Проблема выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией

Этиология и эпидемиология СГХС

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это наследственное аутосомно-доминантное нарушение метаболизма липопротеидов, обусловленное мутациями генов, кодирующих выработку рецепторов ЛНП (LDLR), гена аполипопротеина В-100, гена PCSK9. Это приводит к стойкому повышению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), что сопровождается двадцатикратным увеличением риска ишемической болезни сердца (ИБС). СГХС впервые описана в 1938 году (Müller C.) как «врожденная ошибка метаболизма», которая приводит к высокому уровню холестерина в сыворотке крови и инфаркту миокарда в молодом возрасте. Уже тогда было высказано предположение, что СГХС имеет аутосомно- доминантный тип наследования, определяемый отдельно взятым геном [1]. В 1960 году было показано, что заболевание проявляется в виде двух клинических форм: менее тяжелой гетерозиготной (геСГХС) и более тяжелой гомозиготной (гоСГХС) [2], к 1965 году было установлено, что СГХС обусловлена патологическим метаболизмом ЛНП [3]. Позже Brown и Goldstein продемонстрировали, что СГХС вызывается мутацией гена ЛНП-рецептора [4]. За работы по регуляции метаболизма ХС в организме человека и выяснение причины развития СГХС они были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1985).

СГХС характеризуется высокой пенетрантностью: половина потомства от одного родителя наследует врожденную патологию (распро- страненность гетерозиготной СГХС 1:300-1:500, гомозиготной СГХС 1:1 млн) [5]. Распространенность гетерозиготной СГХС в разных странах неодинакова, более высокая встречаемость СГХС отмечается в популяциях канадцев французского происхождения, африканеров и индейцев Южной Африки, евреев-ашкенази, финнов (“эффект родоначальника”) [6, 7]. В неселективном исследовании, проведенном в Дании и включающем 69 тыс. участников, получены данные о распространенности геСГХС 1:137 (по критериям Dutch Lipid Clinic Network) [8].

Популяционные исследования показали, что число больных СГХС во всем мире находится в пределах в 14-34 млн., однако менее чем 10% из них обнаружены, и только 5% больных получают адекватное лечение [9]. Таким образом, СГХС является одним из наиболее распространенных врожденных метаболических нарушений. Доля диагностированных случаев в различных странах значительно колеблется: в частности, в Нидерландах установленный диагноз имеют 71 % больных с геСГХС, в Норвегии – 43%, в Исландии – 19%, в Швейцарии – 13%, в Великобритании – 12%, в Испании – 6%, в Бельгии – 4%, в Словакии и Дании – по 4%, в Южной Африке – 3% [9]. В остальных странах, в том числе и в России, количество диагностированных случаев СГХС составляет менее 1%. Следует признать, что наши знания о географическом распределении и эпидемиологии геСГХС и гоСГХС являются неполными, истинное количество больных СГХС в России неизвестно, диагноз СГХС ставится крайне редко, оценка распространенности данного заболевания базируется на результатах эпидемиологических исследований, проведенных в других странах.

Как правило, у мужчин и женщин с геСГХС и уровнем общего холестерина 8-15 ммоль/л (310-580 мг/дл) ИБС развивается в возрасте 55 и 60 лет, соответственно. При этом атеросклероз коронарных артерий при геСГХС обнаруживается у мужчин уже в возрасте 17 лет, у женщин – в 25 лет [10]. Однако, в случае ранней диагностики и своевременно начатого лечения геСГХС на фоне гиполипидемической терапии возможно предотвращение развития атеросклероза и возникновения ранней ИБС [11, 12]. При гоСГХС с уровнем общего холестерина 12-30 ммоль/л (460-1160 мг/дл) наблюдается преждевременное развитие ИБС, и без лечения многие пациенты не доживают до 20 лет.

