Проспективное несравнительное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности биологически активной добавки "Альфа" в лечении пациентов с гипогонадизмом

ужской гипогонадизм определяется как неадекватное функционирование яичек и может разделен на первичный (гипергонадотропный) и вторич ный (гипогонадотропный) гипогонадизм. В то время как первый вид вызван тестикулярными причинами, второй относится к гипоталамическим или гипофизарным нарушениям, лежащим в основе нарушения функции яичка с дефицитом андрогенов. Клиническая картина дефицита тестостерона в конечном счете зависит от времени его возникновения (во время эмбрионального периода, полового созревания или в зрелом возрасте), а также его степени [1].

Синдром дефицита тестостерона характеризуется снижением либидо, повышением жировой и снижением мышечной массы тела, потерей концентрации, эректильной дисфункцией (ЭД), депрессией и уменьшением минеральной плотности костей. Подобные симптомы с возрастом испытывают до 80% мужчин [2].

До тех пор, пока мужчина не достигнет 30-40 лет, уровень биодо-ступного тестостерона остается довольно постоянным. Однако после 40-летнего возраста концентрация тестостерона в сыворотке мужчин снижается ежегодно на 0,4 – 2,6% для общего тестостерона и на 0,87 – 1,7% для свободного тестостерона [3–6]. В конечном итоге это снижение приводит к тому, что уровень тестостерона в сыворотке крови в возрасте около 60 лет составляет 40-50% от его содержания в молодом возрасте.

Это значительное снижение уровня тестостерона очень тесно связано с такими заболеваниями, как ожирение, метаболический синдром, диабет или гипертония [2,7,8]. Обычным способом лечения гипогонадизма является заместительная гормональная терапия препаратами те- стостерона (ЗГТ), имеющимися на фармацевтическом рынке. Однако помимо положительных эффектов, были описаны значительные неблагоприятные побочные явления при применении ЗГТ.

Известно, что тестостерон индуцирует образование эритропоэтина, вызывая увеличение концентрации гемоглобина и эритроцитов (гематокрит), это, в свою очередь, увеличивает риск развития инсульта и/или сердечно-сосудистых событий из-за повышенной вязкости крови [9–11]. По данным литературы, эритроцитоз является наиболее частой причиной прекращения ЗГТ [12]. Было доказано, что ЗГТ усугубляет обструктивное апноэ сна и увеличивает частоту возникновения сердечной аритмии, которая связана с этим состоянием [13–15]. Помимо вышеперечисленного, ЗГТ имеет ряд противопоказаний: повышение уровня ПСА и подозрении на наличие рака предстательной железы.

В свете данной информации становится интересной возможность альтернативы ЗГТ – безопасных и эффективных методов повышения уровня тестостерона для мужчин с возрастным гипогонадизмом.

Одной из таких альтернатив может стать биологическая активная добавка (БАД) к пище «Альфа», имеющая в своем составе комбинацию компонентов, одним из эффектом которых является повышение уровня тестостерона и устранение симптомов андрогенного дефицита.

Одним из компонентов БАД «Альфа» является Eurycoma longifo-lia (Эврикома длиннолистная) широко известная как Tongkat Ali в Малайзии, Pasak Bumi – в Индонезии и Cay Ba Bihn – во Вьетнаме – среднеразмерное тонкое дерево семейства Simarauba-ceae, достигающее 10 м в высоту [16,17]. В значительной степени оно встречается в низменных лесах на Малазийском полуострове и в других регионах Юго-Восточной Азии [18].

