Применение антиоксиданта мексидола у больных ишемической болезнью сердца при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением

Известно, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) операционный стресс и в особенности искусственное кровообращение (ИК) приводят к активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), интенсивность которого во многом определяет течение послеоперационного периода и возникновение осложнений. Несмотря на совершенствование методов экстракорпоральной перфузии и анестезиологического обеспечения, остаются нерешенными вопросы предупреждения и коррекции оксидативного стресса.

В настоящее время в кардиореаниматоло-гической практике появляются единичные работы по использованию отечественного препарата нового поколения мексидола, у которого выявлены антиоксидантные и антигипоксичес-кие свойства [1-4]. По химической структуре мексидол является производным 3-оксипириди-на, соответствующей эмоксипину солью янтарной кислоты (сукцинатом) и относится к группе синтетических антиоксидантов.

Поскольку одним из многочисленных эффектов мексидола является его способность ингибировать свободнорадикальное окисление липидных мембран, связывая перекисные радикалы липидов, и повышать тем самым резистентность организма к воздействию экстремальных факторов и кислороддефицитным состояниям, представлялось целесообразным оценить эффективность этого препарата в профилактике и лечении оксидативного стресса у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 77 больных ИБС, оперированных на открытом сердце в условиях ИК, среди них было 75 лиц мужского и 2 женского пола. Большая часть оперированных больных находилась в возрастной группе от 51 до 60 лет.

Среди обследованных больных ИБС в основном были пациенты с недостаточностью кровообращения НА стадии - 39 человек (50,6%), I стадии - 31 человек (40,3%), НБ - пять (6,5%) и нулевой - два пациента (2,6%). По классификации американской ассоциации анестезиологов (ASA), 52 больных ИБС имели III степень анестезиологического риска (67,5%), 25 больных - IV степень (32,5%).

Первая группа - основная, (20 пациентов, с фракцией выброса левого желудочка 44,1±3,8%, получали мексидол в общей дозе 500 мг на 100-120 мл физиологического раствора, капельно двукратно в течение 10-12 мин (200 мг в начале перфузии и 300 мг после восстановления кровотока в сердце). Вторая группа - контрольная, 57 больных, с фракцией выброса левого желудочка 51,5±2,3%.

Забор крови для исследования проводился в состоянии покоя, через 30 мин после нахождения в горизонтальном положении на следующих этапах: 1) исходно (утром перед операцией), 2) перед перфузией, 3) через 30 мин после перфузии, 4) после окончания операции и транспортировки больного в палату интенсивной терапии, 5) 1-е сутки после операции, 6) 3-и-5-е сутки после операции, 7) 7-е сутки после операции.

Для оценки перекисного окисления липидов изучали содержание продуктов ПОЛ и состояние антиоксидантной системы. Определение в плазме крови сопряженных триенов (СТ) проводили методом И.А. Волчегорского и др. (1989) [5], малонового диальдегида (МДА) - методом И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили (1977) [6]. В качестве показателей системы антиоксидантной защиты (АОЗ) оценивали активность каталазы (КТ) и уровень церулоплазмина (ЦП). Активность антиперекисного фермента КТ в плазме крови оценивали с помощью метода М.А. Ко-ролюка и др. (1988) [7], ЦП - с помощью мето- да Равина в модификации В.Т. Колба и В.С. Камышникова (1982) [8].

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Сравнение двух групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t критерия Стьюдента. Результаты представлены как среднее и стандартная ошибка среднего (M±m). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Увеличение активности перекисных процессов при ИК может быть результатом активации системы комплемента и последующего освобождения большого количества кислородных радикалов активированными полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на контакт крови с чужеродной поверхностью оксигенатора [9]. Кроме этого неизбежная травма эритроцитов в оксигенаторе и магистралях аппарата ИК приводит к повышению содержания негемового железа Fe2+-катализатора свободнорадикальных процессов [10]. Нельзя исключить, что препараты, применяемые при общей анестезии, могут вызывать активацию ПОЛ, отражающую уровень напряжения системы адаптации организма и адекватность анестезиологической защиты.

Наибольшие изменения при операциях на открытом сердце в системе ПОЛ - АОЗ отмечались в реперфузионном периоде [11, 12]. Избыточная липидная пероксидация, превышающая компенсаторные возможности различных звеньев антиоксидантной системы, является одним из патогенетических механизмов реперфузионного повреждения клеточных мембран. Именно в период восстановления кровообращения и реоксигенации возникают такие осложнения, как депрессия сократительной функции сердца, «оглушенность» миокарда, феномен низкого давления, паралич коронарных сосудов. В целом, эти повреждения в литературе рассматриваются как синдром реперфузии и прямой результат токсического действия свободных радикалов кислорода, способных приводить к нарушению структуры и функционального состояния клеточных мембран, а также повреждать жизненно важные молекулы белков и нуклеиновых кислот.

