Прогнозирование риска развития вибрационной болезни и вегетативно-сенсорной полинейропатии при вибрационном воздействии с использованием анализа полиморфизма кандидатных генов
Автор: Мухаммадиева Г.Ф., Шайхлисламова Э.Р., Каримов Д.Д., Каримов Д.О., Репина Э.Ф., Якупова Т.Г., Кудояров Э.Р.
Журнал: Анализ риска здоровью @journal-fcrisk
Рубрика: Оценка риска в гигиене
Статья в выпуске: 2 (46), 2024 года.
Бесплатный доступ
Изучена ассоциация полиморфизмов генов IL-6 (rs1800795), TNF-α (rs361525), IL-1β (rs16944), MMP-1 (rs1799750) и SOD2 (rs4880) с риском развития вибрационной болезни (ВБ) и вегетативно-сенсорной полинейропатии (ВСПН). Обследованы 45 пациентов с ВБ, 10 - с ВСПН и 76 человек, не подвергавшихся в профессиональной деятельности воздействию вибрации. Определение полиморфных вариантов генов проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β установлена повышенная частота носительства как аллеля G (р = 0,027), так и гомозиготного генотипа G/G (р = 0,015) в группе больных ВБ относительно данных контрольной группы. У пациентов с ВСПН в сравнении с контролем чаще встречался аллель A полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α (р = 0,047). Статистически значимые различия по полиморфным вариантам rs1800795 гена IL-6, rs1799750 гена MMP-1 и rs4880 гена SOD2 в обеих группах пациентов, по сравнению с данными контрольной группы, не обнаружены. Однако при сравнении групп больных между собой было выявлено, что аллель G полиморфного варианта rs1800795 гена IL-6 чаще регистрировался у пациентов с ВСНП (р = 0,032). Результаты проведенного обследования пациентов с ВБ и ВСПН позволили установить, что полиморфный вариант rs361525 гена TNF-α ассоциирован с повышенным риском развития ВСПН, при этом носители гомозиготного генотипа G/G полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β имеют высокий прогностический риск развития ВБ. Полиморфные варианты генов IL-1β и TNF-α могут рассматриваться в качестве вероятных молекулярно-генетических предикторов ВБ и ВСПН.
Вибрационная болезнь, вегетативно-сенсорная полинейропатия, полиморфизм генов, il-6, tnf-α, il-1β, mmp-1, sod2, риск
Короткий адрес: https://sciup.org/142241679
IDR: 142241679 | УДК: 613.644: | DOI: 10.21668/health.risk/2024.2.10
Predicting the risk of developing vibration disease and vegetative-sensory polyneuropathy under vibration exposure using analysis of candidate gene polymorphism
In this study, we investigated the association of IL-6 (rs1800795), TNF-α (rs361525), IL-1β (rs16944), MMP-1 (rs1799750) and SOD2 (rs4880) gene polymorphisms with the risk of developing vibration disease (VD) and autonomic sensory polyneuropathy (ASPN). We examined 45 patients with VB, 10 patients with ASPN and 76 people who were not exposed to vibration in their professional activities. Polymorphic gene variants were determined using a real-time polymerase chain reaction. The polymorphic variant rs16944 of the IL-1β gene was established to carry both the G allele (p = 0.027) and the homozygous G/G genotype (p = 0.015) with elevated frequency in the group of patients with VD relative to the control group. Allele A of the rs361525 polymorphic variant of the TNF-α gene was more common in patients with ASPN as compared to controls, (p = 0.047). Statistically significant differences in polymorphic variants rs1800795 of the IL-6 gene, rs1799750 of the MMP-1 gene and rs4880 of the SOD2 gene were not found in both groups of patients as compared to the control group. However, when comparing groups of patients with each other, we established that the G allele of the polymorphic variant rs1800795 of the IL-6 gene was more often recorded in patients with ASPN (p = 0.032). The results obtained by examining the patients with VD and ASPN made it possible to establish that the rs361525 polymorphic variant of the TNF-α gene is associated with an elevated risk of developing ASPN, while carriers of the homozygous genotype G/G of the rs16944 polymorphic variant of the IL-1β gene have a high prognostic risk of developing VD. Polymorphic variants of the IL-1β and TNF-α genes can be considered probable molecular genetic predictors of VD and ASPN.
Текст научной статьи Прогнозирование риска развития вибрационной болезни и вегетативно-сенсорной полинейропатии при вибрационном воздействии с использованием анализа полиморфизма кандидатных генов
Мухаммадиева Гузель Фанисовна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; тел.: 8 (347) 255-19-57; ORCID: .
Шайхлисламова Эльмира Радиковна – кандидат медицинских наук, директор; доцент кафедры терапии и профессиональных болезней с курсом ИДПО (e-mail: ; тел.: 8 (347) 255-19-57; ORCID: .
Каримов Денис Дмитриевич – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; ORCID: .
Каримов Денис Олегович – кандидат медицинских наук, заведующий отделом токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; тел.: 8 (347) 255-19-57; ORCID: .