• E. longifolia содержит широкий спектр химических соединений, включая алкалоиды, квазиноиды, квазииноидные дитерпены, эврико-манон, эврикомолактон [19–21]. Помимо этих соединений был идентифицирован биоактивный пептид с 4.3 кДа со свойствами афродизиака [22,23]. Биоактивные сложные полипептиды из экстракта корня Эври-комы длиннолистной, названные эврипептидами, увеличивают биосинтез различных андрогенов и усиливают их активность [24]. Механизм действия, вероятнее всего, связан с непосредственным усилением биосинтеза различных андрогенов под воздействием пептидов, содержащихся в водных экстрактах корней Эврикомы [24]. Было показано, что термин «эврипептиды» был предложен для описания пептида, активирующего фермент CYP17 (17 α-гид-роксилаза/17, 20-лиаза) для усиления метаболизма прегненолона и 17-OH-прегненолона с получением большего количества дегидроэпиандро-

• стерона (DHEA). Прогестерон и 17-OH-прогестерон дополнительно метаболизируются до 4-андростен-диона и тестостерона. В недавнем отчете B.S. Low и соавт. объясняют усиленное продуцирование тестостерона экспрессией клеток Лейдига посредством ингибирования фосфодиэстеразы и ароматазы эврикома-ноном – основным квазиноидным соединением, присутствующим в экстракте корня E. longifolia [25]. Другой возможный способ действия для увеличения уровней тестостерона был описан A. Pihie и соавт. [26]. Авторами было установлено, что Эв-рикома длиннолистная повышает уровень цАМФ, увеличивает использование глюкозы, что может быть связано с эффектами увеличения энергии в клетках Лейдига.

Имеется множество исследований на животных, в которых показано влияние экстракта корня Эв-рикомы длиннолистной на выработку тестостерона [27]. Кроме того, имеется ряд исследований в мужской популяции, которые показали, что применение Эврикомы увеличивает уровень тестостерона [28–31].

Другим компонентом препарата «Альфа» является Горянка крупноцветковая или Epimedium, основным действующим веществом которой является Икариин.

Икариин вовлечен в производство тестостерона через мРНК-зави-симую регуляцию экспрессии генов, таких как периферические рецепторы к бензодиазепинам (PBR) и острофазный стероидогенный регуляторный белок (StAR) [32,33]. Они отвечают за трансмембранный перенос холестерина из наружной мембраны митохондрий к внутренней мембране, что является ключевым шагом в производстве тестостерона. Икариин вызывает дозозависимое повышение уровня PBR.

Икариин также повышает концентрацию рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Дальнейшее связывание молекул ЛГ с соот-ветствющими рецепторами активи- рует аденилатциклазу, последующее повышение уровня цАМФ в клетках Лейдига, который запускает каскад внутриклеточных событий и в конечном итоге выработку тестостерона в клетках Лейдига [34,35].

Икариин связывается с андрогенными рецепторами и действует как тестостерон со всеми его положительными эффектами [36].

Третьим компонентом препарата «Альфа» является высокоочи-щенный экстракт цветков Ромашки аптечной с 98% содержанием активного вещества – Апигенина, который был открыт венгерским химиком Альбертом Сент-Дьерди в 1938 году и с тех пор активно изучается. Было показано, что водно-спиртовой раствор, содержащий апигенин, стимулирует секрецию тестостерона [37].

Помимо этого апигенин является наиболее мощным ингибитором ароматазы и единственным известным ингибитором 17b-гидроксисте-роиддегидрогеназы (17β-HSD) – ферментов, отвечающих за инактивацию тестостерона [38]. Апигенин модифицирует активность рецептора TBXA2 и активность ароматазы так, что это благоприятствует повышению активности тестостерона, в том числе, при его относительно низких концентрациях [39]. Апигенин также непосредственно повышает активность белка, известного как острофазный стероидогенный регуляторный белок (StAR), соответственно увеличивая синтез тестостерона (индуцированный цАМФ) в клетках Лейдига в яичках [40].

В ходе исследования, проведенного в формате наблюдательной программы в условиях рутинной клинической практики, врачи-урологи г. Москвы и г. Воронежа, принявшие участие в проекте, собирали и регистрировали информацию о пациентах с вновь диагностированным андрогенным дефицитом, которым назначался препарат «Альфа». В исследовании участвовали урологи амбулаторного звена как государственных и муниципальных, так и частных учреждений здравоохранения.

