Противоспаечные мембраны на основе сшитой карбоксиметилцеллюлозы

По данным экспертов Международного общества изучения спаек (International Adhesion Society, Dallas, TX, USA), адгезивный процесс является наиболее частым осложнением хирургических операций на органах брюшной полости [1-3] и малого таза [4-7]. Количество Для цитирования

рецидивов в раннем и позднем послеоперационном периоде после вмешательств по поводу спаечной болезни достигает 32–71% [8], при этом лапароскопическая хирургия, в сравнении с открытыми операциями, практически не снижает частоту и распространенность спаечного процесса [9].

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License

Формирование спаек происходит между поверхностями с травмированным покровом внутренних органов [10, 11]. Очевидно, что разделение травмированных поверхностей так называемыми «барьерами» в течение 5–8 суток, необходимых для восстановления брюшинного покрова, должно теоретически помочь нормальному заживлению, независимо от изменяющихся биохимических процессов [12, 13]. По этой причине, «барьеры» могут быть прямым и простым средством для сокращения или предотвращения образования спаек [14]. Хотя концепция «барьера» проста, он должен соответствовать ряду требований, чтобы найти широкое применение в клинической практике. «Барьер» должен быть биосовместимым, эффективным в присутствии крови и экссудата, должен быть безопасен, инертен, т.е. не быть очагом воспаления, инфекции, фиброза, не должен инкапсулироваться, стимулировать прорастание сосудов. «Барьер» должен полностью рассасываться, быть удобным и легким в применении (в том числе при лапароскопии), по возможности не нуждаться в креплении с помощью шва [15, 16].

Цель работы – определение параметров модификации противоспаечных мембран на основе карбоксиметилцеллюлозы для снижения степени их набухания в водной среде и увеличения продолжительности «барьерных» функций, предотвращающих спайкообразование при операциях на органах брюшной полости.

Материалы и методы

Показаниями к использованию биосовме-стимых материалов для лечения грыж брюшной стенки являются замена потерянной мышечной и (или) фасциальной ткани, когда первичное их состояние не может быть восстановлено обычными методами [17]. Эти материалы также могут быть использованы для упрочнения грыжевых дефектов, связанных со слабостью собственных тканей, следствием чего является выпячивание внутренностей и, обусловленные этим, нарушения функций органов и тканей.

Развитие химии высокомолекулярных соединений дало новые виды герниопластиче-ских материалов – синтетические полимеры, многие из которых стали широко применяться в различных отраслях восстановительной хирургии, в том числе при лечении грыж [18].

Использование полимерных материалов с этой целью обусловлено рядом важных преимуществ, которые им характерны: малый удельный вес; возможность изготовления любых текстильных структур (пористых, монолитных, сетчатых и т.д.), обладающих различной упругостью, гибкостью, прочностью; достаточная химическая и биологическая инертность и др.

Карбоксиметилцеллюлоза хорошо растворяется в воде, образуя гель. Она нетоксична, не канцерогенна, не оказывает эмбриотоксиче-ского эффекта, рассасывается в организме в заданные сроки. Однако время ее пребывания, особенно в присутствии нерассасывающихся имплантатов, недостаточно для профилактики образования спаек [19, 20].

Для изготовления мембран, представляющих собой гелевые пленки, в настоящем исследовании использовали: КМЦ–натриевую соль карбоксиме-тилцеллюлозы (Na-КМЦ) со степенью замещения 0,60–0,98 и содержанием основного вещества не менее 99,0% (марка «Cekol-2000» производства компании «CP-Kelko», Финляндия); глутаровую кислоту, 99,0% (код CAS 110–94–1), адипиновую кислоту, 99,0% (ГОСТ 10558–80), ε-аминока-проновую кислоту, 99,0% (код CAS 60–32–2), аминоуксусную кислоту, 98,5% (ГОСТ 5860–75).

В качестве критерия модификации пленок исследовали степень их набухания ( α ), определяемую отношением массы поглощенной полимером жидкости к массе исходного полимера:

a = m m .100%, m                         , m 0

где m – масса набухшего образца, г; m 0 – масса исходного образца, г.

Наличие в КМЦ реакционноспособных групп – карбоксильных и гидроксильных – позволяет преобразовать линейную молекулу КМЦ в сетчатую макромолекулярную структуру. Для этого требуется использование бифункциональных соединений, а также перевод части карбоксильных групп из Na-формы в реакционноспособную Н-форму.

Перевод части групп КМЦ в реакционноспособные карбоксильные осуществляли введением 50% от массы полимера 5%-ого раствора хлористоводородной кислоты.

Сшивающие агенты вводили в модифицирующую ванну в количестве 15% от массы полимера.

Получение раствора осуществляли при комнатной температуре и тщательном перемешивании в течение 12 часов.