Репина Эльвира Фаридовна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; тел.: 8 (347) 255-19-57; ORCID: .
Якупова Татьяна Георгиевна – младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; ORCID: .
Кудояров Эльдар Ренатович – младший научный сотрудник отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных (e-mail: ; тел.: 8 (347) 255-19-57; ORCID: .
Длительное вибрационное воздействие, присутствующее в различных отраслях промышленности, является фактором риска развития профессиональных заболеваний. Помимо вибрационной болезни (ВБ), производственная вибрация вызывает в организме сложный комплекс изменений, характерных для патологии нервной и сердечно-сосудистой систем, а также органов опорно-двигательного аппарата и желудочно-кишечного тракта. Существенную долю среди них занимают полинейропатии профессионального генеза, развитие которых может быть обусловлено воздействием как локальной, так и общей вибрации. Профессиональная полинейропатия от воздействия локальной вибрации часто сопровождается периферическим ангиодистониче-ским синдромом. При этом вегетативно-сенсорной полинейропатии (ВСПН) конечностей от воздействия общей вибрации обычно сопутствует церебрально-периферический ангиодистонический синдром [1–3].
Известно, что в адаптации и ответе на воздействие производственных факторов играет важную роль наследственность. Вариабельность в индивидуальной чувствительности работников к производственным факторам можно объяснить с помощью генетической изменчивости. Генетические полиморфизмы могут рассматриваться в качестве предикторов риска развития многих заболеваний. Определение индивидуальных рисков развития болезней на молекулярном уровне способствует более точной диагностике, а также эффективному подбору профилактических и терапевтических мер. Бурное развитие генетических исследований в последние годы позволило улучшить понимание роли генетических факторов в развитии профессиональных заболеваний [4–6]. Однако молекулярно-генетические аспекты многих профессиональных патологий до сих пор остаются малоизученными.
Цель исследования – изучить ассоциации полиморфизмов генов IL-6 (rs1800795), TNF-α (rs361525), IL-1β (rs16944), MMP-1 (rs1799750) и SOD2 (rs4880) с риском развития ВБ и ВСПН.
Материалы и методы. На базе неврологиче-ского-профпатологического отделения Федерального бюджетного учреждения науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека» обследовано 45 пациентов с ВБ и 10 – с ВСПН, этиологическим фактором развития которых явилось воздействие вибрации. Группу контроля составили 76 человек, не подвергавшихся в профессиональной деятельности воздействию вибрации. Все обследованные являлись жителями Республики Башкортостан. После получения письменного информированного согласия на участие в исследовании выполнялся забор венозной крови в вакутейнеры с K 3 ЭДТА.
Экстракцию ДНК из образцов крови выполняли с применением набора «Магно-сорб» производства ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотреб- надзора. Анализ полиморфных вариантов осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на приборе RotorGene Q (Qiagen, Германия). При этом использовали специфические олигонуклеотидные праймеры и локус-специфичные меченые олигонуклеотидные ДНК-зонды.
Обработку данных проводили с помощью пакетов программ IBM SPSS Statistica v.21 и Microsoft Excel. Для описания соотношения частот генотипов и аллелей исследуемых генов использовали метод χ2 или точный тест Фишера. Оценку влияния полиморфных вариантов на риск развития заболевания проводили с помощью величины отношения шансов ( OR ) с учетом 95%-ного доверительного интервала (95 % CI ). Значение OR меньше единицы рассматривали как отрицательную ассоциацию заболевания с исследуемым генотипом или аллелем (фактор пониженного риска), при этом OR больше единицы – как положительную ассоциацию (фактор повышенного риска). При проверке нулевой гипотезы критический уровень статистической значимости принимался равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. Частоты генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1800795 гена IL-6 для больных ВБ и ВСПН представлены в табл. 1 и 2. При сравнении данных обеих групп пациентов с таковыми контрольной статистически значимых различий не обнаружено. Вместе с тем у больных ВБ наблюдалось повышение частоты генотипа C/C больше чем в 2 раза, которое не достигло уровня статистической значимости (χ2 = 3,82; р = 0,051).
Также не было выявлено статистически значимых различий между больными ВБ и контрольной группой ни по частотам генотипов, ни по частотам аллелей полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α ( p > 0,05) (табл. 3).
Как видно из данных табл. 4, у пациентов с ВСПН преобладает число носителей аллеля A полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α (25,0 %), по сравнению с контролем (8,0 %; χ2 = 3,94; р = 0,047). Величина ОR для аллеля A составила 3,83 (95 % CI : 1,19–12,37), что, вероятно, свидетельствует о его рисковом влиянии в отношении предрасположенности к развитию ВСПН.
