Рак шейки матки: реалистичный подход к эволюционному развитию лучевой терапии, интеллектуальные и технические возможности. Взгляд эксперта

Оценка результативности диагностики и различных методов лечения злокачественных опухолей ассоциирована с показателями заболеваемости и смертности по данным популяционных раковых регистров (ПРР). В 1993 г. был создан ПРР Северо-Западного Федерального Округа (СЗФО). В 2019 г. ПРР включал базу данных на 1 млн 350 тыс. наблюдений. Важным показателем эффективности работы онкологических учреждений считаются показатели одногодичной летальности больных, принятых на учет в лечебных учреждениях.

Рак шейки матки (РШМ) – визуально и морфологически контролируемая опухоль у женщин, которая находится в орбите специалистов многих профилей от гинекологов и репродуктологов до радиотерапевтов, что позволяет считать возможной раннюю диагностику заболевания и применение современных высокоэффективных технологий хирургического, лучевого и фармакологического лечения. Констатирована тенденция к снижению летальности от РШМ в течение одногодичного и пятилетнего сроков наблюдения, однако, эти улучшения имеют длительные временные рамки.

Современные тенденции к персонализации терапии РШМ с учетом биомаркеров, применения таргетных соединений, иммунотерапии, радиомодификаторов, способствуют достижению 95% -ной эффективности лечения у определенных контингентов пациентов с начальными высоко-дифференцированными формами опухоли, и в меньшей степени высокая эффективность лечения характерна для пациентов с местно-распространенным РШМ [1]. Одногодичная летальность для РШМ в 2018 г. составила по РФ 13,8%; по данным официальной отчетности СЗФО – 14,9% и по базе данных ПРР – 20,8% с приростом по СЗФО – 39,6%. Что касается одногодичной летальности по данным базы пациентов ПРР СЗФО, учтенных в 2020 г. и 2018 г., она составила 25,5% и 20,8%, соответственно, с убылью – 18,43%. При этом для всех видов опухолей у женщин кумулятивная выживаемость по данным базы СЗФО в течение 1-го года повысилась только на 6,2% и 5-и лет наблюдения на 4,8% [1].

Рассматривая результаты лечения социально значимых опухолей, рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин и рака шейки матки (РШМ) у женщин, констатируем: - 5-летнее безрецидивное течение РПЖ II стадии достижимо после конформной дистанционной лучевой терапии у 100% и сочетанной лучевой терапии у 90,9% ± 8,6% леченых пациентов (общий показатель 96% ± 3,9%); РПЖ III стадии – 82,6% ± 5,98% и 97,5% ± 2,4% (90% ±

3,36%), соответственно; 5-летняя общая выживаемость пациенток с местнораспространенным РШМ при использовании химиотерапии и конформной лучевой терапии повысилась с 50,3% ± 2,8% до 68,6% ± 2,1%, а безрецидивная – с 36,3% ± 2,7% до 61,6% ± 2,2%. Включение хирургического этапа при этом обеспечило положительный результат у 51,3% ± 7,6% леченых пациентов для местно-распространенного РШМ, который диагностируют и сегодня у 32,5% впервые обратившихся пациенток. Использование в программах комплексного лечения рентгеноэндоваскулярных вмешательств гарантирует продолжительность жизни в течение 3-х лет наблюдения 58,2% леченых пациентов. Пятилетняя общая выживаемость при этом за анализируемый авторами период 2009 – 2013 гг. составила для РШМ II стадии 71% и III стадии - 43% [2 - 4].

Мы не можем считать достигнутые результаты лучевой терапии РШМ оптимальными, особенно в условиях продолжающихся «симптомов» возобновляемой популяционной вирусной агрессии.

При этом сегодня для пациентов РШМ созданы чрезвычайно благоприятные условия для персонификации лечения:

• 1.    Достигнут высокий уровень диагностической помощи на базе профилированных диагностических центров и НИИ с использованием возможностей телемедицины [5].

• 2.    Осуществлена модернизация импортных аппаратурных комплексов и медицинских технологий конформной лучевой терапии РШМ в рамках непосредственного их внедрения в работу онкологических диспансеров без предварительной научно -клинической адаптации в НИИ высокого уровня. Показатели 5-летней выживаемости пациентов РШМ IIb-IIIb стадий продемонстрировали при этом существенный рост в условиях полирадиомодификации 75,4% ± 6,4% против 58,6% ± 6,2% (P < 0,05) после сочетанной лучевой терапии [6].

• 3.    Активный менеджмент иностранных компаний осуществлен по продвижению технологий IGRT (Image-guided brachytherapy; лучевая терапия с визуальным контролем по изображению), VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy; объёмно-модулированная лучевая

терапия) и др. В настоящее время разработаны МРТ/РТ комплексы для дистанционного облучения, ассоциированные с ускорительной техникой для защиты окружающих тканей и применения необходимых терапевтических доз излучения. Они гарантируют и высокий уровень индивидуализации облучения за счет высококачественной визуализации опухоли и прецизионного облучения. Эти позиции рассматриваются как формат адаптивной лучевой терапии в сочетании с возможной поддержкой врачебным сообществом мирового класса, несмотря на сложную политическую ситуацию в мире.

