Прогностическое значение параметров Т2* МР-перфузии в оценке выживаемости больных глиобластомой головного мозга

Котляров Петр Михайлович – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 1781-2199, Author ID: 194339, ORCID:

Нуднов Николай Васильевич – д.м.н., профессор, руководитель научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Author ID: 7004927053, ORCID:

Специфическими особенностями глиобластомы головного мозга являются крайне агрессивное течение, высокая частота рецидивов и низкие показатели выживаемости больных. По последним данным статистического отчёта CBTRUS встречаемость глиобластом от числа злокачественных опухолей головного мозга составляет 50,1%, а среди всех опухолей ЦНС этот показатель равен 14,2% [1]. После подтверждённого диагноза, несмотря на выполненную операцию и адьювантную терапию, достигнуть однолетней выживаемости удаётся примерно 40% больным, а пятилетней выживаемости лишь 5%, к тому же следует отметить, что у пациентов старше 65 лет этот показатель снижается до 2% [2,3].

Исследуя факторы прогноза у больных глиобластомой, авторы выделили молодой возраст, индекс Карновского 80–100%, мутации в гене IDH1 , также отмечено преимущество в случае метилирования промотора гена MGMT , более интенсивного лечения, предусматривающего радиотерапию с ежедневным приёмом темозоломида. Следует отметить, что радикальность выполненной операции, по мнению авторов, не имеет существенного значения для прогноза, за исключением тех случаев, когда единственным возможным способом вмешательства была стереотаксическая биопсия [4,5].

Стандартным диагностическим методом у больных глиобластомой является магнитнорезонансная томография с контрастированием, которая позволяет определить локализацию, объём поражения и макроструктуру опухоли [6]. Для повышения информативности МР-визуализации у больных глиобластомой протоколы исследований, в зависимости от технических возможностей, могут быть дополнены функциональной МРТ для планирования хирургического доступа [7], диффузионно-тензорной трактографией, МР-спектроскопией, бесконтрастной ASL перфузией [8–10] и более предпочтительными для онкологической практики методиками МР-перфузии с экзогенным контрастированием [11], при этом более широкое применение в нейровизуализации принадлежит Т2* перфузии, возможности которой позволяют дать количественную характеристику измененных тканей, уточнить границы поражения, а также дифференцировать изменения, обусловленные лечением от опухолевой прогрессии [12–14].

Перспективным направлением является использование данных мультипараметрической МР-визуализации в качестве прогностических факторов, влияющих на клинический исход у пациентов с глиобластомой [15–17]. На сегодняшний день немногочисленное количество работ, посвящённых изучению прогностической ценности перфузионных показателей при глиобластоме, имеют довольно многообещающие результаты. В исследовании Kim с соавторами представили результаты лечения больных мультиформной глиобластомой, у которых наблюдалась положительная корреляция между значением нормализованного показателя объёма церебрального кровотока (nCBV) в контрастпозитивных участках поражения и выживаемостью без прогрессирования (ВБП) (P=0,044). Кроме того, медиана ВБП была больше у пациентов со значением nCBV ≥ 4,5, чем у пациентов со значением <4,5 (4,4 против 3,1 месяца, P=0,036). Авторы сформулировали вывод, что значение nCBV можно использовать в качестве прогностического маркера [18]. Voglein с соавторами установили, что рост в динамике значений скорости церебрального кровотока сочетался с ранним прогрессированием (Р=0,01), а дополнительно рассматриваемый авторами диаметр опухоли не оказывал существенного влияния на этот показатель (Р=0,049) [19]. В исследовании Mangla с соавторами при изучении данных больных через месяц после ЛТ, было установлено, что увеличение нормализованного параметра церебрального объёма кровотока (nCBV) являлось предиктором меньшей годовой общей выживаемости больных глиобластомой (чувствительность 90% и специфичность 69%), а размеры опухоли, также как в предыдущем исследовании, не имели прогностической значимости [20].

Sorensen с соавторами при исследовании перфузии у больных глиобластомой на фоне дополнительного противоопухолевого лечения ингибиторами протеинкиназ установили, что 25% пациентов демонстрируют повышенную перфузию и имеют более высокую выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ), чем больные с признаками снижения перфузии или относительно стабильными её показателями, что, вероятно, можно объяснить взаимосвязью повышенной перфузии с оксигенацией, увеличенной доставкой лекарственных веществ и большей чувствительностью опухолевых клеток к лучевому воздействия [21].