Аналогичные результаты получены и для аллеля G полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β для группы с ВБ (табл. 5). Так, показано статистически значимое повышение частоты аллеля G у пациентов с ВБ (54,9 %) относительно аналогичных данных контрольной группы (38,4 %; χ2 = 5,16; р = 0,027; OR = 1,96; 95 % CI : 1,13–3,38). При этом сравнение частот генотипов обнаружило, что в группе больных ВБ генотип G/G встречался статистически значимо чаще (χ2 = 6,06; р = 0,015). Носительство гомозиготного генотипа G/G полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β увеличивает риск развития ВБ более чем в 3 раза ( OR = 3,25; 95 % CI : 1,35–7,86).
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1800795 гена IL-6 у больных ВБ и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВБ |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
C/C |
12 |
28,6 |
9 |
12,2 |
3,82 |
0,051 |
|
C/G |
13 |
30,9 |
29 |
39,2 |
0,47 |
0,493 |
|
G/G |
17 |
40,5 |
36 |
48,6 |
0,43 |
0,513 |
|
C |
37 |
44,1 |
47 |
31,8 |
2,99 |
0,084 |
|
G |
47 |
55,9 |
101 |
68,2 |
2,99 |
0,084 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1800795 гена IL-6 у больных ВСПН и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВСПН |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
C/C |
0 |
0,0 |
9 |
12,2 |
0,39 |
0,534 |
|
C/G |
3 |
30,0 |
29 |
39,2 |
0,05 |
0,831 |
|
G/G |
7 |
70,0 |
36 |
48,6 |
0,87 |
0,353 |
|
C |
3 |
15,0 |
47 |
31,8 |
1,63 |
0,202 |
|
G |
17 |
85,0 |
101 |
68,2 |
1,63 |
0,202 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 3
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α у больных ВБ и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВБ |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
GG |
39 |
86,7 |
63 |
84,0 |
0,02 |
0,896 |
|
GA |
5 |
11,1 |
12 |
16,0 |
0,22 |
0,636 |
|
AA |
1 |
2,2 |
0 |
0,0 |
0,07 |
0,796 |
|
G |
83 |
92,2 |
138 |
92,0 |
0,03 |
0,854 |
|
A |
7 |
7,8 |
12 |
8,0 |
0,03 |
0,854 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 4
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α у больных ВСПН и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВСПН |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
GG |
6 |
60,0 |
63 |
84,0 |
1,94 |
0,164 |
|
GA |
3 |
30,0 |
12 |
16,0 |
0,42 |
0,516 |
|
AA |
1 |
10,0 |
0 |
0,0 |
1,43 |
0,233 |
|
G |
15 |
75,0 |
138 |
92,0 |
3,94 |
0,047 |
|
A |
5 |
25,0 |
12 |
8,0 |
3,94 |
0,047 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 5
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β у больных ВБ и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВБ |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
A/A |
12 |
29,3 |
29 |
39,7 |
0,83 |
0,362 |
|
A/G |
13 |
31,7 |
32 |
43,8 |
1,15 |
0,285 |
|
G/G |
16 |
39,0 |
12 |
16,5 |
6,06 |
0,015 |
|
A |
37 |
45,1 |
90 |
61,6 |
5,16 |
0,024 |
|
G |
45 |
54,9 |
56 |
38,4 |
5,16 |
0,024 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
При оценке распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β среди больных ВСПН и в группе контроля статистически значимых различий выявлено не было ( p > 0,05) (табл. 6).
В табл. 7 и 8 представлены частоты генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1799750 гена MMP-1 в группах больных ВБ, ВСПН и среди лиц контрольной группы. Установлено отсутствие статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов данного полиморфного варианта в исследуемых группах (p > 0,05).
При анализе ассоциации аллелей и генотипов полиморфного варианта rs4880 гена SOD2 с риском развития ВБ и ВСПН также не было выявлено статистически значимых различий между выборками ( p > 0,05) (табл. 9, 10).
