Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения севитина у больных алкоголизмом на этапе формирования ремиссии

Успешность реабилитации больных алкоголизмом в значительной степени зависит от поддерживающей терапии на этапе формирования ремиссии [1]. Биологические исследования алкогольной зависимости (АЗ) показывают, что нарушения метаболических процессов во многом определяются активацией свободнорадикальных процессов, накоплением активных форм кислорода (АФК), формированием в организме состояния окислительного стресса (ОС), которое поддерживается в силу многих причин, в том числе, вследствие токсического действия этанола и его метаболита ацетальдегида [2, 3].

В связи с этим представляет интерес использование в качестве дополнительной антиоксидантной терапии больных алкоголизмом средств, обладающих антиоксидантными свойствами: регулирующих антиоксидантную систему защиты организма и инактивирующих АФК, снижая тем самым выраженность ОС в условиях патологии [4, 5]. Одним из перспективных препаратов такого рода является севитин. Севитин – препарат, основным действующим веществом которого является природный гидрофильный гистидин-содержащий дипептид карнозин, который, по литературным данным, является антиоксидантом, антирадикальным агентом, мембраностабилизато-ром [6], нейропротектором, регулятором гомеостаза, общеукрепляющим средством [7], способен улучшать когнитивные функции мозга при нарушениях мозгового кровообращения [8]. Ранее нами было показано, что карнозин способен in vitro повышать устойчивость эритроцитов больных алкоголизмом к гемолизирующему действию кислоты, предохранять клетки от структурных повреждений [9]. В настоящее время препараты на основе карнозина используются в клинической практике. Так, для лечения катаракты применяют глазные капли с карнозином [10], севитин успешно используют в качестве дополнительного препарата при лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией [8]. Использование севитина оказалось весьма перспективным в плане фармакологической коррекции утомления, ускорения восстановления и повышения физической работоспособности у спортсменов [11]. В настоящей работе мы использовали севитин в качестве антиоксидантной терапии у больных с АЗ на этапе формирования ремиссии.

Цель работы: плацебо-контролируемое исследование эффективности приема севитина больными алкоголизмом вне стационара на этапе формирования ремиссии для купирования окислительного стресса.

Материал и методы

Работа проводилась в рамках рандомизированного, простого слепого, контролируемого плацебо исследования и была одобрена этическим комитетом при НИИ психического здоровья СО РАМН (г. Томск).

Всего в исследовании участвовало 107 мужчин. Из них 77 человек – больные алкоголизмом II стадии (диагноз по МКБ-10 соответствует коду F10.2.), которые прошли стационарный курс стандартной дезинтоксикационной терапии и восстановительного лечения на базе отделения аддиктивных состояний НИИ психического здоровья СО РАМН. При формировании групп пациентов были использованы следующие критерии включения: возраст от 25 до 60 лет, диагностированная алкогольная зависимость II стадии, стаж алкоголизма – 10–15 лет, подписание информированного согласия на участие в исследовании, прохождение стандартного курса антиалкогольного лечения, установка на трезвость. Критерии исключения: возраст старше 60 лет, психические заболевания в анамнезе (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз), алкогольные психозы в анамнезе, зависимость от других психоактивных веществ, судорожные припадки любой этиологии, выраженные соматические нарушения.

Больные алкоголизмом в случайном порядке были распределены в 3 группы. В основную группу вошли 32 пациента, которые на этапе формирования ремиссии (вне стационара) принимали препарат севитин в дозе 1,2 г/сут в течение 1 мес. В группу плацебо были включены 20 больных, которые на этапе формирования ремиссии принимали препарат плацебо севитин в течение 1 мес. В группу сравнения вошли 25 пациентов, которые в течение первого месяца после стационарного лечения на этапе формирования ремиссии не принимали никаких фармакологических препаратов. Пациенты с алкогольной зависимостью проходили обследование дважды: первый раз – после традиционного алкогольного лечения в стационаре (1-я точка) и второй раз – через 1 мес. (2-я точка). В контрольную группу вошли 30 практически здоровых мужчин, которые не состояли на учете у психиатра или нарколога, не имели хронических соматических заболеваний в стадии обострения и не употребляли алкоголь, по крайней мере, 10 дней перед исследованием.