В настоящее время в качестве антиоксидантов применяются как естественные (альфа-то-коферол, глутатион, супероксиддисмутаза, ЦП, КТ), так и синтетические препараты (пробукол, эмоксипин, мексидол, 21-аминостероиды) [4, 13-16]. Использование антиоксидантов при операциях на открытом сердце в условиях ИК имеет ряд существенных ограничений.

Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, ПОЛ, активирует супе-роксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства клеточной мембраны, повышает содержание полярных фракций фосфолипидов. В мембране мексидол уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, снижает вязкость липидного слоя и увеличивает ее текучесть. Известно также его влияние на активность энергосинтезирующих функций митохондрий и улучшение энергетического обмена в клетке.

Поскольку при операциях с ИК период ишемии не так опасен, как последующий этап восстановления кровотока, мы решили проводить инфузию мексидола к моменту окончания перфузии перед снятием зажима с аорты. Как показали результаты наших исследований (табл. 1), исходный уровень МДА в обеих анализируемых группах достоверно не различался и не выходил за рамки диапазона нормальных значений. Через 30 мин после перфузии содержание этого продукта ПОЛ, характеризующего процесс пероксидации в целом, повышалось как в первой, так и во второй группах больных, что свидетельствовало о повышении активности процессов ПОЛ. Причем концентрация МДА у больных II группы достоверно превышала аналогичные значения этого показателя в I группе больных, получавших мексидол, на следующих этапах: 1-е, 3-и-5-е сутки послеоперационного периода (р<0,05). Снижение уровня МДА до исходных значений у больных I группы происходило к 1-м суткам послеоперационного периода, тогда как у больных II группы лишь к 7-м суткам после операции.

Содержание сопряженных триенов перед операцией в обеих анализируемых группах превышало контрольные значения этого показателя у здоровых лиц. На этапе анестезии отмечалось увеличение концентрации СТ (табл. 1), но наибольшие значения этого показателя регистрировались через 30 мин после окончания перфузии, причем в I группе больных, получавших мексидол, уровень СТ был достоверно выше, чем во II через 30 мин после ИК, конец операции и в 1-е, 3-и-5-е сутки после операции (р<0,05), а концентрация наиболее токсичных метаболитов была достоверно ниже. Соотношение перекисных метаболитов, при котором уровень первичных снижается, а вторичных при этом

Таблица 1

Этапы исследования _	МДА, нмоль/мл (N=4,0-6,0)		СТ, ед. опт. пл. (N=0,45-0,7)
	I группа	II группа	I группа	II группа
Исходный уровень (до операции)	6±0,241	5,8±0,225	0,82±0,05	0,75±0,038
До ИК	6,1±0,358	6,3±0,283	1,07±0,081#	1,01±0,074#
30 мин после ИК	8,7±0,395#	9,2±0,357#	1,33±0,083*#	1,11±0,057#
Конец операции Сутки после операции	8,9±0,425#	9,5±0,403#	1,34±0,081*#	1,02±0,063#
1-е	6,9±0,484	8±0,221*#	1,3±0,16*#	0,99±0,039#
3-и-5-е	6,7±0,385	7,6±0,31*#	1,15±0,11*#	0,95±0,045#
7-е	6,5±0,429	7,1±0,235#	0,92±0,09	0,86±0,046

* p<0,05 между группами; # р<0,05 в группах по сравнению с исходным этапом

Динамика содержания продуктов ПОЛ у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК

Таблица 2

Динамика активности системы антиоксидантной защиты в I и II группах больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК

Этапы исследования	ЦП, г/л (N=0,19-0,41)		КТ, мкат/л (N=75,0-105,0)
	I группа	II группа	I группа	II группа
Исходный уровень (до операции)	0,39±0,028	0,38±0,019	90±4,703	88±5,974
До ИК	0,27±0,027#	0,28±0,016#	91±5,11	87±6,363
30 мин после ИК	0,22±0,02#	0,22±0,012#	164±3,087*#	144±12,902#
Конец операции Сутки после операции	0,25±0,024#	0,26±0,012#	157±3,052#	141±12,075#
1-е	0,3±0,026#	0,31±0,015#	135±3,352#	122±12,448#
3-и-5-е	0,39±0,021	0,39±0,014	101±3,859	101±7,078
7-е	0,46±0,029	0,46±0,014#	93±3,961	93±8,251

* p<0,05 между группами; # р<0,05 в группах по сравнению с исходным этапом возрастает, отражает активацию радикал-генери-рующих систем и высокую интенсивность ПОЛ [17]. Следовательно, применение мексидола, по-видимому, блокирует превращение короткоживущих первичных продуктов ПОЛ в более устойчивые в химическом отношении и более токсичные вторичные перекисные метаболиты.