Показатели МР-перфузии в настоящее время рассматриваются в качестве биомаркеров при антиангиогенной терапии злокачественных глиом, благоприятными прогностическими факторами при этом являются: более низкий уровень rCBV до или после лечения, меньшее изменение rCBV во время лечения [22].

В совокупности, имеющиеся данные демонстрируют, что МР-перфузионная визуализация вызывает высокий интерес; возможности метода могут быть использованы в качестве инструмента для персонифицированного подхода к лечению больных глиобластомой, при этом необходима консолидация имеющихся данных и проведение дальнейших проспективных исследований.

Цель работы: изучить прогностическое значение количественных параметров МР-перфузии опухоли до адьювантного лечения в оценке общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у больных первичной глиобластомой головного мозга.

Материалы и методы

В исследование были включены данные 47 больных – 26 женщин (55,3%) и 21 мужчина (44,7%) в возрасте 26 – 89 лет, с гистологически подтверждённым диагнозом глиобластома WHO Grade IV посредством хирургического вмешательства с частичным удалением опухоли. На до госпитальном этапе и во время пребывания в стационаре в ФГБУ РНЦРР в период 2018 – 2021 гг. каждому больному перед планируемым курсом химиолучевого лечения выполнялась МРТ с Т2* перфузией на высокопольных томографах 1,5 Тл с использованием экзогенного контрастирования на основе редкоземельного металла гадолиния. Предварительно от всех больных было получено письменное согласие на проведение диагностического исследования с введением контрастного вещества.

МР-протокол состоял из нативного этапа сканирования с получением Т2ВИ, Т2 FLAIR, 3DT1 с толщиной 1 мм, диффузионных изображений и опционально последовательности Т2* чувствительной к продуктам крови. В дальнейшем выполнялось перфузионное исследование с болюс-трекингом в Т2* режиме с использованием инжектора для одновременного введения 20 мл гадолиний содержащего контрастного препарата с 20 мл физиологического раствора, со скоростью 2 мл/с. На завершающем этапе исследования выполнялась 3DT1 с контрастированием (Рис. 1). Все исследования были выполнены без осложнений.

Постпроцессинговая обработка данных с использованием цветовых перфузионных карт для исследования гемодинамических показателей и расчёта их относительных значений проводилась на отдельной рабочей станции. Зонами интереса были обозначены: ROI 1 – остаточная ткань глиобластомы с наиболее ярким сигналом по цветовой шкале; референтным значением ROI 2 являлся неизмененный участок белого вещества, симметрично отмеченный в противоположном полушарии головного мозга у каждого пациента. В режиме синхронизации осуществлялся математический расчёт с вычислением абсолютных значений основных перфузионных параметров с построением аппроксимирующих кривых, соответствующих обозначенным ROI (Рис. 1G).

Рис. 1. Пациент Г., 71 год, состояние после субтотального удаления глиобластомы левой височной доли. Аксиальные МР-томограммы Т2-FLAIR (A), T2ВИ (B), T1ВИ (В), карта измеряемого коэффициента диффузии (D), DWI с фактором b=1400 (E) и T1- с контрастированием (F) демонстрируют наличие в левой височной области послеоперационной кисты с остаточной тканью глиобластомы по задней стенке. Постпроцессинговый анализ T2* перфузии (G): слева – цветовая карта перфузии, где ROI 1 – наиболее активный гиперперфузионный участок остаточной опухоли, ROI 2 – симметричный неизмененный участок белого вещества противоположного полушария; справа графики, соответствующие ROI 1 и ROI 2, рядом в таблице абсолютные параметры Т2* перфузии.

Основные исследуемые перфузионные параметры: 1) объем мозгового кровотока (CBV); 2) скорость мозгового кровотока (CBF); 3) среднее время прохождения/задержки контрастного вещества в обозначенном регионе мозга (MTT). Относительные значения основных перфузионных параметров (rCBV, rCBF, rMTT) рассчитывались с использованием соответствующих абсолютных и референтных значений.