Учитывая высокую смертность от СГХС во всем мире, существует острая потребность в раннем выявлении и лечении этого заболевания, оценке состояния органов-мишеней [13-16]. Во многих странах (Нидерланды, Великобритания, США, Франция, Австралия, Новая Зеландия) для регистрации лиц с генетическими нарушениями липидного обмена созданы национальные регистры, благодаря которым достигнуты положительные результаты по детекции и лечению СГХС. Также, благодаря работе крупных национальных регистров, в Великобритании разработаны критерии Саймона Брума (Simon Broome), принимающие в расчет уровень общего ХС и ХС ЛНП плазмы (включая различие этих уровней у детей и взрослых), доказательство доминантного типа наследования ИБС или гиперхолестеринемии, а также возраст, в котором развилась ИБС среди членов семьи [17] . В Нидерландах разработана похожая диагностическая схема – Dutch Lipid Clinic Network [18]. Она включает аналогичные критерии, но оценивает их значимость в баллах, что более удобно для клинической практики. В американской программе MEDРED основным диагностическим критерием является уровень ХС ЛНП как для категории общей популяции, так и для родственников больных. При этом используется принцип априорной вероятности (50%, 25%, 12,5%) мутации апоВ-100 рецептора у обследуемого в зависимости от степени родства [19]. В Японии диагноз СГХС ставят при выявлении не менее двух из перечисленных ниже признаков: ХС ЛНП>180 мг/дл (4,65 ммоль/л), наличие сухожильных и кожных ксантом, отягощенный наследственный анамнез по СГХС или преждевременное развитие ИБС у родственников первой или второй линии родства [20].

Существуют основания полагать, что распространенность СГХС в РФ значительно выше, чем в странах с установленной частотой 1:500. Так, в исследовании, проведенном в ЗАО г. Москвы, из 2400 лиц, обратившихся в поликлинику, уровень общего холестерина (ОХС) был более 7,5 ммоль/л у 12,2%, ХС ЛНП более 4,9 ммоль/л – у 10,9%. Также следует привести данные, полученные в г. Самара, где из 9272 пациентов, обратившихся в поликлинику, уровень ОХС выше 7,5 ммоль/л был выявлен у 9,4% [21]. Таким образом, логично предположить, что недооценка значимости гиперхолестеринемии частично обуславливает высокие показатели сердечнососудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности в России. Исследование по возможности использования показателей липидного профиля для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в оценке распространенности атеросклеротического поражения у лиц с высокой гиперхолестеринемией позволит установить значимость данного фактора риска, поможет определить пороговые значения холестерина в зависимости от пола и возраста, и, как следствие, приведет к более раннему выявлению субклинического атеросклероза, а также будет способствовать созданию алгоритмов по своевременной диагностике и профилактике ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом. Резюмируя вышесказанное, есть основания полагать, что создание регистров позволит оптимизировать детекцию больных с СГХС, в том числе детей, улучшить информированность больных о своем заболевании, повысит эффективность лечения и значимо снизит риск ССО.

Алгоритм выявления пациентов с СГХС Клинические шкалы

Существует ряд фенотипических критериев для диагностики СГХС у взрослых, однако они не согласованы на международном уровне [22, 23]. Фенотипические признаки обусловлены выраженностью и длительностью экспозиции высокого уровня холестерина. Ксантомы сухожилий патогмоничны для СГХС и представляют собой локальные инфильтраты пенистых клеток, содержащих липиды и гистологически похожих на атерому. Наиболее частой локализацией ксантом являются участки, подвергающиеся травматизации, такие как локти, колени, ахилловы сухожилия и сухожилия-разгибатели пальцев кистей (в области пястно-фаланговых суставов, иногда они располагаются в области бугристости большеберцовой кости (поднадкостничные ксантомы), в области ягодиц они, как правило, имеют линейное расположение и могут наводить на мысль о наличии феномена Кебнера [24]. Хотя сухожильные ксантомы специфичны для СГХС, это низкочувствительный маркер заболевания с частотой, которую можно приблизительно оценить по формуле “возраст минус 10“ [25]. Кроме того, ксантомы могут наблюдаться при ситостеролемии и церебротендинозном ксантоматозе, поэтому для верификации диагноза рекомендуется провести ДНК-диагностику и анализ уровня фитостерола в плазме крови [26, 27]. Липоидная дуга роговицы представляет собой отложение липидов белого цвета в роговице в виде наружной арки или ободка радужки, но данный признак является стигмой СГХС только у больных до 45 лет. Ксантелазмы, как и сухожильные ксантомы, представляют собой отложение липидов в экс-траваскулярных тканях. Однако наличие, как и отсутствие фенотипических признаков (ксантом, ксантелазм) не подтверждает диагноз.

