Прогнозирование гестационных и перинатальных осложнений на основе определения фактора роста плаценты

Ранняя диагностика осложнений беременности и возможность прогнозирования их развития остаются актуальными проблемами современного акушерства. Перспективным направлением в изучении регуляции, а, следовательно, и управляемости гестационных процессов, является исследование функциональной значимости ро- стовых факторов. Биологической роли факторов роста – клеточных полипептидов, способных стимулировать или тормозить рост тканей, – в последние годы отводится важное значение как в общей физиологии и патологии человека, так и в морфофункциональном становлении фето-плацентарного комплекса при беременности [3–6, 8]. Известно, что с наступлением беременности в области имплантации запускается важнейший биологи- ческий процесс – ангиогенез, обеспечивающий нормальное развитие сосудистой сети и формирование плаценты [2]. Ключевую роль в данном процессе играет система сосудисто-эндотелиальных факторов роста, к числу которых относится фактор роста плаценты (ФРП, P1GF). С одной стороны, данные факторы являются стимуляторами ангиогенеза, а с другой, посредством аутокринного механизма регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в период формирования, роста и развития плаценты [6, 7, 9]. Это обусловливает значимость определения факторов роста как ранних маркеров плацентарной недостаточности.

Цель исследования: оценить клинико-диагностическое значение концентрации фактора роста плаценты для прогнозирования гестационных и перинатальных осложнений.

Материал и методы

Проведено проспективное безвыборочное обследование 152 женщин, находившихся на диспансерном учете по беременности. У всех пациенток проведен сравнительный анализ анамнестических данных, результатов клинического, лабораторного и ультразвукового обследования, исходов беременности и родов. После завершения беременности в зависимости от особенностей ее течения и исхода женщины были разделены на следующие клинические группы: I группу составили 66 женщин, беременность у которых протекала с различными акушерскими осложнениями (угрозой прерывания беременности, гестозом, нарушением состояния плода) и завершилась неблагоприятным перинатальным исходом: преждевременными родами, рождением доношенных детей с пренатальной гипотрофией, заболеваниями постгипоксического генеза или их сочетанием; II группу составили 36 женщин, беременность у которых также имела осложненное течение, но завершилась рождением здоровых доношенных детей; III группу составили 50 женщин с физиологическим течением и исходом беременности.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ Sigma Stat 3.5, STATISTIСA 6.0 для Windows. Нормальность распределения в группах оценивали по критерию Шапиро–Уилки (W-тест). Результаты работы представлены в виде значений M (средняя арифметическая) ±m (ошибка средней). Критический уровень достоверности (p) принимался равным 0,05. Понятие клинической информативности фактора роста плаценты, как показателя фето-плацентарно- го гомеостаза, включало комплекс рассчитываемых с позиций клинической эпидемиологии (доказательной медицины) характеристик – относительного риска (IP-ratio, ОР), чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (likelihood ratio, ОП), диагностического порога (cut-off level). Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis), для которого в настоящее время разработаны специальные компьютерные программы. Наилучшей программой в этой группе, по мнению специалистов, является MedCalc (9.1.0.1) для Windows [10], которую мы применили в нашей работе.

Результаты и обсуждение

По возрастным характеристикам, социальному статусу и акушерскому паритету беременные в группах сравнения существенных различий не имели. Возраст беременных варьировал в пределах от 17 до 42 лет. Средний возраст женщин I группы составил 25,7±0,3 года, II группы – 25,6±0,4 года, III группы – 25,8±0,4 года (p>0,05). В социальном статусе беременных существенных различий также установлено не было: во всех клинических группах преобладали служащие (60,6, 61,1 и 58,0%, p>0,05), удельный вес представительниц других социальных групп был сопоставимым. Однако обращаем внимание, что женщины, курящие и отказавшиеся от курения в период беременности, были только в I и II группах (11 и 4 беременные, что составляет 16,7 и 11,1% соответственно, p<0,05 в сравнении с III группой).

При анализе особенностей акушерско-гинекологического анамнеза выявлено, что частота всех гинекологических заболеваний у пациенток сравниваемых групп была практически одинаковой. В то же время при оценке акушерского анамнеза был установлен ряд существенных различий. У пациенток I и II групп значительно чаще регистрировались самопроизвольные аборты (15,2 и 16,7%, в III группе – 6,0%, p<0,05), а у повторнородящих женщин I и II групп достоверно чаще отмечался гестоз (35,3; 25,0 и 7,7%, p<0,05) и преждевременные роды (23,5; 12,5 и 0%, p<0,05). Частота искусственных абортов в анамнезе была в группах сравнения идентичной (40,9; 38,9 и 36,0%), но самопроизвольное прерывание беременности значительно чаще выявлялось у пациенток с гестационными осложнениями и неблагоприятным перинатальным исходом, чем у женщин с физиологической беременностью (31,9 и 6,0%, p<0,05).