Целью исследования было оценить динамику симптомов андрогенного дефицита у мужчин (на основании анкетирования по шкалам AMS, IIEF-5) и уровня гормонов (общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны – ГСПГ, ЛГ, пролактин, фолликулостимулирующий гормон – ФСГ) после терапии препаратом «Альфа». Одной из задач программы было определение отличий реальной практики лечения гипогонадизма от практики, принятой при проведении контролируемых клинических исследований. Также собиралась информация о переносимости и безопасности препарата.

Для статистического анализа применялся парный t-критерий с уровнем достоверности p <0,05. Для учета ошибок I рода применялась поправка Бонферрони.

Препарат «Альфа» назначался в соответствии с листком-вкладышем. Капсулы принимались внутрь по 1 капсуле (400 мг) в сутки. Длительность оцениваемого периода составила не менее 3 месяцев. Оценка эффективности и безопасности проводилась каждым центром, в соответствии с принятыми в нем процедурами и протоколами. Она включала в себя 3 визита.

• •    Визит 1 – включение в исследование и оценка базовых показателей.

• •    Визит 2 – через 1 месяц после начала терапии.

• •    Визит 3 – через 3 месяца после начала терапии.

Эффективность отмечали по динамике оценки по опросникам AMS и IIEF-5, а также по изменению уровня сывороточных гормонов (общий тестостерон, ГСПГ, ЛГ, ФСГ, пролактин).

В соответствии с критериями включения и исключения в исследовании приняли участие 87 мужчин в возрасте от 22 до 60 лет с установленным диагнозом нормогонадотропный гипогонадизм.

Средний возраст пациентов составил 38,1±9,5 лет. Среднее значение индекса массы тела составило 26,6±0,6.

Сумма баллов по шкале IIEF-5 до и после курсового приема «Альфы» составила 15,2±4,1 и 18,6±4,1 баллов, соответственно. Увеличение суммы баллов по шкале IIEF-5 на фоне приема препарата составило 3,4 ( p <0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика суммы баллов по шкале IIEF-5

Качество эрекции по результатам анкетирования улучшилось у 77 из 87 мужчин (88,5%).

Также было отмечено значительное изменение распределения степени тяжести ЭД в ход применения препарата «Альфа», которое отображено на рисунке 2. Из 57 мужчин, для которых была доступна информация об эректильной функции на 2 визите, 42 (73,7%) перешли в более легкую категорию. У 30 человек (52,6%) эректильная функция полностью восстановилась.

Степень тяжести ЭД

• ■    Нет ЭД Легкая ЭД ¹ Умеренная ЭД ■ Тяжелая ЭД

Рис. 2. Распределение и изменение степени тяжести ЭД в ходе приема препарата «Альфа»

Сумма баллов по шкале AMS до и после курсового приема «Альфы» составила 36,4±7,7 и 30,7±7,2 баллов, соответственно. Среднее уменьшение суммы баллов по шкале AMS на фоне приема препарата составило 5,5 баллов ( p <0,001). По результатам анкетирования клинический эффект уменьшения симптомов андрогенного дефицита отмечался у 95,4% (83 из 87) мужчин, принимавших препарат «Альфа». При этом у 32 мужчин

(36,8%) снижение суммы баллов по шкале AMS составило 7 и более баллов (рис. 3).

Рис. 3. Динамика суммы баллов по шкале AMS до и после 3-х месяцев приема препарата «Альфа»

Для определения уровня половых гормонов применяли иммунофер-ментный анализ. В качестве нормальных значений уровня тестостерона принимался уровень 12,1 нмоль/л в соответствии с рекомендациями Европейской Ассоциации урологов по мужскому гипогонадизму. Из 87 мужчин, включенных в исследование, данные об уровне общего тестостерона на визите 1 и 3 были доступны для 87 (100%), в то время как на визите 2 – для 57 (65%) мужчин.