Адьювантный курс лечения 27 больным проводился с выполнением стандартной радиотерапии с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр с отступом на CTV + 2см; 20 больных получали радиотерапевтическое лечение по методике «буст» с РОД 2 Гр до СОД 46 Гр (на объем CTV 46), на втором этапе которой последовательный буст подводился на объем CTV60 с отступом 0,5 – 0,7см.

Всем больным, по общепринятым стандартам, во время курса радиотерапии применялся темозоломид в клинически рекомендуемой дозировке 75 мг/м2. Кроме этого, в качестве сопроводительного лекарственного лечения применялась глюкокортикостероидная терапия с дозировкой, соответствующей выраженности симптоматики. При положительной динамике с регрессией неврологического дефицита лечебные дозы постепенно уменьшали до полной отмены.

В дальнейшем осуществлялся анализ выживаемости путем построения таблиц дожития и графиков с помощью метода Каплан-Мейера. Время наблюдения варьировало от 3 до 42 месяцев. Сравнение выживаемости в зависимости от параметров Т2* перфузии (rCBV; rCBF; rMTT) в остаточных фрагментах первичной опухоли в отсроченный постоперационный период перед адьювантным лечением, проводилось с помощью лог-рангового критерия. Обработка данных осуществлялась в статистическом пакете SPSS Statistics 27 (IBM).

Результаты и обсуждение

В представленном исследовании нами изучалась общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в зависимости от параметров T2* перфузии (rCBV, rCBF, rMTT) в резидуальной опухоли у больных первичной глиобластомой головного мозга до адьювантного лечения. Известно, что за время наблюдения 9 больных (19,1%) умерли от прогрессирования глиобластомы, 38 пациентов (80,9%) живы на момент окончания исследования.

ОВ больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBV

Расчет медианы параметров объёма кровотока (rCBV) в опухолевом остатке позволил определить группы с высокими и низкими значениями. Так, у 25 больных (53,2%) с показателями rCBV ≤ 3,30 продолжительность жизни была дольше и число летальных исходов меньше, чем у 22 пациентов (46,8%), значения rCBV которых были выше ≥ 3,31, продолжительность жизни их была короче, случаев гибели от прогрессирующей опухоли было в 2 раза больше. Графики выживаемости представлены на рисунке 2.

Ё

5 i л CD

О

Рис. 2. Показатель ОВ больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBV.

Средние значения для времени выживания больных в зависимости от объёма кровотока, как представлено в таблице 1, в случае невысоких значений rCBV, составили 36,8 месяцев (95% доверительный интервал (ДИ): от 31,3 до 42,2). В группе с высокими показателями rCBV в опухоли 23,1 месяца (95% ДИ: 19,2 до 27,0). Медиана выживаемости не достигнута.

В результате по показателю ОВ выявлено некоторое преимущество в выживаемости при менее высоких значениях объёма кровотока rCBV ≤ 3,30 в опухолевом остатке, разница прослеживается после 12 месяцев, как видно на графике (Рис. 2), однако, отмеченные различия статистически незначимы (P=0,287), что можно объяснить ограниченной выборкой данных и непродолжительностью наблюдений [23].

ОВ больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBF

При исследовании скорости церебрального кровотока в остаточной ткани глиобластом 24 пациента (51,1%) имели невысокие значения rCBF ≤ 2,02, а 23 пациента (48,9%) были с повышенным rCBF ≥ 2,03. В результате было установлено, что процент выживших больных с невысокими значениями скорости кровотока в опухоли составил 87,5%, три пациента умерли. В группе больных, где rCBF были выше, процент выживших составил 73,9%, шесть летальных случаев, что в 2 раза превышает число умерших в группе с меньшими гемодинамическими показателями, как и в случае с высокими параметрами rCBV. Таким образом, отмечено, что при низких значениях rCBF выживаемость больных была выше, а число летальных исходов в 2 раза меньше, чем при высоких значениях rCBF [23]. Средние значения, как представлено в таблице 1, в случае относительно невысоких значений rCBF составили 31,9 (95% ДИ: 27,6 до 36,2 месяцев), при высоких показателях скорости rCBF ≥ 2,03 среднее значение составило 32,1 (95% ДИ: 25,4 до 38,8 месяцев) (Рис. 3).

Рис. 3. Показатель ОВ больных с глиобластомой в зависимости от параметра rCBF.

