяться в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата, как в качестве самостоятельного средства терапии, так и дополнительного к ЦсА и другим иммунодепрессантам. [8, 24, 32]. В дальнейшем МФК стали включать в программы лечения ряда иммуно-опосредованных заболеваний. Использованию препаратов МФК при АА предшествовал успешный опыт их применения в терапии ревматоидных заболеваний, рефрактерных цитопений и гипопластического варианта миелодиспластиче-ского синдрома [2, 5, 16, 18, 19, 25]. В публикациях, посвящённых терапии рефрактерных цитопений различного генеза, отмечена способность данных препаратов поддерживать адекватный уровень показателей крови при замене ими обычных средств иммуносупрессивной терапии [25].

Механизм иммуносупрессивного действия препаратов МФК связан с селективной обратимой ингибицией фермента инозин монофосфат дегидрогеназы, подавлением пролиферации лимфоцитов и нарушением синтеза гуанозиновых нуклеотидов со снижением экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах. Подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов дополняет действие ингибиторов кальциневрина, к которым относится ЦсА, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла [21, 28]. В связи с этим предполагалось, что добавление к терапии препаратов МФК может оказаться более эффективной комбинацией для больных АА, чем применение только «стандартных» средств.

Дозы препаратов данной группы, используемые при лечении АА, обычно составляют для Селл-септа 1,5-2 г в сутки для взрослых пациентов, для Майфортика — 720-1080 мг в сутки. Первый опыт использования МФК в лечении больных АА с недостаточным эффектом от стандартной ИСТ показал хорошую их переносимость и положительный эффект у определённой части пациентов [3, 5, 12, 30]. Имеющиеся публикации по большей части касались отдельных случаев назначения МФК или применения препаратов в небольших группах больных, рефрактерных к проведению общепринятой ИСТ. Авторы некоторых сообщений отмечали сложности оценки полученных результатов не только из-за малочисленности наблюдений, но и в связи с тем, что лечение часто было непродолжительным, с переходом на другие средства и методы терапии из-за неуклонного прогрессирования заболевания [3]. На сегодняшний день сведения об эффективности и целесообразности применения МФК в терапии больных АА неоднозначны. Возможности их использования не отрицаются, но анализ результатов лечения в больших группах больных обнадёживающих результатов не дал. Так, нерандомизированное исследование, включившее более 100 больных ТАА за период 1999-2003 гг, не показало преимуществ добавления МФК в программы стандартной терапии АТГ/ЦА ни по числу ремиссий, ни по частоте рецидивов. Более того, было отмечено, что более половины рецидивов возникло на фоне приёма препаратов. В результате исследования был сделан вывод о том, что добавление МФК к стандартной терапии первичных больных АА не улучшает результатов лечения и не снижает вероятности рецидива заболевания [28].

Не отмечено достаточного эффекта и при использовании МФК у больных, рефрактерных к стандартной комбинированной ИСТ [3, 12, 30]. Положительные результаты терапии с использованием МФК заключались у части больных в снижении трансфузионной зависимости, ней трофильном ответе, однако практически ни у кого из пролеченных пациентов не было получено стойких ремиссий.

В связи с тем, что надежды на дополнительный эффект препаратов МФК и улучшение результатов комбинированной терапии при их назначении не оправдались, а определённый риск инфекционных осложнений при длительной ИСТ имеется [23], терапия АА препаратами данной группы не стала общепринятой. Ведётся поиск возможностей применения других средств иммуносупрессивного действия для данной категории больных. Тем не менее, использование Селлсепта и Майфортика вполне возможно для пациентов с непереносимостью ЦсА и/или недостаточным эффектом от стандартной ИСТ у больных НАА, а также больных ТАА при отсутствии совместимого донора или противопоказаниях к проведению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Материалы и методы. Проанализированы результаты использования препаратов МФК в программах иммуносупрессивной терапии 14 больных АА (5 больных с НАА и 9 — с ТАА) в возрасте от 20 до 64 лет (медиана — 44 года), наблюдавшихся в РосНИИГТ за период 2008-2013 гг. Из них — 10 женщин и 4 мужчин. К началу терапии длительность заболевания составляла от 2 месяцев до 6 лет. Все пациенты предлечен-ные. До назначения МФК все больные получали ИСТ с использованием ЦсА, 5 больным дополнительно проведены курсы АТГ, одной больной — пульс-терапия метипредом и одной пациентке за 4 года до курса МФК произведена спленэктомия.