При анализе соматической отягощенности установлено, что удельный вес большинства заболеваний в группах сравнения был практически одинаковым. Однако женщины I группы в сравнении как с пациентками II, так и III группы значительно чаще страдали гипертонической болезнью (10,6; 2,8 и 2,0%, p<0,05), а ожирение регистрировалось достоверно чаще в I и II группах в сравнении с III группой (19,7; 22,2 и 4,0% соответственно, p<0,05).

В ходе проведенного исследования установлено, что, несмотря на принципиально различный перинатальный исход, все осложнения гестационного процесса (ранний токсикоз, угроза прерывания беременности, гестоз) регистрировались у женщин как I, так и II групп. При этом у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами в сравнении со II группой отмечается повышенная частота угрозы прерывания беременности, потребовавшей длительных и повторных госпитализаций (25,8 и 13,9% соответственно, p<0,05), а также гестоза средней и тяжелой степени (12,1% в I группе и 2,8% во II группе, p<0,05).

Общая частота преждевременных родов среди обследованного контингента составила 10,5% (у 16 пациенток), при этом 6 беременным I группы было предпринято досрочное оперативное родоразрешение, показаниями к которому послужили предлежание плаценты, осложнившееся кровотечением (1 случай), декомпенсированное нарушение состояния плода (1 случай) и неэффективность терапии и прогрессирующее течение гестоза (4 случая).

Показатель перинатальной заболеваемости в рамках нашего исследования составил 434,2‰. Показатель перинатальной смертности составил 6,6‰ и был представлен одним случаем ранней неонатальной смертности недоношенного ребенка вследствие тяжелого респираторного дистресс-синдрома.

Среди детей, рожденных с теми или иными заболеваниями (n=66), у 30 (45,5%) наблюдалась пренатальная гипотрофия и у 41 (62,1%) имело место перинатальное поражение центральной нервной системы, тяжесть которого в 58,5% случаев была расценена как средняя или тяжелая. Таким образом, в структуре заболеваний новорожденных доминирующими нозологическими формами были постгипоксические осложнения и задержка развития плода, которые с позиций современной перинатологии рассматриваются как результат нарушения основных функций плаценты – дыхательной и трофической.

На сегодняшний день в практической деятельности наиболее распространенным способом диагностики, дающим объективную информацию о морфологическом и функциональном состоянии фето-плацентарного комплекса и позволяющим выявлять доклинические нарушения жизнедеятельности плода, является одновременное использование двух ультразвуковых методов: эхографии и допплерометрии. Исследования выполнены в рамках стандартной программы обследования беременных в сроки гестации 12–14 недель, 22–24 недели и 32–35 недель; дополнительные исследования проводились вне зависимости от срока беременности в процессе лечения акушерских осложнений. Результаты ультразвукового исследования состояния фето-плацентарного комплекса во втором и третьем триместрах беременности (табл. 1) показали, что существенные различия в частоте выявления задержки роста плода у пациенток сравниваемых групп были установлены только в III триместре беременности. Во II триместре, несмотря на принципиально различный перинатальный исход, беременные по большинству параметров были сопоставимы. Кроме того, выраженные нарушения

Таблица 1

морфофункционального состояния фето-плацентарного комплекса на доклинической стадии плацентарной недостаточности у пациенток, родивших больных детей, выявлялись в единичных случаях.

Обращаем внимание, что частота гемодинамических нарушений плодово-плацентарного кровообращения (ППК) как во II, так и в III триместре в зависимости от перинатального исхода существенно не различалась, что свидетельствует о возможности транзиторного характера изменений и ставит под сомнение возможность своевременного и точного прогнозирования перинатальных осложнений указанным методом.

В целом, как показало наше исследование, патологические изменения морфофункционального состояния фето-плацентарного комплекса по результатам ультразвуковой диагностики во II триместре беременности выявлялись у 10 пациенток (15,2%) I группы и у 5 беременных (13,9%) II группы (p>0,05). В III триместре беременности выявляемость патологических изменений увеличилась соответственно до 30,3% (у 20 пациенток I группы) и 19,4% (у 7 женщины II группы, p>0,05). Следовательно, информативные ультразвуковые маркеры регистрируются у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами достаточно поздно, и высокая информативность применяемых тестов очевидна только при тяжелых формах плацентарной недостаточности.