Средний уровень тестостерона до начала лечения составил 13,5± 5,46 нмоль/л. После 3-месячного курса лечения уровень тестостерона достоверно увеличивался в среднем на 8,4% и составил 14,23±5,1 нмоль/л ( р <0,001). При этом среди мужчин с исходным уровнем тестостерона ниже 12,0 нмоль/л, через 3 месяца приема «Альфы» значение показателя достоверно увеличилось на 11,6%, и составило 11,36±2,5 нмоль/л против 10,1± 1,9 нмоль/л в начале исследования.

Лабораторно определяемое повышение уровня общего тестостерона после 3 месяцев приема произошло у 65 (74%) обследованных мужчин. Доля мужчин, которые перешли из категории лабораторного гипогонадизма в группу с нормальным уровнем тестостерона составило 49% (рис. 4).

Для определения уровня лютеинизирующего гормона применяли иммуноферментный анализ. Нормальными признавались значения 1,8-8,6 мМЕ/мл в соответствии с рекомендациями L. Kaplan и соавт. [41]. Данные уровня ЛГ на визите 1 и 3 были доступны для 87 (100%) мужчин, в то время как на визите 2 – для

Рис. 4. Динамика уровня общего тестостерона на фоне 3-х месяцев приема препарата «Альфа»

57 (65%). Средний уровень ЛГ у пациентов на первом визите составил 4,8±1,2 (95% ДИ 4,6-5,1) мМЕ/мл, а на третьем визите – 4,7±1,2 (95% ДИ 4,4-4,9) мМЕ/мл. Динамика уровня ЛГ в ходе исследования показана на рисунке 5.

Рис. 5. Динамика уровня ЛГ на фоне 3-х месяцев приема препарата «Альфа»

Уровень ГСПГ был определен на визитах 1, 2 и 3 у 58 (66,7%) мужчин. Содержание ГСПГ в сыворотке крови перед началом исследования и через 3 месяца наблюдения составило 31,5±12,1 (95% ДИ 28,3 – 34,7) и 30,9±11,8 нмоль/л (95% ДИ 27,8 – 34,0) В течение 3-х месяцев наблюдения уровень ГПСГ по-

Таблица 1. Содержание гормонов в сыворотке крови в ходе исследования

Показатель	Визиты	Среднее значение	95%-ный доверительный интервал	Стандартное отклонение
Тестостерон, нмоль/л	Визит 1	13,5	12,3 - 14,6	5,5
	Визит 2	15,9	14,6 - 17,2	5,0
	Визит 3	14,2	13,1 - 15,3	5,2
	Визит 1	31,5	28,3 - 34,7	12,1
ГСПГ, нмоль/л	Визит 2	38,4	32,8 - 44,0	14,4
	Визит 3	30,9	27,7 - 34,0	11,8
	Визит 1	4,9	4,6 - 5,1	1,2
ЛГ, мМЕ/мл	Визит 2	4,6	4,3 - 4,9	1,2
	Визит 3	4,7	4,4 - 4,9	1,2
Пролактин, мЕд/л	Визит 1	155,0	138,9 - 170,9	60,3
	Визит 2	158,7	144,4 - 172,8	53,1
	Визит 3	151,8	136,1 - 167,4	59,0
	Визит 1	6,3	5,7 - 6,8	2,1
ФСГ, мМЕ/мл	Визит 2	6,2	5,7 - 6,6	1,8
	Визит 3	6,3	5,7 - 6,8	2,0

казал тенденцию к уменьшению, но данные изменения были недостоверны ( р =0,065).

Уровень фолликулстимулирующего гормона, был определен на визитах 1, 2 и 3 у 58 (66,7%) мужчин. Содержание ФСГ в сыворотке крови перед началом исследования и через 3 месяца наблюдения достоверно не изменялся (рис. 6).

В таблице 1 представлена суммарная информация об изменении уровня репродуктивных гормонов.

