Рак эндометрия и миома матки

Рак эндометрия (РЭ) занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4–6,5%, и первое место среди опухолей женских половых органов [7]. Миома матки (ММ) относится к наиболее распространенной патологии женской репродуктивной системы.

Синдром эндокринно-обменных нарушений является одним из проявлений гормонального дисбаланса при РЭ, а также фоном для развития пролиферативных процессов в эндометрии [1, 3, 4, 6]. Несмотря на то, что ММ традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она, также как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик ее заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст [3–6, 8]. Согласно литературе, частота сочетания РЭ и ММ по данным операционного материала колеблется от 16,2 до 64% [3, 6, 11]. По мнению ряда ученых, не регрессирующая в постменопаузе ММ может выступать в роли “маркера онкогинекологической патологии” [3].

Несмотря на патогенетическую неоднородность гиперпластических процессов и РЭ, доказанную роль эстрогенов не только в их развитии, но и ММ, высокий удельный вес сочетанной патологии эндо- и миометрия, проведенные исследования не в полной мере раскрывают роль ММ среди факторов онкологического риска. Пато- генетические аспекты участия ферментов метаболизма эстрогенов и рецепции половых гормонов в малигнизированном эндометрии у больных РЭ в сочетании с ММ остаются практически неизученными.

Цель исследования: изучение клинических, биохимических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами эндометрия (ГЭ) и РЭ в сочетании с ММ.

Материал и методы

В исследование включены результаты обследования 63 больных РЭ, из которых у 50 пациенток РЭ сочетался с ММ; у 83 пациенток была простая и комплексная гиперплазия эндометрия, у 68 пациенток из них имелась ММ; у18 больных – простая и комплексная атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ), у 12 из которых была ММ. Группу контроля составили 54 пациентки без патологических изменений эндометрия, у 41 из которых имелась ММ. Больные, имеющие ММ, обследованы в соответствии с отраслевым стандартом “Протоколы ведения больных. Общие требования” приказа Минздрава России № 303 от 03.08.1999 г.

Средний возраст больных РЭ без ММ составил 55,0±10,0 лет, с ММ – 56,5±7,9 лет, больных с типичной ГЭ без ММ – 50,0±7,2 лет, с миомой – 47,0±5,6 лет, больных с АГЭ без ММ – 47,0±10,0 лет, с миомой – 49,0±7 лет.

Средний возраст пациенток группы контроля составил соответственно 39,0±3,5 и 46,0±4,8 лет.

Забор материала для морфологического исследования проводился при выполнении гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала или при оперативном вмешательстве. Кровь для оценки концентрации половых стероидов в локальном маточном кровотоке забирали во время оперативного вмешательства в области восходящей ветви маточной артерии после мобилизации связочного аппарата и сосудистых пучков матки. Уровень половых стероидных гормонов (эстрона, эстрадиола, прогестерона), пролактина и глобулина, связывающего половые стероиды (SНBG), определяли методами радиоиммунного и радиометрического анализов. Индекс свободных эстрогенов рассчитывался по стандартной формуле (Сметник, 1998). Активность ароматазы оценивалась радиометрическим методом. Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона определяли традиционным радио-лигандным методом.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6,0 for Windows. Использовали методы описательной статистики с вычислением средних тенденций в виде среднего арифметического и его стандартного отклонения для количественных переменных и процентных долей для качественных признаков. Сравнение независимых групп по качественным признакам выполняли при помощи критерия χ ² Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

Изучение особенностей клинического течения гиперпластических процессов и РЭ в сочетании с миомой и без ММ показало, что менометроррагия у больных РЭ с ММ встречалась чаще в пери- и постменопаузальном периодах (в 83,3 и 86,8% соответственно), чем в репродуктивном периоде (33,3%, р=0,009). Бессимптомное течение РЭ на фоне ММ было чаще в репродуктивном периоде (50%), а гиперпластических процессов – в постменопаузе (22%, р<0,05).