Результаты оценки функционального состояния плода в III триместре беременности и в родах по результатам комплексного ультразвукового обследования с использованием кардиотокографии (КТГ) в группах сравнения существенных различий не имели. Антенатальный дистресс плода, как показание к оперативному родораз-решению, регистрировался практически с идентичной частотой: у 2 пациенток I группы (3,0%) и одной женщины II группы (2,8%, p>0,05).

Проведенный анализ свидетельствует о недостатке пренатальной информации, характеризующей резервные функциональные возможности фето-плацентарного комплекса, что определяет необходимость поиска новых информативных маркеров плацентарной недостаточности с целью оптимизации лечения и родоразрешения беременных.

Частота нарушений состояния фето-плацентарного комплекса по результатам ультразвукового обследования в зависимости от перинатального исхода

Признак		I группа (n=66)		II группа (n=36)
		Абс.	%	Абс.	%
Задержка роста плода	во II триместре	4	6,1		-
	в III триместре	9	13,6**	1	2,8
Многоводие и маловодие	во II триместре	7	10,6	3	8,3
Гемодинамические	в III триместре	8	12,1	6	16,7
нарушения ППК*	во II триместре	4	6,1	4	11,1
	в III триместре	11	16,7	4	11,1
Критическое нарушение ППК*		2	3,0

Примечание: ППК – плодово-плацентарное кровообращение; ** – достоверность различия, p<0,05.

Исследование сывороточной концентрации фактора роста плаценты показало, что у пациенток с физиологической беременностью (III группа) уровень данного фактора плацентарного ангиогенеза прогрессивно нарастал в процессе формирования и развития плаценты, достигал пика в 27–31 недели и несколько снижался к 32–35 неделям гестации (рис. 1). Максимальная скорость количественного прироста концентрации PlGF (более чем в 3 раза), отражающая процессы роста плаценты и увеличение объема плацентарного кровообращения, была отмечена во II триместре.

Из представленных на рисунке 1 данных также видно, что у пациенток с гестационными осложнениями, беременность которых завершилась рождением здоровых детей (II группа), существенные различия с III группой в показателях концентрации фактора роста плаценты отсутствовали. Тем не менее, в период формирования и интенсивного роста плаценты у них отмечена тенденция к снижению концентрации PlGF (149,7±19,8 пкг/мл и 170,1±25,7 пкг/мл в начале II триместра, p>0,05 и 345,8±57,2 пкг/мл и 436,0±53,1 пкг/мл в сроки с 21 по 26 недели, p>0,05).

Однако количественный прирост показателя в течение II триместра беременности у них был более выра- женным (в 4 раза), что, вероятно, является отражением компенсаторных реакций и усиленного ангиогенеза, и, следовательно, достаточных резервных возможностей плаценты.

У женщин с неблагоприятными перинатальными исходами (I группа) снижение экспрессии PlGF было выявлено уже в процессе формирования плаценты, сохранялось и прогрессировало на протяжении всей беременности, а максимальные значения показателя даже не достигали уровня, характерного для женщин с физиологической беременностью в сроки 21–26 недель. Этот факт указывает на нарушение процессов плацентарного ангиогенеза и, следовательно, неполноценность ее компенсаторных возможностей. Более того, существенные различия в концентрации маркера у беременных данной группы отмечались в сравнении не только с показателями у женщин, имевших физиологическое течение беременности, но и с уровнем фактора роста плаценты у пациенток с гестационными осложнениями, беременность которых завершилась рождением здоровых детей.

В таблице 2 представлена концентрация фактора роста плаценты в зависимости от характера гестационных осложнений.

Из представленных данных видно, что у пациенток с

Рис. 1. Концентрация фактора роста плаценты в сыворотке крови у пациенток сравниваемых групп (пкг/мл)

Примечание: * – p<0,05; ** – p<0,01 – статистическая значимость различий с III группой; ^ – p<0,05; ^^ – p<0,01 – статистическая значимость различий со II группой.

Таблица 2

Уровень плацентарного фактора роста в сыворотке крови беременных в зависимости от варианта гестационных осложнений, пкг/мл (M±m)

Срок беременности	Вариант осложненного течения беременности			Физиологическая беременность (n=50)
	Угроза прерывания (n=36)	Гестоз (n=39)	Плацентарная недостаточность (n=27)
9–14 недель	37,6±5,4	36,5±5,7	31,3±6,4*	43,5±4,9
15–20 недель	108,3±16,1*	98,3±12,8*	111,2±13,9*	170,1±25,7
21–26 недель	251,5±39,9*	279,6±39,7*	281,1±56,9*	436,0±53,1
27–31 недели	398,5±68,8	353,0±62,5*	324,7±60,3*	554,7±77,0
32–35 недель	369,8±55,5	299,6±45,4*	238,0±34,6**	447,9±39,9

Примечание: достоверность различия с физиологической беременностью: * – p<0,05; ** – p<0,01.