При сравнении частот встречаемости аллелей и генотипов по полиморфным вариантам rs361525 гена TNF-α , rs16944 гена IL-1β , rs1799750 гена
Таблица 6
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β у больных ВСПН и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВСПН |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
A/A |
3 |
30,0 |
29 |
39,7 |
0,06 |
0,806 |
|
A/G |
4 |
40,0 |
32 |
43,8 |
0,01 |
0,913 |
|
G/G |
3 |
30,0 |
12 |
16,5 |
0,37 |
0,544 |
|
A |
10 |
50,0 |
90 |
61,6 |
0,57 |
0,451 |
|
G |
10 |
50,0 |
56 |
38,4 |
0,57 |
0,451 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 7
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1799750 гена MMP-1 у больных ВБ и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВБ |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
1G/1G |
16 |
41,03 |
27 |
35,5 |
0,14 |
0,709 |
|
1G/2G |
14 |
35,90 |
34 |
44,8 |
0,50 |
0,478 |
|
2G/2G |
9 |
23,08 |
15 |
19,7 |
0,03 |
0,862 |
|
1G |
46 |
58,97 |
88 |
57,9 |
0,00 |
0,988 |
|
2G |
32 |
41,03 |
64 |
42,1 |
0,00 |
0,988 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 8
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs1799750 гена MMP-1 у больных ВСП и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВСПН |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
1G/1G |
2 |
25,0 |
27 |
35,5 |
0,04 |
0,839 |
|
1G/2G |
4 |
50,0 |
34 |
44,8 |
0,01 |
0,930 |
|
2G/2G |
2 |
25,0 |
15 |
19,7 |
0,01 |
0,913 |
|
1G |
8 |
50,0 |
88 |
57,9 |
0,12 |
0,733 |
|
2G |
8 |
50,0 |
64 |
42,1 |
0,12 |
0,733 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 9
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs4880 гена SOD2 у больных ВБ и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВБ |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
T/T |
20 |
46,5 |
22 |
29,7 |
2,64 |
0,104 |
|
T/C |
17 |
39,5 |
34 |
40,0 |
0,23 |
0,631 |
|
C/C |
6 |
14,0 |
18 |
24,3 |
1,21 |
0,271 |
|
T |
57 |
66,3 |
78 |
52,7 |
3,57 |
0,059 |
|
C |
29 |
33,7 |
70 |
47,3 |
3,57 |
0,059 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 10
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs4880 гена SOD2 у больных ВСПН и в группе контроля
|
Генотипы и аллели |
ВСПН |
Контрольная группа |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
T/T |
3 |
30,0 |
22 |
29,7 |
0,12 |
0,726 |
|
T/C |
6 |
60,0 |
34 |
46,0 |
0,25 |
0,619 |
|
C/C |
1 |
10,0 |
18 |
24,3 |
0,38 |
0,540 |
|
T |
12 |
60,0 |
78 |
52,7 |
0,14 |
0,708 |
|
C |
8 |
40,00 % |
70 |
47,3 |
0,14 |
0,708 |
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
Таблица 1 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизмов исследуемых генов у больных ВБ и ВСПН
|
Полиморфизм |
Генотипы, аллели |
ВБ |
ВСПН |
χ2 |
p |
||
|
n |
% |
n |
% |
||||
|
rs1800795 (ген IL-6 ) |
C/C |
12 |
28,6 |
0 |
0,0 |
2,28 |
0,131 |
|
C/G |
13 |
30,9 |
3 |
30,0 |
0,10 |
0,747 |
|
|
G/G |
17 |
40,5 |
7 |
70,0 |
1,77 |
0,184 |
|
|
C |
37 |
44,1 |
3 |
15,0 |
4,60 |
0,032 |
|
|
G |
47 |
55,9 |
17 |
85,0 |
4,60 |
0,032 |
|
|
rs361525 (ген TNF-α ) |
G/G |
39 |
86,7 |
6 |
60,0 |
2,32 |
0,128 |
|
G/A |
5 |
11,1 |
3 |
30,0 |
1,07 |
0,301 |
|
|
A/A |
1 |
2,2 |
1 |
10,0 |
0,06 |
0,800 |
|
|
G |
83 |
92,2 |
15 |
75,0 |
3,38 |
0,066 |
|
|
A |
7 |
7,8 |
5 |
25,0 |
3,38 |
0,066 |
|
|
rs16944 (ген IL-1β ) |
A/A |
12 |
29,3 |
3 |
30,0 |
0,12 |
0,733 |
|
A/G |
13 |
31,7 |
4 |
40,0 |
0,02 |
0,902 |
|
|
G/G |
16 |
39,0 |
3 |
30,0 |
0,03 |
0,870 |
|
|
A |
37 |
45,1 |
10 |
50,0 |
0,02 |
0,888 |
|
|
G |
45 |
54,9 |
10 |
50,0 |
0,02 |
0,888 |
|
|
rs1799750 (ген MMP-1 ) |
1G/1G |
16 |
41,0 |
2 |
25,0 |
0,20 |
0,653 |
|
1G/2G |
14 |
35,9 |
4 |
50,0 |
0,12 |
0,728 |
|
|
2G/2G |
9 |
23,1 |
2 |
25,0 |
0,12 |
0,733 |
|
|
1G |
46 |
59,0 |
8 |
50,0 |
0,15 |
0,701 |
|
|
2G |
32 |
41,0 |
8 |
50,0 |
0,15 |
0,701 |
|
|
rs4880 (ген SOD2 ) |
T/T |
20 |
46,5 |
3 |
30,0 |
0,35 |
0,552 |
|
T/C |
17 |
39,5 |
6 |
60,0 |
0,68 |
0,412 |
|
|
C/C |
6 |
14,0 |
1 |
10,0 |
0,03 |
0,853 |
|
|
T |
57 |
66,3 |
12 |
60,0 |
0,07 |
0,787 |
|
|
C |
29 |
33,7 |
8 |
40,0 |
0,07 |
0,787 |
|
П р и м е ч а н и е: n – количество, χ2– критерий хи-квадрат, р – уровень значимости.