Помимо фенотипических критериев используются генотипические. В настоящее время для диагностики СГХС общепринятыми считаются британские, голландские и американские критерии. По Simon Broome диагноз СГХС может быть определенным или вероятным, а по Dutch Lipid Clinic Network – определенным, вероятным и возможным [28]. Что касается критериев MEDMED, то они наиболее удобны и просты в использовании, так как для постановки диагноза СГХС предусмотрено определение уровня холестерина, стандартизированного по степени родства и возрасту обследуемого. Преимуществами данных критериев является экономически оправданная стоимость обследования при выявлении индексных пациентов с СГХС.

Генетическое тестирование

Генетическое обследование для постановки диагноза СГХС или клинической оценки обычно не требуется, но может быть полезным, если постановка диагноза вызывает затруднение. Большинство случаев СГХС вызваны мутациями в трех генах: ЛНП-рецепторов (LDLR), аполипопротеина B-100 (APOB) и PCSK9, обуславливающих 6%, 14% и 2,3% случаев данного заболевания соответственно [29]. Патогенные мутации в одном из этих генов определяются приблизительно у 70% фенотипически определенных больных с СГХС и у 20% с фенотипически веро-ятным/возможным диагнозом СГХС [26, 27]. С помощью новых молекулярных методов, таких как секвенирование генома, возможна детекция большего количества мутаций [30]. Это становится особенно значимым в условиях изучения многонационального населения [31]. Около 95% мутаций идентифицировано в гене LDLR, 4-5% в гене APOB, и менее 1% – в гене PCSK9 [26, 27]. В настоящее время описано более 1288 вариаций гена LDLR, из них 79% являются патогенными, 4 вариации для гена APOB, 167 – для PCSK9 [32, 33]. Принимая во внимание высокую вариабельность мутаций, у многих больных с возможным СГХС не удается подтвердить диагноз при помощи генетического исследования [26, 29]. Таким образом, при лечении больных следует ориентироваться на уровень липидов в плазме и риск развития ССЗ [22, 23]. В Западной Австралии проведено обследование родственников 100 индексных пациентов с генетически верифицированным диагнозом СГХС. Из 366 родственников, протестированных на СГХС, у 188 (51,4%) была выявлена патогенная мутация [34]. Также в одном из исследований для сравнения клинических последствий проведения каскадного скрининга против нескрининга использовалась марковская модель, состоящая из трех пунктов: «жизнь с ИБС», «жизнь без ИБС», «смерть». Этот анализ в рамках австралийской популяции показывает, что каскадный скрининг для СГХС, включающий генетическое тестирование и измерение концентрации ХС ЛНП, а также терапия статинами, является экономически оправданным и эффективным средством предотвращения ИБС в семьях с риском СГХС [35, 49]. Генетический анализ СГХС имеет первый уровень доказательности [36], и последовательная реализация каскада генетического скрининга является эффективным и приемлемым методом для обнаружения больных с СГХС и минимизации риска развития ИБС и связанных с ним осложнений у данных пациентов [37].