Пленки образовывались в результате испарения растворителя (воды), которое осуществляли путем выдерживания чашек Петри с растворами полимера при температурах 20, 30, 50 и 70 °С на воздухе до получения пленок. Полученные пленки термообрабатывали при 120 °С в течение 2 часов в термошкафу и определяли степень их набухания путем выдерживания в воде в течение суток (модуль ванны 500) при комнатной температуре.

Жуковский В.А. и др. Вестник ВГУИТ, 2021, Т. 83, №. 2, С.

Результаты и обсуждение

Показано, что содержание карбоксильных групп в Н-форме, температура и продолжительность термообработки пленок оказывают влияние на степень их набухания. Регулируя эти параметры можно получить пленки с минимальными значениями степени набухания.

В таблице 1 приведены показатели степени набухания пленок, полученных при испарении растворителя при разных температурах.

Таблица 1.

Влияние температуры испарения растворителя из растворов КМЦ на степень набухания образцов Table 1.

The influence of the evaporation temperature of the solvent from CMC solutions on the degree of swelling of the samples

Температура испарения растворителя, °С Solvent evaporation temperature, °С	Степень набухания КМЦ пленок ( α ), содержащих кислоты Degree of swelling of CMC films ( α ) containing acids
	глутаровую glutaric	адипиновую adipic	аминоуксусную aminoacetic	ε-аминокапроновую ε-aminocaproic
20	0,29	0,44	0,39	0,27
30	0,33	0,46	0,40	0,40
50	0,39	0,50	0,45	0,46
70	0,50	0,71	0,50	0,55

Из представленных в таблице 1 данных видно, что повышение температуры испарения растворителя приводит к увеличению степени набухания пленок. Это можно объяснить частичным разрушением пространственной сетки и уменьшением количества образующихся слож-ноэфирных групп при повышении температуры.

В процессе высокотемпературной обработки пленок возникают условия для протекания реакций между гидроксильными и карбоксильными группами:

─ реакции внутримолекулярная и межмолекулярная между гидроксильными и карбоксильными группами КМЦ;

─ реакции между гидроксильными группами КМЦ и карбоксильными группами дикарбоновых кислот;

─ реакции между карбоксильными группами КМЦ и аминогруппами аминокислот.

Термообработку пленок КМЦ (содержание 15% сшивающего агента и 0,5% хлористоводородной кислоты от массы полимера), высушенных при комнатной температуре, проводили в течение 120 минут.

Таблица 2.

Влияние условий термообработки пленок КМЦ на степень их набухания

Table 2.

The influence of the conditions of heat treatment of CMC films on the degree of their swelling

Температура термообработки, °С Heat treatment temperature, °С	Степень набухания КМЦ пленок ( α ), содержащих кислоты Degree of swelling of CMC films ( α ) containing acids
	глутаровую glutaric	адипиновую adipic	аминоуксусную aminoacetic	ε-аминокапроновую ε-aminocaproic
110	0,26	0,44	0,29	0,38
120	0,31	0,48	0,41	0,40
130	0,39	0,48	0,44	0,49
140	0,50	0,52	0,52	0,60

Увеличение температуры и продолжительности обработки во всех случаях приводит к уменьшению степени набухания. Вероятно, длительная термообработка при более высоких температурах может способствовать протеканию параллельных реакций сшивания и термической деструкции [15].

Для образования амидов кислот при термообработке в раствор вводили хлористоводородную кислоту, которая частично переводила

Na-форму КМЦ в Н-форму, способную взаимодействовать с аминогруппой аминокислоты [17].

Наличие в КМЦ реакционноспособных групп – карбоксильных и гидроксильных – позволяет преобразовать линейные молекулы КМЦ в пространственную структуру. Для этого требуется использование бифункциональных соединений. В отличие от сшивания КМЦ бикарбоновыми кислотами, аминокислоты способны взаимодействовать как с гидроксильными, так и с карбоксильными группами КМЦ.

Zhukovskiy V.A et al. Proceedings of VSUET, 2021, vol. 83, no. Заключение

Наименьшая степень набухания гелевых пленок, предназначенных для изготовления про-тивоспаечных мембран, при взаимодействии с водой наблюдается у образцов с применением в качестве сшивающего агента глутаровой кислоты. При этом температура испарения растворителя находится в пределах от 20 до 30 °С.

Термическая обработка гелевых мембран с глутаровой кислотой при температуре 110 °С незначительно снижает степень набухания. Повышение температуры термической обработки приводит к увеличению этого показатели для пленок со всеми используемыми сшивающими агентами.

Для дальнейших исследование гелевых пленок в качестве противоспаечных мембран определены следующие параметры их получения: в качестве сшивающего агента для КМЦ рекомендовано использовать глутаровую кислоту; получение пленок с наименьшей степенью набухания возможно при комнатной температуре испарения растворителя и дополнительной термической обработки при температуре 110 °С в течение 120 минут.