MMP-1 и rs4880 гена SOD2 обнаружено отсутствие статистически значимых различий между группами пациентов с ВБ и ВСПН ( р > 0,05) (табл. 11). Статистически значимое увеличение частоты аллеля G полиморфного варианта rs1800795 гена IL-6 было отмечено в группе с заболеванием ВСПН (85,0 %) по сравнению с группой ВБ (55,9 %; χ2 = 4,60, р = 0,032; OR = 4,46; 95 % CI : 1,22–16,38). Можно предположить, что носительство аллеля G изучаемого полиморфизма повышает риск развития ВСПН.
Обсуждая распределение генотипов изучаемых полиморфных вариантов, необходимо отметить, что в доступной литературе мы не нашли сведений о подобных исследованиях у больных ВБ и ВСПН. Однако мы сравнили полученные результаты с ра- ботами других авторов, посвященными заболеваниям, которые могут оказывать влияние на проявления ВБ и ВСПН.
Интерлейкин-6 (IL-6) – многофункциональный цитокин, который может выступать в качестве медиатора воспаления и регулятора эндокринных и метаболических функций, участвует в регенерации тканей и запускает различные врожденные и адаптивные иммунологические реакции [7]. В промо-торной области гена IL-6 в -174 положении расположен функциональный полиморфизм rs1800795, аллель G которого связан с более высокой продукцией этого цитокина. Было продемонстрировано, что данный полиморфный вариант влияет на транскрипцию и секрецию IL-6, и эти изменения считаются важными факторами риска заболеваний чело- века [8, 9]. Метаанализ предоставил убедительные доказательства связи между полиморфизмом rs1800795 гена IL-6 и риском множественных заболеваний. Так, ген IL-6 может быть полезным прогностическим биомаркером при ишемической болезни сердца, воспалительных заболеваниях, ишемическом инсульте и ревматоидном артрите [10]. Исследования также показали, что полиморфизм rs1800795 гена IL-6 ассоциирован с предрасположенностью к хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии [11], что согласуется с полученными нами данными.
Ген фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ) расположен в главном комплексе гистосовместимости и кодирует белок TNF-α, который является важным воспалительным и иммуномодулирующим цитокином. Исследования показали, что уровни TNF-α повышены в синовиальной жидкости, синовиальной мембране, субхондральной кости и хряще [12]. К одному из наиболее изученных полиморфных вариантов гена TNF-α относится rs361525, который участвует в регуляции продукции цитокинов. Данный полиморфизм может влиять на транскрипцию гена TNF-α , а повышенный уровень TNF-α может способствовать росту риска развития многих заболеваний [13]. Сообщалось, что уровень TNF-α в сыворотке коррелирует с впервые возникшим сердечно-сосудистым заболеванием, а также является маркером повторных коронарных событий после перенесенного инфаркта миокарда [14, 15]. У представителей китайской популяции Хань минорный аллель A полиморфного варианта rs361525 защищает от развития анкилозирующего спондилита [16]. В другой работе обнаружена связь данного полиморфизма с риском развития псориатического артрита [17]. По результатам наших исследований, носительство аллеля A полиморфного варианта rs361525 гена TNF-α значимо в плане генетической предрасположенности к ВСПН.
Известно, что цитокины семейства интерлейкина-1 (IL-1) участвуют в воспалении и иммунной регуляции и играют важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете. Недавние исследования показали, что IL-1 может напрямую влиять на костный гомеостаз, а нарушение регуляции IL-1 связано с заболеваниями костей [18]. Цитокин IL-1β, кодируемый геном IL-1β, в основном секретируется стимулированными макрофагами и моноцитами и в меньшей степени некоторыми другими типами клеток, включая нейтрофилы, лимфоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты. Помимо иммунных клеток, клетки межпозвоночного диска сами могут секретировать IL-1β. Показано, что один из наиболее распространенных полиморфизмов гена IL-1β (rs16944) ассоциирован с заболеваниями поясничных дисков [19]. При этом данный полиморфизм может способствовать повышенной восприимчивости к хроническому остеомиелиту конечностей в китайской популяции Хань [20]. Проведенный ме- таанализ продемонстрировал связь полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β с увеличенным риском развития ревматоидного артрита у представителей европеоидной расы [21]. Полученные нами результаты об ассоциации полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β с ВБ в целом не противоречат опубликованным данным.
Металлопротеиназа-1 (ММP-1) является наиболее широко экспрессируемым протеолитическим ферментом семейства матриксных металлопротеиназ, играет ключевую роль в деградации и разрушении суставного хряща и кости. MMP-1 экспрессируется в различных клетках, таких как хондроциты, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также опухолевые клетки. При патологических состояниях уровень MMP-1 значительно возрастает, вызывая разрушение соединительной ткани [22]. Сверхэкспрессия ММP-1 в хондроцитах усиливает деградацию хрящевого коллагена и протеогликана, что приводит к патологическому повреждению хряща при остеоартрите [23]. В промо-торной области гена MMP-1 обнаружен однонуклеотидный полиморфизм rs1799750, который может приводить к повышенной транскрипционной активности гена [24]. В литературе есть данные о наличии связи данного полиморфизма с развитием остеоартрита [25, 26], системного склероза [27], ишемической болезни сердца [28], с усилением болей в пояснице, ишиасом и инвалидностью при грыже диска поясничного отдела [29]. Тем не менее мы не выявили ассоциаций данного полиморфного варианта с ВБ и ВСПН.