Как видно на рисунке 3, у пациентов с невысокими показателями rCBF выживаемость выше, летальных исходов в 2 раза меньше, чем в группе повышенного rCBF. В группе с высокими значениями скорости кровотока в остаточной опухоли выживаемость ниже, случаев с летальным исходом на сроке примерно год от начала заболевания больше, однако, наблюдаемые различия не доказаны (P=0,241) [23].

ОВ больных глиобластомой в зависимости от параметра rMTT

Расчет медианы времени прохождения/задержки контрастного вещества (rMTT) в опухолевом остатке позволил выделить 2 группы: 26 больных (55,3%) с относительными значениями rMTT в опухолевом остатке ≤ 1,10 и 21 пациент (44,7%) со значениями rMTT ≥ 1,11.

Процент выживших больных в группе с показателями rMTT ≤1,10 составил 88,5%, на фоне прогрессирования опухоли три пациента умерли. В группе больных с показателями rMTT ≥ 1,11 выживших было 71,4%, шесть больных умерли. Средние значения для времени выживания в зависимости от показателя rMTT: в первой группе 36,9 месяцев (95% ДИ: 31,6 до 42,2 месяцев), во второй группе 23,1 месяца (95% ДИ: 19,2 до 27,1 месяцев), при этом различия статистически незначимы (P=0,272) (Рис. 4).

Рис. 4 . Показатель ОВ больных глиобластомой в зависимости от параметра rMTT.

Как представлено на графиках (Рис. 4) после 13–14 месяцев отмечены различия: так продолжительность жизни была дольше и число летальных исходов меньше у больных с показателями rMTT в опухолевом остатке ≤ 1,10; в 2 раза больше случаев с летальным исходом и меньшая продолжительность жизни отмечалась у больных c показателями rMTT ≥ 1,11, высокие значения которых, вероятно, были обусловлены некротической трансформацией внутренней структуры патологической зоны [23].

Таким образом, как видно из результатов, представленных в таблице 1, благоприятным прогностическим фактором можно рассматривать низкий уровень значений параметров rCBV ≤ 3,30, rMTT ≤ 1,10, что касается параметра rCBF, то разница по средним значениям несущественная, тем не менее, преимущество в выживаемости было у больных с невысокими показателями скорости в остаточной ткани глиобластом.

Таблица 1. Анализ ОВ в зависимости от перфузионных параметров rCBV, rCBF, rMTT в опухоли до адьювантного лечения больных глиобластомой головного мозга

Группы сравнения	Общая выживаемость
	Среднее (месяцы)	Медиана (месяцы)	P
rCBV ≤ 3,30 (n=25)	36,8 (88%)	Не достигнута	0,287
rCBV ≥ 3,31 (n=22)	23,1 (72,7%)	Не достигнута
rCBF ≤ 2,02 (n=24)	31,9 (87,5%)	Не достигнута	0,241
rCBF ≥ 2,03 (n=23)	32,1 (73,9%)	Не достигнута
rMTT ≤ 1,10 (n=26)	36,9 (88,5%)	Не достигнута	0,272
rMTT ≥ 1,11 (n=21)	23,1 (71,4%)	Не достигнута

ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBV

В нашем исследовании при относительно невысоких значениях rCBV ≤ 3,30 развитие прогрессирования заболевания по средним значениям происходило на 1 месяц позднее и имело несколько больший временной интервал, что прослеживается на графиках (Рис. 5).

Рис. 5. Показатель ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBV.

Как видно из таблицы 2, среднее значение ВБП составило 16,5 месяцев (95% ДИ: 11,7 до 21,4 месяцев), при этом медиана ВБП составила 13 месяцев (95% ДИ: 9,5 до 16,5 месяцев). В группе с повышенным rCBV ≥ 3,31 прогрессирование болезни возникало в интервале 11,4–19,8 месяцев, средние значения ВБП составили 15,6 месяцев (95% ДИ: 11,4 до 19,8 месяцев), медиана составила 14 месяцев (95% ДИ: 10,9 до 17,1 месяцев) (P=0,796).

ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBF

При изучении влияния параметра rCBF в опухоли на ВБП, в отличие от ранее приведенных результатов, было установлено, что более длительный период без прогрессирования наблюдался у больных с более высокими значениями rCBF, т.е. относительно благоприятным признаком отличались больные со значениями rCBF ≥ 2,03; в этой же категории частота развития прогрессирования была меньше. Так, среди больных с rCBF в остаточной опухоли ≤ 2,02, случаев без прогрессирования выявлено 33,3%, при высокой скорости кровотока ≥ 2,03 этот показатель составил 34,9% (Рис. 6).

