Прогерия (обзор)

Старение – это совокупность возрастных изменений организма, повышающих вероятность смерти. Старение и возрастные заболевания взаимосвязаны. Медленное развитие и сложность старения делают трудным изучение патогенеза сердечно-сосудистых и других связанных со старением расстройств. Наличие человеческой модели ускоренного старения будет способствовать развитию потенциальных методов лечения прогерии и позволит понять старение. Пожалуй наиболее ярким доказательством определяющей роли генов в старении являются моногенные болезни с признаками ускоренного старения (прогерии). Уникальные особенности прогерии напоминают процесс старения. Особенно ученые интересуются прогерией в надежде, что она даст подсказки к нормальному процессу человеческого старения [1]. Прогерия – редкое генетическое заболевание, характеризуемое преждевременным старением и увеличением числа сердечных заболеваний. Синдром описан впервые в 1886 году. С тех пор зафиксировано более 100 случаев его проявления. Синдром проявляется в среднем у одного из 8 миллионов новорожденных. Первые проявления заболевания появляются в 12-14 месяцев и заключаются в потере волос и отставании в росте. Кроме того, прогерия характеризуется появлением морщинистой кожи, преждевременного атеросклероза, остеопороза, деформаций костей, что выражается в диспропорциях черепа и лица, недоразвитии нижней челюсти и ключицы, смещении бедер, недоразвитие зубов и других патологий. У больных детей начинают проявляться болезни старческого периода, однако их разум развивается в соответствии с их реальным возрастом, так что их старение нельзя считать абсолютно аналогичным старению здорового человека. Дети с HGPS умирают в среднем в 12-13

лет, обычно от сердечных приступов или кровоизлияний в мозг и, как правило, живут от 8 до 21 года [2].

Наиболее ярко признаки ускоренного старения проявляются при синдромах Хатчинсона–Гилфорда (прогерия детей) и Вернера (прогерия взрослых). Прогерия детей начинается с рождения, а прогерии взрослых с полового созревания. Особенностью клеток и основным диагностическим критерием больных прогериями является резко ограниченная способность к делению (пролиферации). Если в норме у здоровых лиц клетки фибробластов кожи способны в культуре пройти 50 ± 10 делений (лимит Хейфлика), то у больных прогерией они могут делиться только 10–15 раз. К прогероидным синдромам можно также отнести синдром Блюма, анемию Фанкони, атаксию телеангиэктазию, пигментную ксеродерму, синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме) и некоторые другие. Часто эти синдромы связаны с дефектами репарации ДНК. Одним из основных признаков заболеваний является высокая частота спонтанных и индуцированных хромосомных аберраций [3].

Синдром Хатчинсона–Гилфорда (прогерия у детей) – это редкое моногенное аутосомно-рецессивное состояние, заболеваемость которым составляет 1 на 8 млн населения. Больные имеют характерный внешний вид: относительно большая голова, уменьшенная лицевая часть черепа, тонкий клювовидный нос, микрогнатия, кожа вялая морщинистая,отсутствие подкожного жирового слоя. Они страдают от генерализованного атеросклероза и обычно умирают от инфаркта миокарда. Средний возраст жизни – 13 лет. У больных не бывает катаракты и сахарного диабета. Индуцированные повреждения ДНК у них не восстанавливаются, а клетки жизнеспособны только в течение 9 генераций. Заболевание обусловлено мутацией в гене ламины А, который локализован в хромосоме 1. В результате мутации у больных нарушен процесс сплайсинга, т.е. нормальное созревание мРНК. Вследствие этого ядерная оболочка сморщивается, теряет свою структуру, нарушается ее связь с хроматином и, соответственно, нормальная регуляция активности генов. В недавних исследованиях показано, что подобные мутации встречаются и у здоровых людей, но созначительно меньшей частотой, и что с возрастом они накапливаются. Более того, методами генной терапии в культуре фибробластов удалось блокировать неправильныйсплайсингламины А, что привело к омолаживанию культуры клеток.

Синдром Вернера (прогерия взрослых) – заболевание с аутосомнорецессивным типом наследования, проявляется в возрасте 15–30 лет. Характерными признаками являются раннее появление седых волос, облысение, ювенильная катаракта, атрофия подкожного жирового слоя, ранняя менопауза, сахарный диабет, развитие атеросклероза, стенокардии и инфаркта миокарда в молодом возрасте. У больных часто возникают злокачественные новообразования, но они не страдают от болезни Альцгеймера и гипертонии. Большинство пациентов не доживают до 50 лет. Заболевание связано с мутациями в гене геликазы, который локализован в хромосоме 8ql2. Геликаза является одним из ферментоврепликации и репарации ДНК. Не случайно в клетках больных синдромом Вернера обнаруживают увеличение частоты хромосомных аберраций и генных мутаций. Синдром Вернера, пигментная ксеродерма, синдромКоккейна, синдром Блюма, синдром Ротмунда–Томсена связаны с мутациями в генах репарации. Для этих заболеваний характерны нестабильность генома, высокая частота хромосомных аберраций, признаки старения в молодом возрасте, раннее развитие злокачественных новообразований и резкое снижение продолжительности жизни [4,5].

В 1974 г. Gilkes описал наследственное заболевание, занимающее промежуточное положение между прогерией детской и взрослых и назвал его «метагерия». При этом патологическом состоянии больные бывают высокого роста, астенического телосложения, с выдающейся центральной частью лица, большими глазами без экзофтальма, с редкими дистрофичными волосами и слабовыраженной кахексией. Имеет место дисгидроз ладоней и подошв. В области конечностей кожа тонкая с телеангиэктазиями и участками гиперпигментации. Отличительной чертой является наличие раннего атеросклероза и сахарного диабета. Гистологически определяется атрофия кожи. Лечение симптоматическое.

Патогенетического лечения и профилактики progeriainfantum в настоящее время не существует. Однако фондом Progeria Research Foundation проведен ряд клинических испытаний. Согласно этим исследованиям, препарат Lonafarnib типа фарнезилтрансферазы ингибитор (ФТИ), изначально разработанный для лечения рака, оказался эффективным в отношении прогерии [6].

Главной целью исследований, составляющих огромную важность для медицины, так как прогерия является наглядной моделью ускоренного онтогенеза, является полное изучение мутации гена LMNA и его воздействие на организм. Несмотря на редкость возникновения прогерии, больные с преждевременным старением заслуживают внимания дерматологов, педиатров, генетиков и врачей других специальностей.