Среди 11-ти обследованных на ПНГ-клон больных у 6 пациентов получены положительные результаты исследований с колебаниями размеров клона от 1 % до 38,2%, что не сопровождалось клинически значимыми признаками гемолиза. Цитогенетические исследования клеток костного мозга ни у кого из обследованных больных отклонений не выявили.

Показанием к назначению препаратов МФК у всех больных была невозможность проведения адекватной ИСТ стандартными дозами ЦсА из-за побочных действий, преимущественно нефро-и гепатотоксичности. Отдельным пациентам (3 человека) Селлсепт и Майфортик назначались в связи с недостаточным иммуносупрессивным эффектом ЦсА в дозах 5-6 мг/кг в сутки и невоз- можностью повышения дозы при заболеваниях почек, тяжёлой артериальная гипертензии, высокой концентрации ЦсА в крови и в связи с ограниченными возможностями применения комбинированной ИСТ с использованием АТГ (тяжёлые аллергические реакции, недоступность препарата на первых этапах заболевания). При этом 5-ти больным МФК назначалась при возникновении рецидива заболевания после успешной стандартной начальной ИСТ, трём больным — в стадии частичной ремиссии (ЧР) для поддержания и улучшения полученных результатов и одному больному ЦсА был заменён Селлсептом для поддержания достигнутой полной ремиссии (ПР).

Длительность приёма препаратов МФК составила от 3 мес. до 47 мес. Препараты применялись в качестве монотерапии у 10 больных,

Результаты терапии болъ у 2 больных их применение сочеталось с продолжением терапии ЦсА в дозах меньших, чем стандартные терапевтические (2 и 4 мг/кг/сут-ки). Двум больным из-за недостаточного эффекта монотерапии дополнительно проведены курсы АТГ и одному — пульс-терапия метипредом.

Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с международными критериями частичной (ЧР) и полной (ПР) ремиссии [9], а при сохранении требующей заместительной терапии анемии учитывалось клинико-гематологическое улучшение со снижением трансфузионной зависимости и повышением числа гранулоцитов и/ или тромбоцитов в крови.

Основные характеристики пациентов, дозы препаратов и результаты терапии приведены в таблице 1.

Таблица 1 ых АА препаратами МФК

№ п/п	Больной/ пол	Возраст (лет)	Диагноз на начало терапии	Предшествовавшая терапия	Препарат, дозы	Дополнительная терапия	Длительность применения	Эффективность	Побочные явления
1	Л/м	20	ТАА	—	Селлсепт 1 г/сут	—	3 мес.	Улучшение	—
2	О/ж	45	ТАА, рецидив	АТГ, ЦсА	Селлсепт 1 г/сут	—	4 мес.	Улучшение	Умеренная тяжесть в эпигастрии, умеренная гепатотоксичность
3	П-ва/ж	52	ТАА	АТГ, ЦсА	Майфортик 720 мг/сут	—	4 мес.	ЧР	Умеренная тяжесть в эпигастрии
4	П-я/ж	28	ТАА	—	Майфортик 720 мг/сут	ЦсА 4 мг/ кг	5 мес.	ЧР	Умеренная тяжесть в эпигастрии
5	Р/ж	51	ТАА	—	Селлсепт 1 г/сут	—	6 мес.	Улучшение	—
6	Ф/ж	—	НАА, ЧР	ЦсА	Селлсепт 1-1,5 г/сут	—	6 мес.	ЧР	—
7	Ж-ва/ж	24	ТАА, рецидив	АТГ, ЦсА	Селлсепт 1 г/сут	ЦсА 2 мг/ кг/ сут	7 мес.	ЧР-нестойкая	Умеренная гепатотоксичность
8	Ж-ий/м	33	НАА, рецидив	ЦсА, АТГ	Майфортик 720-1080 мг/сут	АТГ (2-й курс)	7 мес.	ЧР: нестойкая	—
9	Б/ж	55	НАА, рецидив	—	Майфортик 720 мг/сут	—	8 мес.	Улучшение	—
10	М/м	36	ТАА, ПР	АТГ, ЦсА, МП	Селлсепт 1 -2 г/сут	МП	1 7 мес.	Улучшение	Умеренная гепатотоксичность
11	В/ж	44	НАА, ЧР	ЦсА	Селлсепт 1-1,5 г/ сут	—	24 мес.	ЧР-поддержа-ние	—
12	Ш/ж	22	ТАА, рецидив	АТГ, ЦсА	Майфортик 720 мг/сут	—	31 мес.	ПР	—
13	Н/м	63	ТАА	ЦсА	Майфортик 720 мг/сут	+АТГ, МП	32 мес.	ЧР	—
14	К/ж	64	ТАА, ЧР	ЦсА, МП	Селлсепт 1 -2 г/сут	ЦсА- 6 мес; АТГ	37 мес.	ПР	—