Группы всех участников исследования не различались между собой по возрасту и длительности заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика групп обследуемых лиц

Доноры	Группы	Количество доноров	Возраст (лет)	Продолжительность употребления алкоголя (лет)
Здоровые	Контрольная	30	40,2±1,8	–
Больные	Основная	32	38,6±1,9	10,7±2,1
алкоголизмом	Плацебо	20	43,9±2,0	11,0±3,0
	Сравнения	25	42,7±2,0	11,4±3,4

Биологически активная добавка к пище (БАД) севи-тин (активное вещество L-карнозин, таблетки по 0,150 г) и препарат плацебо севитин (идентичный по внешнему виду таблеткам БАД севитин, но не содержащий активного вещества L-карнозина) были безвозмездно предоставлены производственно-торговым предприятием ООО “Медтехника”, г. Казань. Для изготовления БАД севитин производителем использована субстанция L-карнозин, изготовленная фирмой “Yonezawa Haman Chemicals, Ltd” (4300-18. 2-Chome, Hachimanpara, Yonezawa City, Yamagata, Япония).

Определение таких лабораторных показателей крови, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), количество эритроцитов и лейкоцитов, концентрация гемоглобина и глюкозы, активность аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ)) проводили методами, которые общеприняты в клинической и биохимической лабораториях НИИ психического здоровья СО РАМН. Концентрацию продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови определяли колориметрически по реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-реактивные продукты, ТБК-РП) [12], карбонилированные производные белков (карбонилы белков) – спектрофотометрически по реакции с 2,4-динитрофенилгидразином [13].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0. Проверка согласия распределения исследуемых показателей с нормальным законом проводилась по критериям Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Для сравнения показателей в 1-й и 2-й точках использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения независимых выборок использовали критерии Манна–Уитни и Kрускела–Уоллиса.

Результаты и обсуждение

Основные лабораторные показатели крови участников исследования представлены в таблице 2.

Оказалось, что лабораторные показатели крови во всех группах пациентов не превышали нормальных значений как в 1-й, так и во 2-й точках. При этом в основной группе после 1 месяца приема севитина статистически значимо снизился показатель СОЭ (р<0,05), а в группе плацебо после приема плацебо севитина наблюдалось статистически значимое снижение лейкоцитов (р<0,05). В условиях патологии повышение СОЭ и лейкоцитов происходит, как правило, при воспалительных и инфекционных процессах. В нашем исследовании у пациентов не выявлялось выраженного воспалительного процесса, однако статистически значимое снижение СОЭ в основной группе и тенденция к снижению данного показателя в группах плацебо и сравнения, а также статистически значимое снижение лейкоцитов в группе плацебо позволяют сделать заключение, что во всех группах пациентов за 1 мес., в течение которого формировалась ремиссия, происходит постепенная нормализация метаболических процессов, которая не связана с действием севитина, а обусловлена тем, что пациенты в этот период воздерживались от употребления алкоголя.

Как видно из таблицы 2, за 1 мес. формирования ремиссии у пациентов произошли также изменения в ак-

Таблица 2

Основные лабораторные показатели крови участников исследования

Показатели	Группа контроля*	Основная группа		Группа плацебо		Группа сравнения
	n=30	До приема севитина (1-я точка), n=32	После 1 мес. приема се-витина (2-я точка),n=27	До приема плацебо севитина (1-я точка), n=20	После 1 мес. приема плацебо севи-тина (2-я точка), n=15	После стационарного лечения (1-я точка), n=24	Через 1 мес. после стационарного лечения (2-я точка), n=21
Эритроциты(х1012/л)	4,73 + 0,16	4,64±0,06	4,72±0,06	4,56±0,07	4,58±0,08	4,80±0,08	4,89±0,09
Гемоглобин, г/л	150,0 + 6,3	141,4±2,2	145,3±1,9	148,7±3,43	147,8±2,00	143,8±2,35	144,5±2,0
СОЭ, мм/ч	1–10*	9,2±1,1	7,1±0,6#	9,4±1,5	7,4±1,4	8,6±1,05	6,7±0,8
Лейкоциты(х109/л)	4–9*	6,9±0,4	6,7±0,3	8,3±0,5	7,2±0,4#	6,5±0,4	6,6±0,3
Глюкоза, ммоль/л	4,5–6*	4,92±0,13	4,76±0,15	5,07±0,12	5,02±0,21	4,92±0,15	4,77±0,11
АСТ, Е/л	до37**	26,6±2,27	20,7±1,94#	28,5±2,33	22,8±3,22	32,5±2,69	24,6±2,00##
АЛТ, Е/л	до 42**	38,7±4,80	22,3±3,21##	33,0±2,93	25,8±4,87#	28,8±3,71	26,0±2,83

