Применение препаратов бактериофагов при посткоитальном цистите

экспериментальная и клиническая урология № 4 2024

Цистит является одной из самых распространенных бактериальных инфекций у женщин, на долю которой приходится почти 25% всех инфекционных урологических заболеваний [1]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита [2]. Помимо официально зарегистрированных эпизодов высокая доля пациенток, которая может составлять до 50,9%, при развитии дизурии не обращается за медицинской помощью, а консультируется у родственников, в аптеках или ищет информацию в интернете [3]. В течение жизни острый цистит переносят 20-25% женщин, у каждой третьей из них в течение года возникает рецидив заболевания, а у 10% он переходит в рецидивирующую форму [4]. Заболеваемость инфекцией нижних мочевых путей (ИНМП) увеличивается с возрастом и сексуальной активностью [5].

В литературе имеется различные определения рецидивирующей инфекции мочевых путей (рИМП), однако на сегодняшний день к рИМП относят 3 и более случая обострения за 12 месяцев или 2 и более в течение 6 месяцев [1-6]. К особой форме рецидивирующего цистита относят посткоитальный цистит (ПЦ), когда эпизод воспаления мочевого пузыря возникает после полового акта, на долю ПЦ приходится до 60% случаев рецидивирующего цистита [7, 8]. У большинства пациенток манифестация ПЦ сопряжена с началом половой жизни. Эпизоды цистита после полового акта,осо-бенно при агрессивном течении заболевания,когда после каждого полового акта возникает обострение, переводит данную проблему в разряд социальных [9].

Наблюдается рост устойчивых форм основных бактерий, вызывающих ИНМП [10, 11]. На данный момент выбор препаратов первой линии для лечения цистита скудный и включает фосфомицин и нитрофураны [2, 6, 12]. И несмотря на то, что вырос контроль медицинского сообщества за рациональным применением противомикробных препаратом, узкую направленность данных препаратов, все равно наблюдается рост устойчивости бактерий к данным средствам [13, 14]. Также антибиотики могут оказать значимое влияние на микрофлору кишечника и влагалища, что само по себе может служить причиной рецидивирова-ния ИНМП [15]. Кроме того, при применении проти-вомикробных препаратов из групп первой линии лечения цистита, существуют риски побочных эффектов, включая аллергические реакции, диспептические расстройства, кандидоз половых путей, которые встречаются у 22% женщин [16]. При этом риски возникновения нежелательных явлений увеличиваются при длительном приеме антибиотиков [13]. Поэтому важным аспектом в контроле негативного влияния,свя-занного с рецидивированием инфекции, а также с потенциальным сокращением использования антибио- тиков пациентами,является профилактика обостре ний цистита [1-4].

Неантибактериальные методы профилактики, ко торые рекомендованы в клинических рекомендациях, зачастую малоэффективны [16-17]. Следующий под ход,который применяется для профилактики обост рения цистита,заключается в применении противо-микробных препаратов продолжительным курсом или на постоянной основе после полового акта [15]. Это приводит к возникновению противоречий с современ ной концепцией по рациональному применению анти биотиков [13]. В связи с этим бактериофаги вызывают высокий интерес среди медицинского сообщества в ка честве альтернативной терапии, в том числе для про филактики и лечения ИНМП [18].

Препараты бактериофагов включены в нацио нальные клинические рекомендации по антимикроб ной терапии в урологии [19]. Целесообразность применения бактериофагов закреплена также в «Страте гии предупреждения распространения антимикроб ной резистентности в России до 2030 года» [20].

Несмотря на широкую освещенность фаготера пии в лечении инфекции мочевых путей с демонстра цией сопоставимых с антибиотикотерапией результатов, на данный момент отсутствуют научные работы, показывающие возможность применения бактериофа гов в режиме посткоитальной профилактики.

Цель исследования: оценить эффективность ис пользования препаратов бактериофагов для посткои тальной профилактики у пациенток с ПЦ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В проспективное когортое исследование по типу неменьшей эффективности в период с 2022 по 2023 гг. было набрано 33 пациентки. Средней возраст составил 23±3,3 года. Пациенткам был установлен диагноз ПЦ на основе характерной клинической картины,анам неза,а также подтвержденный лабораторно: общий анализ мочи, посев мочи на флору. Все женщины от мечали, что большая часть обострений связаны с по ловым актом. Пациентки были обследованы для исключения гинекологической, неврологической пато логии, а также факторов риска рецидивирования ПЦ. Женщины,которым в анамнезе выполнялись опера ции на уретре, не имеющие постоянного полового партнера, а также те, которые не планировали вести половую жизнь, исключались.

Соматический статус пациенток не был отягощен, индекс коморбидности Чарлсона у всех пациенток составил 0 баллов. Среди хронических заболеваний были отмечены: гастрит, ринит, тонзиллит, варикозная болезнь вен нижних конечностей 1–2 ст., аутоиммунный тиреоидит, сальпингоофорит. Все пациентки ранее применяли неантибактериальные методы профилактики

цистита, такие как фитотерапия, препараты клюквы, препараты с D-маннозой, внутрипузырные инстилля ции, лизат бактерий Escherichia coli , лактобактерии. Эф фективность применения также оценивалась.