Условные обозначения: АТГ— антитимоцитарный глобулин; ИС— иммуносупрессия; МП — пульс-терапия метипредом; НАА — нетяжёлая апластическая анемия; ПР — полная ремиссия; ТАА — тяжёлая апластическая анемия; ЦсА — циклоспоринА; ЧР — частичная ремиссия.

Результаты. Существенных различий по клинической эффективности и динамике гематологических и иммунологических показателей между пациентами, получавшими Селлсепт (8 человек) и Майфортик (6 человек) выявлено не было.

Отмечена хорошая переносимость больными обоих видов лекарственных препаратов МФК. Клинически значимых побочных эффектов не отмечено, в том числе при длительном (более 30 месяцев) приёме препаратов. Трое больных в начале курса терапии отметили преходящее чувство тяжести в эпигастральной области и у двух пациентов на фоне приёма Селлсепта имелись умеренно выраженные проявления гепатотоксичности в виде повышения уровня трансаминаз менее чем в 1,5 раза (токсичность 1 степени).

Повышение дозы Селлсепта с исходной 1 г в сутки до 1,5-2 г в связи с недостаточным эффектом терапии имело место у 4 наблюдавшихся больных (половина пациентов, получавших препарат), Майфортика с 720 мг в сутки до 1080 мг у 1 больного из 6. Чёткой зависимости эффекта от длительности применения препаратов не отмечено. Улучшение показателей гемопоэза, как и при использовании других методов ИСТ у больных А А, наблюдались в первые 3^1 месяца от начала терапии. Поскольку длительная иммуносупрессия может быть сопряжена с развитием инфекционно-воспалительных осложнений, контролировались такие показатели, как уровень сывороточных иммуноглобулинов, показатели клеточного иммунитета. Существенных изменений, свидетельствующих о состоянии иммунодефицита, в ходе терапии не наблюдалось. Не отмечено в процессе лечения препаратами МФК и значимых осложнений инфекционного характера.

Положительный эффект с улучшением клинико-гематологических показателей в процессе терапии отмечен у всех, за исключением одного больного. Из 14 больных ремиссии на фоне терапии МФК достигнуты у 7 (50%). Нестойкими — с ухудшением показателей периферической крови, появлением потребности в заместительной гемокомпонентной терапии — ремиссии оказались у 3 больных.

Полные ремиссии получены у 2 из 14 наблюдавшихся: больной с ТАА и рецидивом заболевания при попытке отмены ЦсА и больной ТАА с первоначальной ЧР заболевания и переходом в ПР после дополнительного курса АТГ.

У 3 из 9 больных с ТАА при использовании МФК после предшествовавшей терапии стан дартными средствами достигнуты ЧР. Среди них одна из пациенток получала Майфортик (720 мг в сутки) в сочетании с ЦсА (4 мг/кг массы тела в сутки). К моменту перехода на терапию препаратами МФК у всех больных отмечались определённые положительные сдвиги в клинико-гематологических показателях в сравнении с исходным уровнем: снижение трансфузионной зависимости, тенденция к повышению уровня гранулоцитов и/или тромбоцитов, улучшение показателей миелограмм.