Рак шейки матки, таким образом, является одним из самых распространенных и социально значимых злокачественных новообразований, занимая 4-е место по заболеваемости при достаточно высоком уровне смертности у женщин. При этом ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. больных, из которых почти половина умирает в течение первого года в связи с поздней диагностикой до 46% запущенных форм заболевания. В Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к увеличению показателей заболеваемости РШМ, в том числе у пациенток репродуктивного возраста, а прирост РШМ за последние 10 лет составляет 24,8%.

Итак, диагностический и радиотерапевтический аппаратурный потенциал достиг максимума. Открыт вопрос о состоянии интеллектуального потенциала. Медицинское сообщество ограничило себя рамками фиксированных стандартов, которые, тем не менее, требуют обновления в связи с быстро растущими инновациями в области онкологии, в том числе подтверждающимися в клинике молекулярными тестами, например, возможностью ИГХ скрининга с определением транслокаций генов NTRK для индивидуального назначения персонифицированной таргетной терапии.

Вопросы оптимального использования ЛТ как метода локо-регионального воздействия в условиях пандемии COVID-19 сегодня имеют не только медицинский и экономический, но и правовой аспект, на который уже обращено внимание общественности. Безусловно, в качестве важнейшего инновационного подхода необходимо рассматривать прогнозирование клинического исхода РШМ с помощью многофакторного анализа индивидуальных особенностей опухолевого процесса, включая, в частности, молекулярно-генетические параметры ВПЧ-инфекции, как основы для создания алгоритма и индивидуальной оценки эффективности ЛТ [7].

Несмотря на современные диагностические технологии, РШМ на территории России продолжает характеризоваться наличием опухолевого процесса преимущественно IIb-IVa стадий, который сегодня требует высоко затратного комплексного лечения. Поэтому повышение эффективности лечения, качества жизни пациенток с местно-распространенным РШМ и разработка методических подходов к персонализированной терапии с учетом реальных факторов прогноза, безусловно, является научно актуальной и клинически необходимой задачей государственного уровня.

Рассматривая с точки зрения доказательной медицины результаты ЛТ и химиолучевой терапии РШМ по данным ФГБУ «НИМЦ радиологии» МЗ РФ (Табл. 1), можно констатировать, что в прогностическом плане наибольшее негативное влияние на результаты лечения оказывают такие факторы, как опухолевые инфильтраты в параметральной клетчатке с двух сторон, особенно в сочетании с IIIb стадией заболевания и наличием метастазов в лимфатических узлах. Это снижает эффективность самостоятельной ЛТ до 35,6% – 57,1% против 68,7% – 88,9% в случае сочетания ЛТ с неоадьювантной полихимиотерапией [7]. Однако в последнее время в оценке прогноза лечения РШМ внимание обращено и на другие факторы влияния, в том числе, на роль вируса папилломы человека (ВПЧ).

Таблица 1. Безрецидивная 5-летняя выживаемость (%) больных РШМ II-III стадий в зависимости от варианта распространения опухолевого процесса [7]

Вариант распространения	Клинические группы			Уровень значимости, P-value
	1 -я группа (СЛТ)	2-я группа (ХЛЛ)	3-я группа (НАХТ+СЛТ)
Отсутствие параметральной инвазии	88,5±8,3	60,0±2,5	80,0±1,8	> 0,05

Наличие параметральной инвазии	62,6±5,0	69,6±4,3	69,5±8,5	>0,05
2-сторонний параметральный	35,6±1,1	63,4±6,1	76,9±1,2	<0,05
Метастатический	57,1±8,1	61,6±6,0	68,6±9,2	<0,05
T3b   +   2-сторонняя параметральная инвазия+2-сторонние метастазы в лимфоузлы	44,4±1,4	42,7±1,6	88,9±1,1	<0,05

В прогностическом плане неблагоприятен прогноз для больных с РШМ II-III стадий с отсутствием (или не выявлением) ВПЧ внутриклеточного распространения или с интегрированной формой ВПЧ 16/18 типов. Ранее была обнаружена взаимосвязь наличия интеграции ДНК ВПЧ с экзофитными формами РШМ, при которых эффективным (по отдаленным результатам) оказалось применение противоопухолевых препаратов, что подтверждает целесообразность и обосновывает проведение химиолучевой терапии именно у этого контингента больных.