Пациентки во время обострения цистита после сдачи посева мочи на флору проходили противомик робное лечение. В последующем, после купирования обострения и при наличии чувствительности к нитро фурантоину, пациенткам рекомендовали в качестве профилактики ПЦ применение 50 мг нитрофуран тоина в течение 30 минут после полового акта (группа антибиотик). При наличии в посеве мочи чувствитель ности к Пиобактериофагу поливалентному «Секста фаг», которая определялась методов спот-тестов, в качестве альтернативы посткоитальной антибиотико профилактики женщинам предлагалось применять 40 мл Секстафага в течение 30минут после полового акта (группа бактериофаг). Оценка литической активности к Пиобактериофагу поливалентному проводилась по пятибалльной шкале и соответствовала «++++», что характеризуется отсутствием колоний вторичного роста на месте нанесения капли фага. Всем пациенткам также были рекомендованы поведенческие методы профилактики: соблюдение питьевого режима (не менее 2 л в сутки), мочеиспускание по требованию, мо чеиспускание после полового акта. В качестве контра цепции пациентки не использовали диафрагмы, спер мициды, в том числе презервативы со спермицидным покрытием.

Оценка эффективности профилактики проводи лась каждые 2 недели. При возникновении обострения пациенткам проводилась медикаментозная терапия, а дальнейшая стратегия профилактики ПЦ не учитыва лась в исследовании. Длительность наблюдения состав ляла 3 месяца. Профилактика считалась эффективной если на протяжении всего периода наблюдения не от мечались обострения ПЦ. Приверженность к терапии оценивалась с помощью шкалы комплаентности Мори ски-Грина, которая заполнялась через 3 месяца после начала применения стратегии профилактики. Данная шкала включает в себя 4 вопроса, которые отражают отношение пациента к соблюдению режима терапии. Если пациент набирает 4 балла, то он считается при вержен к лечению; 3 балла – недостаточно привержен; 1–2 балла – не привержен.

В ходе работы три пациентки выбыли из наблюде ния по личным причинам, из-за отсутствия половой жизни, и их данные не учитывались в итоговом ана лизе. Характеристика больных представлена в таблице 1. Такие показатели, как количество половых актов в месяц, количество обострений цистита в год, разделя лись на ранги в зависимости от частоты явления.

Таблица 1. Сведения о пациентках

Table 1. Patients demographics

Показатели Index		Группа Бактериофаг Bacteriophage, n=15	Группа Антибиотик Antibiotic, n=15	p
Возраст, лет (M±SD) / Age, years		22,7±3,1	22,9±2,7	>0,05
ИМТ, кг/м2 (M±SD) / BMI, kg/m2		20,1±1,6	20,7±2,1
Хронические заболевания, n(%) Сhronic diseases, n(%)	есть yes	7 (46,7)	6 (40)
Длительность заболевания (M±SD), лет Disease duration, years		2,4±1,1	2,5±1,4
Дебют заболевания, n(%) Disease onset, n(%)	с началом половой жизни initiation sexual life	13 (86,7)	13 (86,7)
	при смене полового партнера change of sex partner	2 (13,3)	2 (13,3)
Количество половых актов в месяц, n(%) Sexual activity per month, n(%)	от 1 до 4 from 1 to 4	6 (40)	8 (53,3)
	от 5 до 11 from 5 to 11	8 (53,3)	4 (26,7)
	12 и более 12 and more	1 (6,7)	3 (20)
Частота обострений цистита в год, n(%) No. of cystitis episodes per 1 year, n(%)	от 3 до 4 from 3 to 4	5 (33,3)	4 (26,7)
	от 5 до 9 from 5 to 9	9 (60)	8 (46,7)
	12 и более 10 and more	1 (6,7)	3 (26,7)
Эффект от консервативных методов профилактики, n(%) Effect of conservative methods of prevention, n(%)	есть эффект Yes	10 (66,7)	10 (66,7)
Возбудитель, n(%) Causative agent, n(%)	Escherichia coli	13 (86,7)	14 (93,3)
	Klebsiella pneumoniae	1 (6,7)	1 (6,7)
	Enterococcus faecalis	1 (6,7)	0

Статистический анализ производился с помощью программного обеспечения SPSS 26. Количественные данные описывались с помощью средних значений (М) и стандартного отклонения (SD), после проверки нор мальности распределения. Для анализа качественных данных применялся хи-квадрат Пирсона, точный кри терий Фишера. Различия считались статистически значимыми при значении p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 12 из 15 (80%) пациенток, которые применяли препараты бактериофаги,эпизоды рецидива ПЦ на протяжении всего периода наблюдения не отмечались. Побочных эффектов не наблюдалось. Тогда как при ис пользовании антибиотиков одна пациентка выбыла из наблюдения в связи с развитием аллергической реак ции по типу крапивницы через 4 недели приема пре парата, а у трех отмечались эпизоды тошноты, которые не повлияли на продолжение приема нитрофуран тоина. Одна пациентка отметила явления вагинального кандидоза,что потребовало местной и си стемной терапии с положительным эффектом. В после дующем на фоне приема нитрофурантоина профилактический эффект сохранялся. Все побочные эффекты в группе антибиотикопрофилактики отмечались через 1–2 месяца после начала приема препарата. Эффектив ность профилактики ПЦ в контрольной группе соста вила 85,7% (рис. 1).