Обращает на себя внимание тот факт, что в рецидиве заболевания хорошие результаты были получены только у одной из 5 больных — у вышеописанной пациентки с циклоспориновой зависимостью. У остальных 4-х пациентов эффект был недостаточным. У 2-х пациенток (1 — с ТАА, принимавшая Селлсепт в дозе 1 г в сутки; 1 — с НАА, принимавшая Майфортик по 720 мг в сутки) получено клинико-гематологическое улучшение и в дальнейшем одна из них погибла от осложнений заболевания через 2 года после прекращения терапии МФК. У 2-х пациентов (1 — с ТАА, принимавшая Селлсепт в дозе 1—2 г в сутки; 1 — с НАА, получавший Майфортик по 1080 мг в сутки) получена ЧР длительностью 3 и 5 мес. В дальнейшем одна больная погибла при явлениях прогрессирования заболевания, а второму пациенту была произведена успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Среди 4-х больных, которым терапия начата на стадии ЧР, у одной больной с ТАА на фоне приёма препаратов МФК достигнута ПР, у 2 больных сохраняется ЧР. длительностью более 6 мес. с тенденцией к улучшению показателей гемо- и миелограмм.

Одному пациенту 36-ти лет с циклоспорин-за-висимой полной ремиссией ТАА была предпринята попытка заменить ЦсА на МФК в качестве поддерживающей терапии в связи с неконтролируемой артериальной гипертензией и проявлениями гепатотоксичности. Однако, через 3 мес. после назначения МФК отмечены признаки рецидива аплазии и терапия ЦсА возобновлена.

Следует отметить, что 2-м пациентам после курса препаратов МФК длительностью 17 мес. и 31 мес. вновь назначался ЦсА в стандартных дозах. При этом переносимость ЦсА после перерыва у обоих была вполне удовлетворительной и значимых токсических проявлений повторно не наблюдалось.

Таким образом, использование препаратов МФК не являясь альтернативой стандартной те- рапии АА, позволило продолжить ИСТ пациентам, у которых имелись противопоказания к использованию циклоспорина в терапевтических дозах, и улучшить результаты лечения в исследуемой группе больных. Положительный клинико-гематологический эффект отмечен у 10 из 14 пролеченных больных. Результатами лечения в зависимости от исходного состояния больного к началу терапии МФК были: переход из состояния ЧР в ПР, достижение и поддержание ЧР или улучшение по нескольким клеточным линиям и снижение трансфузионной зависимости у пациентов с недостаточным эффектом от предшествовавшей «стандартной» иммуносупрессивной терапии.

Оценить в полной мере роль препаратов МФК в становлении ремиссий не представляется возможным, поскольку большей части больных ле чение проводилась при наличии положительных изменений в состоянии гемопоэза после предшествовавшей терапии. Нет сомнений в том, что препараты МФК, как самостоятельное лечебное средство при ТАА, недостаточно эффективны, также как и при ПАА в случаях отсутствия положительных результатов от применения стандартных средств терапии в первой линии. Тем не менее, Селлсепт и Майфортик, по результатам нашего наблюдения, были эффективны у пациентов с хорошим результатом начальной стандартной ИСТ при невозможности её достаточно длительного продолжения из-за побочных действий ЦсА.

Исходя из представленных данных, по-видимому, при назначении препаратов МФК больным АА, целесообразно применение доз Селлсепта от 1,5 г в сутки и выше, Майфортика от 720 мг и выше.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

• >- Использование в программах терапии больных АА препаратов МФК может улучшить результаты лечения у пациентов с непереносимостью ЦсА и с начальным положительным эффектом от использования стандартных средств ИСТ.

>• МФК может использоваться и как самостоятельное средство ИСТ, и в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами (ЦсА) без значимых побочных явлений и осложнений.

• >- Возможен временный переход на препараты МФК с последующим возвратом к терапии ЦсА по разрешении нефро- и гепато-токсических осложнений.

Полученные данные позволяют включать препараты МФК во второй-третьей линии в программы ИСТ больных АА, у которых отсутствует возможность проведения стандартной терапии в полных дозах, а также на стадии ЧР для улучшения полученных результатов и достижения ПР в случаях плохой переносимости ЦсА.