Каскадный скрининг

Наилучшим способом для выявления больных с СГХС признан подход, основанный на обследовании родственников индексного пациента – каскадный скрининг. Данный подход значительно эффективнее и дешевле популяционного и избирательного скрининга, в популяционных исследованиях доказана экономичес-кая эффективность такого подхода [28]. Рекомендуется проводить универсальный скрининг повышенного уровня холестерина в плазме крови. Подозрения на СГХС должны появиться в случае повышения уровня ХС ЛНП на фоне приема гиполипидемических препаратов при заборе крови натощак: у взрослых (≥ 20 лет): ХС ЛНП>4,9 ммоль/л (190 мг/дл); у детей и подростков (младше 20 лет): ХС ЛНП>4,1 ммоль/л (160 мг/дл) [38].

При выявлении гиперлипидемии необходимо провести сбор семейного анамнеза в отношении повышенного уровня холестерина и сердечнососудистых заболеваний по родственной линии отца и матери пациента. Вероятность СГХС выше у пациентов, в семье которых наблюдались случаи высокой гиперхолестеринемии, а также ранее развитие ИБС (у мужчин до 55

лет, у женщин – до 65). Липидный профиль для детей с отягощенной наследственностью необходимо определять с двух лет, в то время как к 20 годам он должен выполняться всем.

При выявлении высоких уровней ХС ЛНП клиницисту необходимо в первую очередь заподозрить СГХС и провести сбор семейного анамнеза. Вероятность СГХС при указанных ниже уровнях ХС ЛНП приблизительно составляет 80% от общей популяции по данным национальной липидной ассоциации (NLA):

ХС ЛНП ≥250 мг/дл (6,5 ммоль/л) у пациентов от 30 и старше

ХС ЛНП ≥220 мг/дл (5,7 ммоль/л) у пациентов от 20 до 29 лет

ХС ЛНП ≥190 мг/дл (4,9 ммоль/л) у пациентов до 20 лет

Индексные пациенты являются кандидатами для каскадного скрининга. В этом случае скрининг приводит к эффективному выявлению СГХС [22, 23]. Как правило, каскадный скрининг состоит из определения типа мутации индексного пациента, далее следует скрининг родственников 1 и 2 линии родства путем определения уровня липидов и наличия индексной мутации у родственников [18, 20]. Врачу-липидологу, отбирающему родственников для обследования на предмет наличия СГХС, необходимо обладать специальной профессиональной подготовкой, так как следует обсудить с индексным пациентом необходимость оповещения его семьи, последствия для их здоровья при несвоевременной диагностике СГХС. Вновь выявленные случаи побуждают к обследованию остальных родственников. В случае невозможности проведения ДНК-диагностики следует использовать критерии MEDPED, стандартизированные по полу и возрасту, что позволит диагностировать СГХС у данной категории больных по уровню ХС ЛНП [23].

Дети с потенциальным развитием геСГХС также должны быть скринированы как можно раньше, предпочтительно в возрасте от 5 до 10 лет. В этом возрасте возможно выявить потенциальную возможность развития прогрессирующего атеросклероза, обнаружить пациентов с наличием или отсутствием наследственной дислипидемии. Ранний скрининг может быть наиболее оправдан у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом, развитием ИБС в возрасте до 55 лет, особенно у родственников 1 степени родства [39, 40], а также по специальной просьбе родителей, желающих модифицировать образ жизни ребенка с раннего возраста. С целью обнаружения СГХС в детском возрасте, основываясь на семейном анамнезе, следует рассмотреть три стратегии: каскадный скрининг, универсальный скрининг, или селективный скрининг [41, 42]. В разных странах используются различные стратегии, основанные на имеющихся ресурсах, на стандартах медико-санитарной помощи и рекомендациях со стороны местных групп экспертов. В ряде европейских стран и Австралии каскадный скрининг проводят на основе генетического тестирования [18, 23, 43], тогда как в США, начиная с двухлетнего возраста, проводится селективный скрининг и универсальный скрининг в возрасте 9-11 лет [22, 38]. Универсальный скрининг желательно проводить до достижения половой зрелости, что практикуется в Словении и в некоторых университетах в Японии, но рентабельность данной стратегии остается неизвестной [41].