Рис. 6. Динамика уровня ЛГ на фоне 3-х месяцев приема препарата «Альфа»

Данное наблюдательное исследование биологически активной добавки «Альфа» продемонстрировало ее клиническую эффективность и безопасность применения у мужчин с клиническими и/или лабораторными проявлениями андрогенного дефицита. Являясь негормональным стимулятором гипофизарно-гипоталамической- гонадной системы, препарат «Альфа» способствовал увеличению случаев нормализации клинических и лабораторных проявлений андрогенодефи-цита: восстановление либидо, улучшение эректильной функции, повышение уровня общего тестостерона. Не отмечено развития каких-либо нежелательных побочных эффектов, которые характерны, например, для ЗГТ. Безопасность применения БАД «Альфа» также подтверждена отсутствием нарушений параметров функционирования жизненно важных органов и систем и какими-либо изменениями основных лабораторных показателей (клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови).

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование биологически активной добавки «Альфа» в составе комплексной терапии пациентов с умеренными и, особенно, начальными проявлениями андрогенодефицита. Требуются дальнейшие плацебо-кон-тролируемые исследования для оценки влияния препарата на качество жизни мужчин с симптомами гипогонадизма.

• 1.    Повышение либидо отметили к концу лечения 36,7% пациентов;

• 2.    К третьему месяцу приема препарата «Альфа» у 74% мужчин отмечается достоверное увеличение уровня общего тестостерона в среднем на 8,4%;

• 3.    Клинический эффект уменьшения симптомов андрогенного дефицита отмечен у 95,4% мужчин, принимавших препарат «Альфа» в течение 90 дней;

• 4.    Качество эрекции по результатам анкетирования улучшилось у 88,5% мужчин, принимавших препарат «Альфа». Сумма баллов по IIEF-5 составила 3,4 балла;

• 5.    Каких-либо нежелательных или побочных эффектов в ходе лечения у пациентов отмечено не было.

Резюме:

Введение. Мужской гипогонадизм бывает первичным (гипергонадотропным) и вторичным (гипогонадотропным). В то время как первый вид вызван тестикулярными причинами, второй относится к гипоталамическим или гипофизарным нарушениям, лежащим в основе нарушения функции яичка с дефицитом андрогенов.

Синдром дефицита тестостерона характеризуется снижением либидо, повышением жировой и снижением мышечной массы тела, потерей концентрации, эректильной дисфункцией (ЭД), депрессией и уменьшенной минеральной плотностью костей, а также недостаточным уровнем сывороточного тестостерона. Подобные симптомы с возрастом испытывают до 80% мужчин.

В свете информации о неблагоприятных эффектах заместительной гормональной терапии становится интересной возможность альтернативы ЗГТ - безопасных и эффективных методов повышения уровня тестостерона для мужчин с возрастным гипогонадизмом. Одной из таких альтернатив может стать биологическая активная добавка к пище «Альфа», имеющая в своем составе комбинацию компонентов, одним из эффектов которых является повышение уровня тестостерона и устранение симптомов андрогенного дефицита.

Материалы и методы. Исследование проведено в формате наблюдательной программы. Врачи-урологи г. Москвы и г. Воронежа собирали и оценивали информацию о пациентах с вновь диагностированным андрогенным дефицитом, которым назначался препарат «Альфа», который принимались внутрь по 1 капсуле (400 мг) в сутки. Длительность оцениваемого периода составила не менее 3 месяцев. Эффективность препарата определяли по динамике оценки по опросникам AMS и IIEF-5 и по изменению уровня сывороточных гормонов (общий тестостерон, ГСПГ, ЛГ, ФСГ, пролактин).

Результаты. Повышение либидо отметили 36,7% пациентов, достоверное повышение уровня тестостерона на 8,4% наблюдалось у 74% мужчин, клинический эффект уменьшения симптомов андрогенного дефицита отмечался у 95,4% мужчин, принимавших препарат «Альфа» в течение 90 дней.

Выводы. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использовать биологически активную добавку «Альфа» в составе комплексной терапии пациентов с умеренными и, особенно, начальными проявлениями андрогенодефицита. Требуются дальнейшие плацебо-контро-лируемые исследования для оценки влияния препарата на качество жизни мужчин с симптомами гипогонадизма.