Частота встречаемости ожирения у больных РЭ и АГЭ с ММ была выше по сравнению с больными без ММ, что может свидетельствовать о существовании единых патогенетических моментов в возникновении гиперпластических процессов, РЭ и ММ, а также большей глубине эндокринно-метаболических нарушений у пациенток с сочетанием патологии эндо- и миометрия.

Анализ частоты артериальной гипертензии показал, что у больных РЭ она была выше при наличии ММ (68%), чем без миомы (58,6%). Тенденция к большей частоте встречаемости артериальной гипертензии при наличии ММ наблюдалась во всех изучаемых группах, а у больных ГЭ различия были статистически значимыми (38,5 и 46,3%, р<0,05), что свидетельствует о том, что сосудистый фактор является одним из компонентов обменноэндокринного синдрома в развития РЭ и формировании ММ [3]. Удельный вес больных с нарушениями углеводного обмена у больных РЭ и АГЭ был выше в подгруппе с

ММ (30 и 9%) по сравнению с больными без миомы (18 и 0% соответственно).

Выявлено, что у больных РЭ ММ была диагностирована впервые в возрастной период после 40 лет в 87,5% случаев, а у больных ГЭ и у пациенток без патологических изменений в эндометрии – в 61% (р=0,006) и 52,5% (р<0,001) случаев соответственно. При этом у больных ГЭ репродуктивного возрастного периода ММ была выявлена в течение текущего года, либо отмечался ее рост в 67,6%; перименопаузального – в 26%; постменопаузального – в 55,6% случаев; а при РЭ – в 67, 83,3 и 67% случаев соответственно (р=0,048 при межгрупповом сравнении пациенток перименопаузального возрастного периода). Выявлено, что ММ в 100% случаев сопутствовала ГЭ в постменопаузе. Возраст первичной диагностики ММ у больных РЭ статистически не значимо, но отличался (практически на 10 лет) по сравнению с группой больных ГЭ (52,1 лет и 40,1 лет соответственно) и на 4 года – с группой больных АГЭ (48,3 года, р=0,058). У 65,3% больных РЭ возраст выявления ММ соответствовал постменопаузальному, а у 82% пациенток с ГЭ ММ была выявлена в репродуктивном возрастном периоде (р<0,001). В соответствии с возрастом выявления длительность анамнеза ММ у больных ГЭ была наиболее продолжительной (6,2±5,3 лет), а в группах с АГЭ и РЭ – наименее продолжительной (3,0±2,8 и 4,3±4,1 лет соответственно), что не отличалось от группы контроля. Таким образом, для больных РЭ характерны менее длительный анамнез ММ и более частое ее выявление в пери- и постменопаузальном возрастных периодах.

Наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом РЭ был умереннодифференцированный, удельный вес которого в подгруппе без ММ составил 45%, а в подгруппе с миомой – 34%. Частота встречаемости высокодифференцированной аденокарциномы у больных с ММ была примерно в 1,5 раза выше, чем в подгруппе без миомы – 32 и 21% соответственно (р>0,05). Удельный вес низкодифференцированного РЭ в обеих группах был примерно одинаков и составил 20% – в подгруппе без ММ и 21% – в подгруппе с ММ. Удельный вес редких форм рака эндометрия (железисто-плоскоклеточный, мукоэпидермоидный рак) не превышал 3% в подгруппе без ММ и 6% – в подгруппе с ММ. Кроме того, у больных РЭ с ММ отмечена тенденция к более частому выявлению рака “in situ” и Iа стадий по сравнению с больными без ММ и более редкому выявлению II–III стадий, что не противоречит концепции о патогенетической неоднородности РЭ и может свидетельствовать в пользу того, что при ММ преимущественным является I патогенетический вариант развития РЭ.