Следует подчеркнуть, что в настоящее время определение ОХС и его фракций не входит в стандарты обследования детей, хотя необходимость проведения такого анализа не вызывает сомнений. В Российской популяции до сих пор не разработаны стандартизированные по полу и возрасту референсные значения ХС ЛНП.

Лечение семейной гиперхолестеринемии

СГХС является одной из двух наиболее часто диагностируемых нарушений липидного обмена у детей и подростков (вторая – семейная комбинированная гиперлипидемия). У детей с СГХС диета является краеугольным камнем лечения. Поскольку у данных больных наблюдается преждевременный риск развития атеросклероза, особенно у мужчин, с целью снижения риска развития ИБС рекомендовано инициировать гиполипидемическую терапию с детства.

С 1990 г. проводятся исследования по применению статинов у детей с СГХС (в возрасте от 7 до 17 лет). Проведено 8 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, включающих 1074 пациента. В целом, терапия и время наблюдения было коротким (в среднем 24 недели, в диапазоне от 6 недель до двух лет). Статины снижали среднюю концентрацию ХС ЛНП во всех временных точках. Уровни АЛТ, АСТ, КК не отличались между обследуемой и контрольной группами в любой момент времени. Появление миопатии и других клинически нежелательных побочных явлений наблюдалось с небольшой частотой, одинаковой в обеих группах. Таким образом, в краткосрочной перспективе применение статинов у детей считается безопасно [10]. Также имеются данные об относительной безопасности долгосрочного применения статинов у детей с геСГХС с 7 лет [44].

Гиполипидемическую терапию следует инициировать в возрасте 8-10 лет и начинать с малых доз препарата [23, 38, 43]. В особых случаях, например, у пациентов с гоСГХС, терапию статинами следует начинать в более раннем возрасте [38]. FDA одобрено 6 статинов (розуваста-тин, аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин) в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня ХС ЛНП у детей 10 лет и старше [45, 46]. Как правило, статины снижают уровень ХС ЛНП на 23-40% [47]. Целевые значения уровня холестерина для мальчиков и девочек не различаются, они составляют <4,0 ммоль/л для детей 8-10 лет и <3,5 ммоль/л для детей старше 10 лет [48]. При наличии отягощенного семейного анамнеза и других модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, целевые значения холестерина могут быть снижены и рекомендована интенсификация терапии [49, 50].

При недостижении целевых значений ХС ЛНП может потребоваться комбинированная терапия. Секвестранты желчных кислот (коле-весалам, холестирамин, колестипол) снижают уровень ХС ЛНП от 10 до 20%, но холестирамин и колестипол связаны со значимыми нежелательными побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (запоры) и ухудшением аппетита, и, как следствие, плохо переносимы [51, 52]. Колевесалам можно использовать в педиатрической популяции (мальчики и девочки в пубертантном периоде в возрасте от 10 до 17 лет) в качестве монотерапии и в комбинации со статинами. Этот препарат доступен в таблетках или порошке, он связан с относительно небольшим количеством побочных эффектов [53]. Применение эзетимиба у детей не одобрено FDA. На данным момент нет рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения гоСГХС у детей. Однако, у пациентов с гоСГХС следует применять более высокие дозы статинов, в большинстве случаев требуется проведение афереза ЛНП не менее 1 раза в неделю. В некоторых случаях может рассматриваться трансплантация печени.

У женщин с СГХС в качестве метода контрацепции рекомендуется применять оральные контрацептивы, содержащие эстроген в малых дозах. Пациенткам старше 35 лет следует предпочесть внутриматочные спирали, а также барьерные методы контрацепции [54, 55]. Прием статинов, эзетимиба и ниацина, из-за их тератогенного действия, следует прекратить по крайней мере за 4 недели до прекращения контрацепции, а также не рекомендуется применение этих препаратов во время беременности и в период лактации [56]. В случае незапланированной беременности в период нахождения на гиполипидемической терапии, следует помнить о вероятности осложнений для плода.