Количество недель приема

Number of weeks of admission

^П бактериофаг Л антибиотик bacteriophage            antibiotic

Рис.1. Доля пациенток свободных от ПЦ в зависимости от длительности приема препаратов

Fig. 1. Proportion of postcoital cystitis-free patients according to duration of medication

Статистический анализ с использованием хи квадрата Пирсона,точного критерия Фишера не вы явил значимой разницы в эффективности профилак тики между двумя группами (p=0,684). Согласно шкале комплаентности Мориски-Грина, пациентки имели вы сокую приверженность к терапии. 11 пациенток (73,3%) из группы, принимающих Пиобактериофаг по ливалентный, отмечали максимальных балл по данной шкале. Не привержена к терапии была одна пациентка (6,7%). В контрольной группе максимальный балл опи сывали 9 женщин (64,3%), а остальные 5 больных (35,7%) по результатам опроса набрали 3 балла (недо статочно привержены к терапии) (p=0,599). Восемь па циенток из девяти (88,9%), набравших меньше 4 баллов по шкале комплаентности Мориски-Грина, отмечали, что иногда невнимательно относились к часам приема препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Пациентки при частых рецидивах цистита опи сывают негативное психоэмоциональное бремя из-за очередного эпизода обострения,что дополнительно усиливается необходимостью повторного приема ан тибиотиков. Кроме того, женщин тревожит факт на личия малого количества методов профилактики цистита, которые у многих из них не эффективны [21, 22].

Применение антибиотика после полового акта для предупреждения обострений ПЦ демонстрирует хороший результат, однако пациентки, использующие данный подход, выражают обеспокоенность о безопас ности метода, и нередко встречаются с побочными яв лениями данной профилактики [21]. В результате чего создается потребность в альтернативных подходах для профилактики ПЦ [23].

По заключению отечественных и мировых иссле дований можно сделать вывод о хорошей переносимо сти препаратов бактериофагов и отсутствии серьезных побочных эффектов, что является значимым преиму ществом перед антибиотиками [24-27]. Это также было отмечено в нашей работе, где среди пациенток, прини мающих секстафаг, нежелательных эффектов не от мечалось.

Т.С. Перепанова и соавт. изучали применение бак териофаготерапии для профилактики инфекции моче вых путей после перкутанной нефролитотрипсии (ПНЛ). Авторы заключили, что препараты бактерио фаги могут эффективно применяться в качестве аль тернативы антибиотикам,для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений при ПНЛ, что имеет важное значение в условиях роста ан тибиотикорезистентных возбудителей [28].

А.В. Зайцев и соавт. оценивали эффективность применения бактериофагов у пациентов с хрониче ским рецидивирующим циститом [29]. Женщины были разделены на три группы. Первая группа полу чала инстилляции бактериофагов и ректальные свечи с фагами, а пациентки из двух других групп получали бактериофаги или внутрипузырно,или ректально.

Авторы отметили,что у всех женщин была хорошая переносимость терапии,побочных эффектов не наблюдалось. Клинический эффект отмечен во всех группах и составил более 80%. Также в процессе терапии проводился бактериологический анализ мочи,в том числе методом полимеразной цепной реакции,по результатам которого было отмечено снижение количества бактерий до клинически незначимых титров.

Активно изучается вопрос совместного применения фагов с антибиотиками. Отмечается, что препараты действуют как синергисты с достижением лучшего эффекта в отношении эрадикации патогенов [29]. В исследованиях демонстрируется значимый прирост в эффективности терапии рИМП по сравнению с изолированным применением препаратов [29, 30]. Кроме того, комплексный подход с применением антибиотика и препаратов бактериофагов показал большую эффективность при лечении инфекции мочевых путей у беременных с уменьшением частоты развития рецидивов заболевания [31].

Также, по данным современных исследований, бактериофаги определяются в микробиоме мочи, в том числе фаголизаты бактерий Escherichia coli, основного возбудителя инфекции мочевых путей [32, 33]. После дующие работы по изучению данного вопроса позво лят оценивать роль популяции фагов мочевых путей в эпизодах обострений ИНМП.

В нашем исследовании была продемонстрирована возможность эффективного применения препаратов бактериофагов для предупреждения обострений ПЦ. Это позволит увеличить количество методов профи лактики ПЦ. К ограничениям нашего исследования следует отнести то, что оно является одноцентровым, имеет малый объем выборки,и отсутствует рандоми зация. Последующий многоцентровой опыт примене ния данного метода профилактики с рандомизацией пациентов позволит накопить больший опыт примене ния бактериофагов для профилактики ПЦ.

ВЫВОДЫ

Полученные данные демонстрируют, что приме нение препаратов бактериофагов после полового акта для профилактики ПЦ может быть безопасной альтер нативой антибиотикопрофилактики с сопоставимой эффективностью.