гестационными осложнениями, вне зависимости от характера патологического процесса, отмечалась тенденция к снижению продукции PlGF с ранних сроков беременности, и его уровень оставался таковым в течение всего периода гестации, достоверно отличаясь во II и III триместрах от показателей у женщин с физиологической беременностью. Снижение сывороточной концентрации фактора роста плаценты у беременных с гестационными осложнениями косвенно свидетельствует об их прямой сопряженности с нарушением механизмов клеточной пролиферации в формирующейся и растущей плаценте, а однотипность выявленных изменений отражает схожесть патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования типичных акушерских осложнений. Проведенный анализ также позволяет заключить, что особенности клинического течения беременности являются косвенной характеристикой полноценности фето-плацентарного гомеостаза.

Полученные результаты позволяют подчеркнуть исключительно важную роль фактора роста плаценты в формировании и развитии фето-плацентарного комплекса и предположить, что определение данного маркера может служить информативным тестом для прогнозирования развития осложнений беременности и не- благоприятных перинатальных исходов. Мы произвели расчет клинической информативности теста с позиций клинической эпидемиологии в 12–13 недель беременности для составления прогноза развития осложнений гестации (табл. 3). Результаты ROC-анализа показали, что диагностический порог теста, судя по отношению правдоподобия, составил <=66,4 пкг/мл. С позиций доказательной медицины риск развития геста

Таблица 3

Клиническая информативность определения сывороточной концентрации фактора роста плаценты по результатам ROC-анализа

Сроки гестации (недели)	Диагностический порог теста (пкг/мл)	Чувствительность (%)	Специфичность (%)	+ОП (+LR)	-ОП (-LR)
12–13	<=66,4	59,1 (43,3–73,7)	76,0 (54,9–90,6)	2,46	0,54
28–32	<=350,0	74,3 (56,7–87,5)	96,3 (81,0–99,0)	20,06	0,27

Примечание: +ОП – положительное отношение правдоподобия; -ОП – отрицательное отношение правдоподобия; в скобках – 95%-й доверительный интервал.

ционных осложнений при показателе сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 12–13 недель <=66,4 пкг/мл возрастал 1,6 раза (ОР=1,57; 95% ДИ 1,03– 2,08).

В своих исследованиях мы также поставили задачу определить диагностический порог концентрации фактора роста плаценты в период его “пиковой” продукции и произвели расчет клинической информативности теста в сроки беременности от 28 до 32 недель (30,6±1,7 недели). Результаты исследования показали, что у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами сывороточная концентрация фактора роста плаценты составила 313,8±23,5 пкг/мл. В то же время у женщин, родивших здоровых детей, показатель был выше и составил 558,8±47,9 пкг/мл (p<0,01). Результаты ROC-анализа позволили установить диагностический порог теста, который, судя по отношению правдоподобия, в 28–32 недели беременности составил <=350,0 пкг/мл.

С позиций доказательной медицины риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 28– 32 недели <=350 пкг/мл возрастал в 3,7 раза (ОР=3,74; 95% ДИ 2,12–6,61).

Таким образом, сывороточная концентрация фактора роста плаценты характеризует начальные признаки патологических изменений в фето-плацентарном комплексе. Включение данного маркера в программу обследования беременных позволит обеспечить доклиническую диагностику и возможность своевременной коррекции плацентарной недостаточности для снижения частоты и степени тяжести гестационных осложнений, перинатальной заболеваемости и летальности. Определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты также может оказать помощь в выборе срока и способа родоразрешения для оптимизации перинатальных исходов, которые во многом должны определяться функциональным состоянием фето-плацентарного комплекса.

Выводы

• 1.    Все осложнения беременности, повышающие перинатальный риск, – угроза прерывания, гестоз, плацентарная недостаточность – сопровождаются снижением сывороточной концентрации фактора роста плаценты в сравнении с показателями физиологической беременности.

  
  

Концентрация фактора роста плаценты позволяет объективно оценивать риск развития осложнений гестации и перинатальных заболеваний. При показателе концентрации плацентарного фактора роста в 28– 32 недели менее 350 пкг/мл риск неблагоприятного перинатального исхода возрастает 3,7 раза.