Супероксиддисмутаза-2 (SOD2) представляет собой тетрамерный фермент, содержащий марганец в своем активном центре. Он является основной системой антиоксидантной защиты организма, активируемой активными формами кислорода, распределяется в митохондриях, пероксисомах и цитоплазме [30]. Ген SOD2 имеет сайты связывания для различных факторов транскрипции, которые действуют как лиганды для активации транскрипции и участвуют в системе защиты клеток от агентов, вызывающих окислительный стресс [31]. Экспрессию гена SOD2 индуцируют различные цитокины, факторы роста, активные формы кислорода, липополисахариды и тяжелые металлы. В последнее время появляется все больше данных о том, что окислительный стресс играет решающую роль в развитии остеоартрита, а высокие уровни активных форм кислорода могут привести к усилению перекисного окисления липидов, повреждению мтДНК и активации сигнальных путей [32]. Все эти изменения могут способствовать деградации хряща и вызывать расщепление коллагена и гиалуронана [33]. Несколько однонуклеотидных полиморфизмов были идентифицированы в гене SOD2, включая функциональный полиморфизм rs4880. Исследования показали, что полиморфный вариант rs4880 гена SOD2 связан с повышенным риском развития кардиомио- патии, инсульта и ишемической болезни сердца [34–36]. Однако аналогичных результатов при анализе распределения частот аллелей и генотипов данного полиморфизма у пациентов с ВБ и ВСПН мы не получили.
Выводы. Результаты проведенного обследования пациентов с ВБ и ВСПН позволили установить, что полиморфный вариант rs361525 гена TNF-α ассоциирован с повышенным риском развития ВСПН, при этом носители гомозиготного генотипа G/G полиморфного варианта rs16944 гена IL-1β имеют высокий прогностический риск развития ВБ. Полиморфные варианты генов IL-1β и TNF-α могут рассматриваться в качестве вероятных молекулярногенетических предикторов ВБ и ВСПН, однако небольшой размер выборок больных определяет необходимость дополнительных исследований. По- лученные результаты исследования могут быть положены в основу разработки скрининговых программ по выявлению лиц с повышенным риском развития ВБ и ВСПН. Сведения об ассоциации полиморфных вариантов генов с заболеваниями могут быть учтены при проведении профилактических мероприятий.
Финансирование. Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека на 2021–2025 гг. «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России» п. 2.2.9.
Список литературы Прогнозирование риска развития вибрационной болезни и вегетативно-сенсорной полинейропатии при вибрационном воздействии с использованием анализа полиморфизма кандидатных генов
- Профессиональные заболевания от воздействия физических факторов в Республике Башкортостан / Э.Р. Шайх-лисламова, Э.Т. Валеева, А.Д. Волгарева, Н.С. Кондрова, Р.Р. Галимова, Л.М. Масягутова // Медицина труда и экология человека. - 2018. - № 4 (16). - С. 63-69.
- Профессиональные полинейропатии: дифференциальный диагноз, экспертиза профессиональной пригодности, медицинская реабилитация и методы физиотерапевтического воздействия / С.А. Бабанов, Р.А. Бараева, Д.С. Будаш, Д.Г. Богуславский // Физиотерапевт. - 2018. - № 4. - С. 37-49.