Оценка концентрации половых стероидов в системном и локальном кровотоках показала, что уровень эстрадиола в сыворотке крови у больных РЭ без ММ был в 2 раза выше, чем у больных с миомой (р=0,013). У пациенток с ГЭ и в группе контроля выявлены аналогичные тенденции. Уровень эстрона сыворотки крови больных РЭ был выше при наличии ММ, чем у больных без миомы (р=0,040), что, возможно, обусловлено как преобладанием больных перименопаузального и постменопаузального периодов, так и большей тяжестью эндокринно-обмен- ных изменений у больных РЭ с ММ. Поскольку эстрон обладает более низкой гормональной активностью по сравнению с эстрадиолом, но способен на молекулярном уровне усиливать экспрессию онкогенов и факторов роста, можно предположить, что у больных с ММ с высоким уровнем эстрона существует вероятность реализации событий по II патогенетическому варианту. Индекс свободных эстрогенов оказался наиболее высоким при РЭ и ГЭ, причем у больных РЭ он был выше в подгруппе без ММ (р=0,018). Полученные данные не противоречат представлениям о ведущей роли локальных источников синтеза эстрогенов у больных с ММ, к числу которых относится и ткань миомы [2, 8].

При исследовании особенностей локальной гормоне-мии у больных РЭ в сравнении с системным кровотоком были выявлены статистически значимые различия в уровнях эстрона и SНBG. Уровень эстрона в регионарном кровотоке у больных РЭ с ММ был выше, чем в системном (59,0±25,0 и 45,1±25,9 нмоль/л, р=0,015), а уровень SНBG был, наоборот, выше в системном кровотоке, чем в регионарном (28,8±9,5 и 22,9±8,1 нмоль/л, р=0,031). Причем у больных РЭ без ММ уровень эстрона в локальном кровотоке был ниже (32,1±16,9 нмоль/л, р=0,015), чем у больных с ММ. Отмечена также тенденция к более высоким значениям индекса свободных эстрогенов в локальном кровотоке у больных РЭ с ММ (1,47±0,34 и 1,27±0,45, р>0,05).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высокой концентрации стероидных гормонов в локальном кровотоке при РЭ и ММ. По всей видимости, это обусловлено помимо общепринятых внегонадных источников гиперэстрогении (жировая ткань) существованием локальных источников стероидогенеза (эндометрия, миометрия и миоматозных узлов), в связи с чем была проведена оценка активности фермента ароматазы, катализирующей переход андрогенов в эстрогены, в вышеперечисленных тканях [2, 10].

Наиболее высокий уровень ароматазной активности в эндометрии наблюдался в группах больных РЭ и АГЭ, наименьший – в группе контроля (р<0,05). Активность ароматазы в группе больных с ГЭ практически не отличалась от уровня при РЭ и АГЭ. Во всех исследуемых группах наблюдалась тенденция к более высокому уровню активности фермента при наличии ММ, однако уровень различий был статистически значимым лишь в группе больных РЭ репродуктивного возрастного периода (р=0,041).

Полученные результаты могут свидетельствовать о значимости локального синтеза эстрогенов в эндометрии при участии ароматазы у больных РЭ с ММ репродуктивного возрастного периода, что не было встречено в данных литературы, хотя ранее было показано, что высокая активность ароматазы в эндо- и миометрии способна поддерживать локальный уровень эстрогенов независимо от эстрогенов гонадного происхождения, и тем самым обеспечивать своего рода автономность и самостоятельное существование не только патологически измененного эндометрия, но и миоматозных узлов в миометрии [2, 10].

Наиболее высоким уровень активности фермента в эндометрии был у больных РЭ с ММ, диагностированной в период от 30 до 40 лет (37,5±16,8 нмоль андростендио-на/мг белка в час), и наиболее низкий – при выявлении ММ после 40 лет (17,7±18,5 нмоль андростендиона/мг белка в час р=0,044). В группе больных РЭ с ММ активность фермента в опухоли эндометрия была связана отрицательной корреляционной связью с возрастом (r=– 0,46, р=0,005), хотя, по данным литературы, уровень активности ароматазы в новообразованиях у женщин менопаузального возраста без учета факта наличия ММ несколько выше, чем репродуктивного [2]. Полученные данные представляют интерес в значительной степени с точки зрения реальности ММ как фактора локального синтеза эстрогенов и перспективности применения ингибиторов ароматазы в целях гормонотерапии больных РЭ в репродуктивном и перименопаузальном периодах.