В течение физиологически протекающей беременности наблюдается отчетливая тенденция к повышению уровня холестерина и триглицеридов, которая обусловлена воздействием эстрогена и прогестерона на метаболизм липопротеинов [57]. Согласно данным 21 исследования, уровень общего холестерина во время беременности повышается на 46%, ЛНП на 60%, ЛВП на 10% [58].

ГоСГХС является очень редким заболеванием, которое может представить угрозу для матери и плода во время беременности. Исследования, проведенные на животных и людях, показали, что высокий уровень материнского холестерина приводит к недостаточности маточноплацентарного кровообращения. Это увеличивает риск осложнений для матери и плода, таких как торможение развития, преэклампсии и риск выкидышей [59, 60]. Гемодинамический стресс во время беременности может обострять сердечно-сосудистые заболевания и вызывать острые события, вследствие чего некоторые специалисты рассматривают гоСГХС как противопоказание к беременности [61]. Таким образом, у женщин, планирующих беременность, следует провести детальную оценку состояния сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время нет четких руководств по ведению беременных с СГХС. Беременным следует модифицировать образ жизни, скорректировать диету, отказаться от курения. Использование эзетимиба во время беременности недостаточно хорошо изучено. Применение статинов при беременности не всегда связано с неблагоприятным исходом для плода, однако, следует рассмотреть альтернативные препараты во время беременности и в период лактации. Использование никотиновой кислоты при беременности также не было в достаточной мере изучено, рекомендуемая максимальная дозировка составляет 30-35 мг/сут, более высокие дозы связаны с токсичностью для плода. Применение во время беременности холестерамина не было связано с повышенным риском аномалий развития плода. Тем не менее, терапия холесте-рамином теоретически может привести к истощению материнских жирорастворимых витаминов, в том числе витамина К [62]. Безопасным препаратом для контроля гиперхолестеринемии в период беременности и лактации является сек-вестрант желчных кислот – колевесалам [63]. В литературе существуют данные о нескольких неосложненных случаях беременностей гомозиготных пациенток с СГХС на фоне проведения афереза ЛНП и, соответственно, авторы рекомендовали его использование [64]. Следует упомянуть, что зарегистрировано несколько случаев осложнений афереза ЛНП у беременных СГХС, таких как гипотензия и обмороки [65].

На сегодняшний день в литературе описан единичный случай неосложненного течения беременности у пациентки, которая проходила процедуры афереза ЛНП. Эта пациентка имела 2 нормально протекающих беременности на фоне афе-реза ЛНП, в результате которых родила двух здоровых мальчиков. Хотя эта женщина была клинически диагностирована как гоСГХС, генетический скрининг не выявил мутации, и ее уровни холестерина были несколько ниже, чем можно было бы ожидать от классического гомозиготного пациента с СГХС (от 500 до 1000 мг/дл). Еще одной особенностью этой пациентки является увеличение уровня триглицеридов (ТГ), ХС ЛВП и снижение ХС ЛНП, несмотря на прекращение терапии статинами и афереза ЛНП [66]. Нормализация уровня ХС ЛНП во время беременности фиксировалась и ранее у гетерозиготной пациентки с СГХС [67]. Аналогичные данные были получены при исследовании модели СГХС на животных, свидетельствующие об увеличении активности ЛНП-рецепторов во время беременности [68]. Приведенные выше данные не говорят о том, что пациенткам СГХС следует отказаться от проведения процедур афереза ЛНП. Тем не менее, такой случай должен побудить врачей взвесить риски и пользу афереза ЛНП у беременных женщин. Это особенно важно при СГХС – болезни, имеющей большую изменчивость, учитывая, что корреляции генотипа и фенотипа при ней до сих пор плохо изучены [32]. Женщины с СГХС, по-видимому, не имеют более высокий риск преждевременных родов или риск рождения детей с низкой массой тела, а также пороками развития, чем у женщин в целом.