Исследование в динамике содержания белка альфа2-глобулиновой фракции - церулоплазмина, обладающего антирадикальными свойствами, показало, что в обеих группах больных на эта пах операции отмечалось его достоверное снижение, наиболее выраженное через 30 мин после окончания перфузии и к моменту перевода больного в палату интенсивной терапии, однако достоверных различий по уровню церулоплазмина между группами не выявлено (табл. 2).

Что касается активности антиперекисного фермента КТ, то ее исходный уровень у больных ИБС в целом по группе не выходил за рамки диапазона нормальных значений. Через 30 мин после окончания перфузии отмечалось зна- чительное возрастание активности этого фермента, более выраженное в первой группе больных (р<0,05) (табл. 2). Возрастание активности каталазы, разрушающей перекись водорода, в раннем реперфузионном периоде является важным компенсаторным механизмом, поскольку избыток перекиси водорода обладает цитотоксическим эффектом и приводит к снижению сократительной функции миокарда, показанной в экспериментальных исследованиях [18], и нарушению работы цикла Кребса [19]. К исходу первых суток после операции активность каталазы сохранялась на высоких значениях. В дальнейшем активность каталазы снижалась и к 7-м суткам послеоперационного периода возвращалась к исходным значениям.

В результате применения мексидола повышение буферной емкости антиокислительной системы за счет введения экзогенного антиоксиданта, по-видимому, способствует как меньшему расходованию эндогенных антиоксидантов, так и ограничению их повреждения свободными радикалами.

Сравнительная оценка клинического течения послеоперационного периода (табл. 3) показала, что длительность перфузии в обеих группах больных была в среднем одинаковой. Было выявлено, что у пациентов, получавших мексидол, продолжительность послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) была в 1,6 раза меньше, чем у больных второй группы (р<0,05). Следовательно, при операциях с использованием антиоксиданта нового поколения создаются условия для более раннего прекращения ИВЛ. Необходимо отметить, что у пациентов, получавших мексидол, чаще наблюдалось спонтанное восстановление сердечной деятельности. Практически в 2,8 раза реже отмечалась мерцательная аритмия в послеоперационном периоде в этой же группе больных. Благоприятный клинический эффект мексидола отмечали и другие авторы при его использовании в комплексной терапии ИБС [20].

Наиболее общим и интегративным показателем периоперационной агрессии являются сроки госпитализации больных после выполнения хирургических вмешательств. Длительность госпитального периода в контрольной группе больных составила 17,4±1,2 суток, в основной группе - на 22% меньше (13,6±0,9 суток, р<0,05). Следует отметить, что этот показатель зависит от множества факторов, но несомненно одно, что его сокращение свидетельствует о совершенствовании методов защиты организма при операциях на открытом сердце в условиях экстракорпорального кровообращения.

Таким образом, у пациентов, получавших мексидол, уменьшается степень метаболических нарушений и улучшается течение послеоперационного периода, что подтверждается уменьшением количества операционных и послеоперационных осложнений, сокращением длительности ИВЛ после операции и сроков госпитализации оперированных больных.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение мексидола у больных ИБС при

Таблица 3

Параметры операционного и послеоперационного периодов у больных ИБС, оперированных в условиях ИК

Показатель	1 группа	II группа
Температура, °C	34,5±0,4	33,7±0,2
Длительность ИК, мин	101,8±7,9	110,8±7,3
Время пережатия аорты, мин	58,3±4,3	69,1±4,8
Спонтанное восстановление сердечной деятельности, %	90%	84%
Нарушения ритма в раннем послеоперационном периоде, %	5%	14%
ИВЛ, ч	6,2±0,8*	10,2±0,9
Пребывание в реанимации, к/д	2,7±0,6	2,8±0,3
Частота инотропной стимуляции	25%	26%
Сроки госпитализации после операции, дни	13,6±0,9*	17,4±1,2

* p<0,05 достоверные различия между группами операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК с целью предупреждения окислительного стресса в раннем послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

• 1.    Мексидол является эффективным антиоксидантным препаратом у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

• 2.    Применение мексидола у больных ИБС с нормальной сократительной функцией левого желудочка приводит к нормализации процессов ПОЛ уже к 1-м суткам послеоперационного периода.

• 3.    У пациентов, получавших мексидол, улучшается течение операционного и послеоперационного периодов, что подтверждается уменьшением количества послеоперационных осложнений, сокращением длительности искусственной вентиляции легких и сроков госпитализации больных после операции.