- Бабанов С.А. Синдром полинейропатии при вибрационной болезни от воздействия общей вибрации: оценка и прогнозирование (место электронейромиографии) // Охрана труда и техника безопасности на промышленных предприятиях. - 2020. - № 10. - С. 63-71. DOI: 10.33920/pro-4-2010-08
- Жукова А.Г., Горохова Л.Г. Ретроспектива молекулярно-генетических исследований производственно обусловленной патологии // Медицина в Кузбассе. - 2020. - Т. 20, № 3. - С. 5-11. DOI: 10.24412/2687-0053-2021-3-5-11
- Баранов В.С. Геномика и предиктивная медицина // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2021. - Т. 36, № 4. - С. 14-28. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-4-14-28
- Исследование генов глутатион^-трансфераз (GST) T1 и M1 у работников алюминиевой промышленности с ко-морбидной кардиоваскулярной патологией / Т.К. Ядыкина, О.Ю. Коротенко, Е.А. Семенова, М.С. Бугаева, А.Г. Жукова // Медицина труда и промышленная экология. - 2023. - Т. 63, № 8. - С. 519-527. DOI: 10.31089/1026-9428-2023-63-8-519-527
- Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 6, № 10. - P. a016295. DOI: 10.1101/cshperspect.a016295
- Gene polymorphisms and expression levels of interleukin-6 and interleukin-10 in lumbar disc disease: a meta-analysis and immunohistochemical study / Y. Guan, S. Wang, J. Wang, D. Meng, H. Wu, Q. Wei, H. Jiang // J. Orthop. Surg. Res. -2020. - Vol. 15, № 1. - P. 54. DOI: 10.1186/s13018-020-01588-8
- Interleukin-6 signalling as a valuable cornerstone for molecular medicine (Review) / M. Trovato, S. Sciacchitano, A. Fac-ciola, A. Valenti, G. Visalli, A. Di Pietro // Int. J. Mol. Med. - 2021. - Vol. 47, № 6. - P. 107. DOI: 10.3892/ijmm.2021.4940
- Harun-Or-Roshid, Mollah N.H., Jesmin. A comprehensive meta-analysis comprising 149 case-control studies to investigate the association between IL-6 gene rs1800795 polymorphism and multiple disease risk // Gene. - 2023. - Vol. 861. -P. 147234. DOI: 10.1016/j.gene.2023.147234
- Cytokine Gene Polymorphisms in Patients with Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy / I. Bozovic, V. Perovic, I. Basta, S. Peric, Z. Stevic, D. Popadic, I. Vukovic, A. Stojanov, E. Milosevic // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 16. -P. 2033. DOI: 10.3390/cells12162033
- Bayley J.-P., Ottenhoff T.H.M., Verweij C.L. Is there a future for TNF promoter polymorphisms? // Genes Immun. -2004. - Vol. 5, № 5. - P. 315-329. DOI: 10.1038/sj.gene.6364055
- Functional study of TNF-a promoter polymorphisms: literature review and meta-analysis / A. Mekinian, R. Tamouza, S. Pavy, N. Gestermann, M. Ittah, X. Mariette, C. Miceli-Richard // Eur. Cytokine Netw. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 88-102. DOI: 10.1684/ecn.2011.0285
- Genetic polymorphisms in cytokine and adhesion molecule genes in coronary artery disease / J. Auer, T. Weber, R. Ber-ent, E. Lassnig, G. Lamm, B. Eber // Am. J. Pharmacogenomics. - 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 317-328. DOI: 10.2165/00129785200303050-00003
- Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece / A. Manginas, A. Tsiavou, A. Chai-daroglou, G. Giamouzis, D. Degiannis, D. Panagiotakos, D.V. Cokkinos // Coron. Artery Dis. - 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 575-582. DOI: 10.1097/MCA.0b013e32831286e8
- The Associations of rs1799724 and rs361525 With the Risk of Ankylosing Spondylitis Are Dependent on HLA-B27 Status in a Chinese Han Population / N. Sheng, Y. Gao, H. Li, W. Wang, L. Geng, B. Zhang, Q. Huang, X. Wang, L. Sun [et al.] // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 852326. DOI: 10.3389/fimmu.2022.852326
- Association of TNF, IL12, and IL23 gene polymorphisms and psoriatic arthritis: meta-analysis / M.A.R. Loures, H.V. Alves, A.G. de Moraes, T. da Silva Santos, F.F. Lara, J.S.F. Neves, L.C. Macedo, J.J.V. Teixeira [et al.] // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2019. - Vol. 15, № 3. - P. 303-313. DOI: 10.1080/1744666X.2019.1564039
- Critical role for inflammasome-independent IL-1P production in osteomyelitis / J.R. Lukens, J.M. Gross, C. Calabrese, Y. Iwakura, M. Lamkanfi, P. Vogel, T.-D. Kanneganti // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111, № 3. -P. 1066-1071. DOI: 10.1073/pnas.1318688111
- Association of single nucleotide polymorphisms of IL-1b with lumbar disc disease / W. Ye, R.-F. Ma, P.-Q. Su, D.-S. Huang, S.-L. Liu, W.-J. Chen, X.-G. Wang // Yi Chuan. - 2007. - Vol. 29, № 8. - P. 923-928. DOI: 10.1360/yc-007-0923
- Interleukin-1 Beta Gene Polymorphism rs16944 May Associate with Increased Susceptibility to Extremity Chronic Osteomyelitis in Chinese Han Population / Z.-L. Yao, Q.-R. Lin, Y.-J. Hu, Y.-L. Hou, Y.-F. Ma, B. Yu, N. Jiang // Biomed Res. Int. - 2019. - Vol. 2019. - P. 7483537. DOI: 10.1155/2019/7483537