Примечание: * – показатели нормы взяты из справочника Камышников В.С. О чем говорят медицинские анализы. Минск: Беларусская наука, 2001. изд. 3; ** показатели нормы взяты из диагностического набора для определения активности аминотрансфераз, производитель P.Z. Cormay, 2005. # – р<0,05, ## – р<0,01 – статистически значимые различия по сравнению с показателями в той же группе в 1-й точке.

Рис. 1. Содержание продуктов ПОЛ (А) и карбонильных производных белков (Б) в плазме крови доноров исследуемых групп. Примечание: * – статистически значимые различия по сравнению с контролем (p<0,01); # – статистически значимые различия по сравнению с 1-й точкой (p<0,01)

тивности аминотрансфераз сыворотки крови. В основной группе активность как АСТ, так и АЛТ статистически значимо снизилась (р<0,05 и р<0,01 соответственно). В группе плацебо статистически значимо снизилась только активность АЛТ (р<0,05), а активность АСТ значимо не изменилась. В группе сравнения, напротив, статистически значимо снизилась АСТ (р<0,01), а АЛТ имела лишь тенденцию к снижению.

Известно, что аминотрансферазы сыворотки крови (АСТ и АЛТ) являются маркерными ферментами повреждения клеток. По данным Волковой З.И. и соавт. [14], повышенная активность аминотрансфераз сыворотки крови у больных алкоголизмом отражает тяжесть алкогольной интоксикации и может быть использована для контроля за проводимым лечением. Полученные нами результаты показывают, что во всех группах пациентов происходит нормализация активности аминотрансфераз сыворотки крови, однако в основной группе этот процесс происходит заметно быстрее. Более быстрая нормализация аминотрансфераз пациентов при приеме севитина свидетельствует о способности данного препарата снижать тяжесть алкогольной интоксикации и позволяет предполагать, что механизм такого эффекта севитина связан с его антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами.

Для изучения влияния приема севитина больными алкоголизмом на их оксидативный статус мы провели оценку содержания продуктов ПОЛ и карбонилов белков в плазме крови пациентов всех групп в 1-й и 2-й точках. Результаты представлены на рисунке 1.

Видно, что во всех трех группах больных в 1-й точке содержание как продуктов ПОЛ (рис. 1, А), так и карбонильных производных белков (рис. 1, Б) в плазме крови статистически значимо повышено по сравнению с контролем (р<0,01). Эти данные свидетельствуют о том, что организм пациентов всех групп в начале периода формирования ремиссии находится в состоянии окислительного стресса, несмотря на то, что все больные прошли курс стационарного антиалкогольного лечения.

Через 1 месяц (2-я точка) в основной группе больных, принимавших севитин, содержание продуктов ПОЛ в плазме крови, как и карбонилов белков, статистически значимо снизилось (р<0,01) и перестало отличаться от контрольных значений (рис. 1, А, Б).

В то же время в группах плацебо и сравнения во 2-й точке содержание продуктов ПОЛ, как и карбонилов белков, практически не отличалось от уровня этих показателей в 1-й точке, при этом они оставались статистически значимо выше соответствующих показателей в контрольной группе (рис. 1, А, Б).

Таким образом, прием севитина больными алкоголизмом на стадии формирования ремиссии существенно ускоряет нормализацию уровня продуктов ПОЛ и карбонильных производных белков в плазме крови, снижает выраженность окислительного стресса в организме пациентов. Плацебо севитин таким действием не обладает.

Выводы

• 1.    Севитин способствует нормализации активности аминотрансфераз сыворотки крови больных с АЗ, что свидетельствует о стабилизирующем действии севитина на мембраны клеток (в частности, на мембраны гепатоцитов).

• 2.    Севитин эффективно снижает выраженность ОС в организме пациентов с АЗ, о чем свидетельствует статистически значимое снижение продуктов ПОЛ и карбонилов белков в плазме крови больных, принимавших севитин.

• 3.    Севитин может служить важным дополнением к стандартной схеме лечения в наркологической практике в комплексной реабилитации больных алкоголизмом на этапе формирования ремиссии.