Вне зависимости от активности ароматазы в эндометрии активность фермента в миометрии и миоматозных узлах у пациенток всех клинических групп была высокой и статистически значимо не различалась.

В последние годы появляется все больше исследований, посвященных пролактину, как при РЭ, так и при ММ. Исследуя особенности содержания пролактина при ММ, Е.М. Вихляева и соавт. (1997), Г.А. Паллади (1986) установили, что у больных моложе 40 лет содержание пролактина в плазме находится в пределах доверительного интервала нормы здоровых женщин, а у больных старше 40 лет – в значительной мере превышает ее. Установлено, что клетки ММ также секретируют пролактин. Однако роль этого гормона в патогенезе ММ и его влияние на рост опухоли еще уточняются. По данным ряда авторов, пролактин, наряду с прогестероном, может быть одним из факторов роста миоматозных узлов. Данные в отношении гиперпролактинемии и РЭ весьма противоречивы. В литературе можно найти лишь единичные публикации, описывающие РЭ у женщин с гиперпролактинемией, которые принимали бромокриптин для снижения уровня пролактина [12, 13]. В то же время, по данным отечественных авторов, гиперпролактинемия не отмечена у большинства пациенток с диагностированным РЭ. Хотя некоторые исследователи утверждают, что пролактин является биомаркером для РЭ с чувствительностью и специфичностью, приближающимися к 100% [14].

В нашем исследовании уровень пролактина сыворотки крови у больных РЭ с ММ и без ММ соответствовал 26,57±8,61 и 20,07±4,18 (р> 0,05), однако в обеих подгруппах больных РЭ (с ММ и без ММ) были получены статистически значимые различия по содержанию пролактина в локальном и системном кровотоке (р<0,05). Причем, по аналогии с уровнем эстрогенов, уровень пролактина был наиболее высоким у больных РЭ с ММ в локальном кровотоке (71,19±13,49).

Таким образом, анализ клинических, гормональных и биохимических особенностей выявил, что у больных РЭ с ММ выше частота выявления и степень выраженности экстрагенитальной патологии, чем без миомы. Наличие ММ у больных РЭ сопровождается повышением уровня эстрона сыворотки периферической крови и гиперэ-строгенемией и гиперпролактинемией в локальном маточном кровотоке. У пациенток с гиперпластическими процессами и РЭ в сочетании с ММ доминирует арома-таза-зависимый путь синтеза эстрогенов. Наиболее высокий уровень активности фермента в малигнизированном эндометрии отмечен у больных РЭ и ММ репродуктивного возрастного периода. Ткань миометрия и мио-матозных узлов обладает высоким потенциалом к синтезу эстрогенов из андрогенов вне зависимости от морфологического состояния эндометрия. В связи с выявленными особенностями гормонемии у больных с длительным анамнезом ММ и выраженными эндокринно-обменными нарушениями, возможно, существует не меньшая вероятность развития событий в эндометрии по второму (генотоксическому) патогенетическому пути по сравнению с больными с непродолжительным анамнезом миомы матки, больными без миомы и с невыраженными эндокринно-обменными нарушениями.

Учитывая выявленные особенности, можно предположить, что по своим клинико-гормональным и биохимическим характеристикам РЭ с ММ существенно различается от РЭ без ММ и гиперплазии эндометрия, сочетающейся с ММ, что и диктует необходимость проведения дальнейших исследований клинико-морфобиохимических особенностей этих заболеваний. Высокий уровень гормонемии в локальном маточном кровотоке, а также высокая активность ароматазы в опухоли эндометрия, миометрии и ткани миоматозных узлов у больных РЭ в сочетании с ММ позволяет предположить их значимость в качестве источников локальной гиперэстрогенемии и гиперпролактинемии. Вероятно, ММ при наличии клинических проявлений обменно-эндокринного синдрома, может выступать в качестве фактора риска ГП и РЭ.