- Interleukin-1 promoter region polymorphism role in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of IL-1B-511A/G variant reveals association with rheumatoid arthritis / P. Harrison, J.J. Pointon, K. Chapman, A. Roddam, B.P. Wordsworth // Rheumatology (Oxford). - 2008. - Vol. 47, № 12. - P. 1768-1770. DOI: 10.1093/rheumatology/ken374
- Vincenti M.P., Brinckerhoff C.E. Transcriptional regulation of collagenase (MMP-1, MMP-13) genes in arthritis: integration of complex signaling pathways for the recruitment of gene-specific transcription factors // Arthritis Res. - 2002. -Vol. 4, № 3. - P. 157-164. DOI: 10.1186/ar401
- Subchondral cyst development and MMP-1 expression during progression of osteoarthritis: an immunohistochemical study / A. Kaspiris, L. Khaldi, T.B. Grivas, E. Vasiliadis, I. Kouvaras, S. Dagkas, E. Chronopoulos, E. Papadimitriou // Orthop. Traumatol. Surg. Res. - 2013. - Vol. 99, № 5. - P. 523-529. DOI: 10.1016/j.otsr.2013.03.019
- Sundar S.S., Jayesh S.R., Hussain S. Association of matrix metalloproteinase 1 gene promoter mutation and residual ridge resorption in edentulous patients of South Indian origin // J. Pharm. Bioallied Sci. - 2015. - Vol. 7, Suppl. 2. - P. S652-S655. DOI: 10.4103/0975-7406.163591
- Association between polymorphism of MMP-1 promoter and the susceptibility to anterior disc displacement and temporomandibular joint osteoarthritis / S. Luo, M. Deng, X. Long, J. Li, L. Xu, W. Fang // Arch. Oral Biol. - 2015. - Vol. 60, № 11. - P. 1675-1680. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2015.08.001
- The association between MMP-1 gene rs1799750 polymorphism and knee osteoarthritis risk / R. Geng, Y. Xu, W. Hu, H. Zhao // Biosci. Rep. - 2018. - Vol. 38, № 5. - P. BSR20181257. DOI: 10.1042/BSR20181257
- Matrix metalloproteinase gene polymorphisms and susceptibility to systemic sclerosis / T.F. Rech, S.B.C. Moraes, M. Bredemeier, J. de Paoli, J.C.T. Brenol, R.M. Xavier, J.A.B. Chies, D. Simon // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15, № 4. DOI: 10.4238/gmr15049077
- Association of MMP-1 (rs1799750) -1607 2G/2G and MMP-3 (rs3025058) -1612 6A/6A Genotypes With Coronary Artery Disease Risk Among Iranian Turks / A. Ghaffarzadeh, M. Bagheri, K. Khadem-Vatani, I. Abdi Rad // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2019. - Vol. 74, № 5. - P. 420-425. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000727
- The MMP1 rs1799750 2G allele is associated with increased low back pain, sciatica, and disability after lumbar disk herniation / L.M. Jacobsen, E.I. Schistad, A. Storesund, L.M. Pedersen, A. Espeland, L.J. Rygh, C. R0e, J. Gjerstad // Clin. J. Pain. - 2013. - Vol. 29, № 11. - P. 967-971. DOI: 10.1097/AJP.0b013e31827df7fd
- The role of oxidative stress on breast cancer development and therapy / F. Hecht, C.F. Pessoa, L.B. Gentile, D. Rosenthal, D.P. Carvalho, R.S. Fortunato // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37, № 4. - P. 4281-4291. DOI: 10.1007/s13277-016-4873-9
- SOD2, a Potential Transcriptional Target Underpinning CD44-Promoted Breast Cancer Progression / N. Alateyah, I. Gupta, R.S. Rusyniak, A. Ouhtit // Molecules. - 2022. - Vol. 27, № 3. - P. 811. DOI: 10.3390/molecules27030811
- Mitochondrial dysfunction in osteoarthritis is associated with down-regulation of superoxide dismutase 2 / C. Gavriilidis, S. Miwa, T. von Zglinicki, R.W. Taylor, D.A. Young // Arthritis Rheum. - 2013. - Vol. 65, № 2. - P. 378-387. DOI: 10.1002/art.37782
- Detection of nitrotyrosine in aging and osteoarthritic cartilage: Correlation of oxidative damage with the presence of interleukin-1beta and with chondrocyte resistance to insulin-like growth factor 1 / R.F. Loeser, C.S. Carlson, M. Del Carlo, A. Cole // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46, № 9. - P. 2349-2357. DOI: 10.1002/art.10496
- The mitochondrial superoxide dismutase A16V polymorphism in the cardiomyopathy associated with hereditary haemochromatosis / L. Valenti, D. Conte, A. Piperno, P. Dongiovanni, A.L. Fracanzani, M. Fraquelli, A. Vergani, C. Gianni [et al.] // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41, № 12. - P. 946-950. DOI: 10.1136/jmg.2004.019588
- MnSOD and GPx1 polymorphism relationship with coronary heart disease risk and severity / Y. Souiden, H. Mallouli, S. Meskhi, Y. Chaabouni, A. Rebai, F. Cheour, K. Mahdouani // Biol. Res. - 2016. - Vol. 49. - P. 22. DOI: 10.1186/s40659-016-0083-6
- Single-Nucleotide Polymorphisms in Oxidative Stress-Related Genes and the Risk of a Stroke in a Polish Population-A Preliminary Study / E. Synowiec, P. Wigner, N. Cichon, C. Watala, P. Czarny, J. Saluk-Bijak, E. Miller, T. Sliwinski [et al.] // Brain Sci. - 2021. - Vol. 11, № 3. - P. 391. DOI: 10.3390/brainsci11030391