Согласно разработанной в ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ прогностической модели, наиболее благоприятный клинический исход имеют ВПЧ-инфицированные больные РШМ II стадии старше 65 лет с эписомальной формой ВПЧ 16/18 типов. Полученные в данном исследовании высокие показатели 5-летней БВ больных РШМ II стадии при проведении стереотаксической ЛТ без ХТ (клиническая группа с высоким удельным весом возрастной категории старше 65 лет), обосновывают также возможность «деэскалации» метода химиолучевой терапии с отказом от применения химиопрепаратов и, как следствие, снижением токсической нагрузки на организм у наиболее благоприятной с позиции онкологического прогноза группы больных, что актуально в условиях рецидивирующей вирусной агрессии [7].

Считая на основе многолетнего клинического опыта ЛТ наиболее целесообразным терапевтическим средством для инвазивного РШМ в рамках комбинированного, радикального и комплексного вариантов радиотерапевтического воздействия, сегодня в условиях «эпидемического и политического состояния напряжения», безусловно, важным является привлечение научно-технического потенциала к разработке и модернизации отечественных систем радиотерапии и ее обеспечения [8].

В рамках данного направления в АО «НИИТФА» ГК Росатом и ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ создается ЛУЭ-6 МэВ с мультлифколлимацией, системой контроля реализации сеанса облучения конкретного больного и др. [9].

В линейку отечественных инновационных технологий включен модернизированный брахитерапевтический комплекс, который получил российскую сертификацию, современный внешний дизайн, МР-совместимые аппликаторы, систему 3D планирования (Рис.1а). Научнотехнические разработки реализованы АО «НИИТФА» ГК Росатом; медицинские - ФГБУ

«РНЦРР» МЗ РФ [10].

а

Рис. 1. Модернизированный брахитерапевтический комплекс. (а) Общий вид отечественного аппарата Брахиум для контактной лучевой терапии. (б) Отечественный клинический дозиметр МКБ-04 -б.

б

VMAT комплекс включает также систему сопровождения радиотерапии – клинический дозиметр МКД-04 для прямой регистрации доз in vivo во время сеанса БТ (Рис. 1б), а также во время лечения на аппаратах дистанционной гамма-терапии в пучке с постоянной мощностью дозы излучения. Дозиметр сертифицирован в рамках РФ и имеет детализированное многоязычное руководство для пользователей. Обеспечена возможность двойного оконтуривания на базе интегрированных данных КТ и МРТ для конформной дистанционной и контактной лучевой терапии и медицинскими технологиями для использования физических средств радиомодификации (лазерная гипертермия) и иммобилизации эндостатов с комплектацией другими устройствами.

Согласно данным, представленным на конференции Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы (ОСОРС) в 2019 г., в качестве основных методик лучевой терапии РШМ фигурируют:

• 1.    Трехмерная конформная лучевая терапия - 3D-CRT;

• 2.    Модулированная по интенсивности лучевая терапия IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy), в том числе, с использованием электромагнитной навигации;

• 3.    Ротационная радиотерапия с модуляцией интенсивности облучения - VMAT;

• 4.    Трехмерная конформная брахитерапия под визуальным контролем - IGBT.

Однако, современные возможности в лечении РШМ не могут быть ограничены рамками даже высокотехнологичных методик ЛТ.

Выводы

Располагая национальным пятидесятилетним клиническим опытом, считаю, что сегодня целесообразно принимать следующие интеллектуальные решения для пациенток, прежде всего, с инвазивным РШМ:

• 1 - обеспечить цифровизацию и учет первично диагностированных пациенток с

морфологически подтвержденным РШМ, включающую следующие параметры: стадия заболевания и вариант распространения опухоли, вид и степень дифференцировки плоскоклеточного рака, инфицированность ВПЧ по алгоритму ФГБУ « НМИЦ радиологии» Минздрава России;

• 2    – рекомендовать проведение первичной ПЭТ-КТ диагностики пациенток с морфологически подтвержденным инвазивным РШМ в условиях периодических «рецидивов» симптомов вирусной агрессии;

• 3 – организовать центры диагностической/терапевтической телемедицины (городские,

региональные, областные) для экспресс-выбора уточняющего диагностического исследования пациенток с РШМ, исключения повторных диагностических процедур и определения реального маршрута пациенток, а также учреждений, реализующих диагностический и терапевтический алгоритм в соответствии со стандартами, утвержденными Минздравом России;

• 4    – сформулировать на основе обновленных стандартов Минздрава России протоколы лечения и список медицинских учреждений, рекомендуемых для их реализации (НИИ, онкологические диспансеры, специализированные клиники, АО-медицинские центры, оснащенные радиотерапевтическими технологиями экстра класса, включая облучение протонами, МР/ЛТ и др.);

• 5    – провести оценку результатов лечения РШМ: независимая экспертиза результатов по безрецидивной и общей выживаемости пациенток в течение 0 – 1 года; 3-х лет и 5-и лет наблюдения с занесением данных в протокол ракового регистра лечебного учреждения и через структуры Минздрава РФ в ПРР.