Рис. 6. Показатель ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rCBF.

В результате длительный период ВБП со средним значением 18,7 месяцев (95% ДИ: 12,5-24,7) был определён в группе с высокими значениями rCBF, а в группе с более низкими показателями скорости кровотока среднее значение ВБП составило 15,2 месяца (95% ДИ: 11,718,7). Но при этом, как видно на рисунке 6 и представлено в таблице 2, в группе с высокими rCBF медиана достигнута на 12 месяцах, а у больных со значениями скорости кровотока rCBF ≤ 2,02 медиана составила 14 месяцев (P=0,771). Таким образом, отмечалась положительная корреляция между низкими значениями параметра скорости церебрального кровотока в опухоли rCBF ≤ 2,02 и выживаемостью без прогрессирования у больных глиобластомой.

Таблица 2. Анализ ВБП в зависимости от перфузионных параметров rCBV, rCBF, rMTT в опухоли до адьювантного лечения больных глиобластомой головного мозга

Группы сравнения	Выживаемость без прогрессирования
	Среднее (месяцы)	Медиана (месяцы)	P
rCBV ≤ 3,30 (n=25)	16,5 (28%)	13 (28%)	0,796
rCBV ≥ 3,31 (n=22)	15,6 (40,9%)	14 (40,9%)
rCBF ≤ 2,02 (n=24)	15,2 (33,3%)	14 (33,3%)	0,771
rCBF ≥ 2,03 (n=23)	18,7 (34,9%)	12 (34,9%)
rMTT ≤ 1,10 (n=26)	16,7 (30,8%)	13(30,8%)	0,874
rMTT ≥ 1,11 (n=21)	15,2 (38,1%)	14(38,1%)

ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rMTT

При анализе ВБП в зависимости от параметра rMTT в группе с относительными значениями указанного перфузионного параметра менее ≤ 1,10, что говорит о быстром прохождении контрастного вещества через остаточную ткань глиобластомы, случаи без прогрессирования отмечены в 30,8%. В группе с замедленным прохождением контрастного вещества через ткань опухоли (rMTT ≥ 1,11) отсутствие прогрессирования выявлено в 38,1%. У больных с низким параметром rMTT ≤ 1,10 среднее значение ВБП составило 16,7 месяцев (95% ДИ: 11,8–21,5), медиана достигнута на 13 месяцах. У больных с rMTT ≥ 1,11 среднее значение ВБП отмечено на 15,2 месяцах (95% ДИ: 10,9–19,4), медиана достигнута на 14 месяцах. Графики выживаемости представлены на рисунке 7.

Рис. 7. Показатель ВБП у больных глиобластомой в зависимости от параметра rMTT.

В результате анализа ВБП в зависимости от параметра rMTT достоверных различий не выявлено (P=0,874).

Заключение

Резюмируя полученные данные, можно сказать, что была выявлена определённая тенденция в виде преимущества ОВ больных с относительно невысокими значениями T2* перфузии в остатке глиобластомы до ЛТ. Средняя ОВ имела большие значения при rCBV ≤ 3,30 (36,8 против 23,1 месяца, Р=0,287), rMTT ≤ 1,10 (36,9 против 23,1 месяца, Р=0,272). Средние значения в группе низких и высоких rCBF были примерно на одном уровне (31,9 против 32,1, Р=0,241), однако выживших больных с rCBF ≤ 2,02 было больше (87,5% против 73,9%), летальных случав в два раза меньше (3 против 6). Медиана ВБП оказалась больше у пациентов с низкими значениями скорости церебрального кровотока rCBF ≤ 2,02 (14 против 12 месяцев, Р=0,771), что указывает на положительную корреляцию между низкими значениями относительного параметра скорости церебрального кровотока и ВБП у больных первичной глиобластомой головного мозга. Таким образом, можно высказать предположение, что невысокие показатели МР-перфузии первичной опухоли до адьювантного лечения следует рассматривать как относительно благоприятный прогностический фактор у данной категории онкологических больных, что согласуется с результатами других исследований [19, 20, 22] и требует дальнейшего изучения.