Ранняя диагностика клинических проявлений гемофилии и нарушений гемостаза у новорожденных

Характер и частота эпизодов кровоточивости у детей, больных гемофилией связаны не только с формой и тяжестью заболевания, но и с анатомо-физиологическими особенностями детей раннего возраста. Первые признаки заболевания у детей чаще появляются к концу первого года жизни, но могут обнаруживаться и у новорожденных [1, 2]. В последние годы диагностика гемофилии стала возможной до рождения и в первые дни после рождения детей, благодаря внедрению в клиническую практику молекулярно-генетических исследований.

В неонатальном периоде большинство расстройств гемостаза обусловлены приобретенной патологией [3]. Однако наследственные и врожденные коагуляционные нарушения также могут иметь место. У большинства детей в период новорожденности эпизоды кровоточивости даже при тяжелой форме гемофилии редки и необычные ее проявления вовремя не распознаются, особенно при отсутствии анамнестических данных (спорадическая форма болезни), что ведет к задержке своевременного лечения [4]. Описаны два случая гематом печени у но- ворожденных [5]. Наблюдались у новорожденных, больных гемофилией также и внутричерепные кровоизлияния [6-10].

Гемостаз у новорожденных и детей раннего возраста имеет свои особенности по сравнению с детьми старшего возраста. Активность некоторых факторов свертывания крови к моменту рождения составляет 50% от уровня взрослого [11], к ним относятся витамин К- зависимые факторы (V, VII, X и IX). С помощью таких тестов, как АПТВ возможно заподозрить гемофилию А при наличии клинических проявлений и даже без них. Поэтому имеется возможность выявлять гемофилию А у детей раннего возраста [11]. Принципиально важным в такой ситуации является количественное определение дефицитных факторов VIII и IX. Особенно когда это касается спорадической формы гемофилии. Уровень фактора IX может быть умеренно сниженным при рождении, так как он является К-зависимым, поэтому диагностика гемофилии В возможна только с 3–4-й недели жизни [12, 13]. Поэтому необходимо определение уровня фактора IX в динамике.

С разработкой и внедрением в клиническую практику аппаратных методов исследования системы гемостаза

Таблица 1

Клинические проявления кровоточивости новорожденных, больных гемофилией

Больные гемофилией А и В, n=20 Пупочное кровотечение 15 Кровоточивость из мест инъекций 5 Кефалогематома 5 Гематома 4 Петехии и экхимозы 2 Внутримозговое кровоизлияние 2 Субэпендимальное кровоизлияние 2 Носовое кровотечение 1 появилась возможность диагностировать гемофилию А уже в раннем неонатальном возрасте, а гемофилию В на 3–4-й неделе жизни.

Цель исследования – определить этапность проведения ранней диагностики гемофилии и нарушений гемостаза у новорожденных.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось 20 новорожденных, больных гемофилией. У 12 из них установлена наследственная гемофилия, у 8 – спорадическая форма. У 7 детей гемофилия была тяжелой степени, у 9 больных – средней, у 4 – легкой степени тяжести.

Критериями включения являлись наличие гемофилии А и В.

Критериями исключения являлись наследственные коагулопатии, обусловленные дефицитом V и XIII факторов свертывания, болезнь Виллебранда, ДВС-синдром, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и другие заболевания или синдромы, обусловленные нарушениями гемостаза.

При исследовании системы гемостаза у новорожденных определяли активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968), протромбиновое время по Quick (1935), активность VIII и IX факторов фактора по Soulier, Larrien в модификации Caen, Larrien, Samamma (1968), количество тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, адреналином, коллагеном по Born/O’Brien [14]. У 8 новорожденных определяли содержание серотонина в тромбоцитах по Г.Ф. Оксенкругу [15]. Реакцию освобождения оценивали по разнице содержания серотонина в тромбоцитах (мкг) до- и после агрегации, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном по А.В. Федорову, А.М. Вайгелю (1980), по П.Н. Трубникову (1998).

Результаты работы представлены в виде средних значений и стандартного отклонения. Для анализа полученных результатов исследования были использованы стандартные статистические функции Microsoft Excel (для подсчета средних величин и стандартных отклонений показателей агрегационной функции тромбоцитов) и программа FoxPro 2.6 (для подсчета содержания серотонина в тромбоцитах и его высвобождения в процессе агрегации).

Результаты и обсуждение

Ранние клинические признаки гемофилии отмечены нами у 20 новорожденных (табл. 1).

Наиболее частыми ранними клиническими проявлениями микроциркуляторной кровоточивости были пупочное кровотечение, кровоточивость из мест иньекций, петехии и экхимозы, в одном случае – носовое кровотечение. У одного новорожденного не отмечалось признаков кровоточивости (мать достоверный кондуктор гемофилии), гемофилия А установлена у этого ребенка в первые дни жизни.

При исследовании системы гемостаза у новорожденных, больных гемофилией А АПТВ было удлинено от 68 до 126 с, у больных гемофилией В от 72 до 115 с, протромбиновое время было нормальным.

Наряду с гипокоагуляцией у этих больных выявлены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в виде снижения агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ – 40,9±5,1% (к-52,4±5,0%). При индукции коллагеном агрегация тромбоцитов также была снижена – 39,4±7,5%, при индукции адреналином агрегация была в пределах нормы и составляла 56,7±5,8%, по сравнению с детьми старшего возраста.

При анализе агрегатограмм у двух новорожденных отмечалось снижение II волны агрегации, что указывает на наличие тромбоцитопатии с нарушением высвобождения. У 4 больных – равномерносниженная кривая, что подтверждает наличие тромбоцитопатии накопления, у 2 детей агрегатограммы нормальные.

Уровень серотонина определен у 8 новорожденных детей. У детей было выявлено низкое содержание исходного уровня серотонина 0,40±0,1 мкг на 109тромбоцитов по сравнению с детьми более старшего возраста (0,92±0,06). У 4 детей отмечалось снижение высвобождения серотонина после индукции коллагеном (0,32– 0,37 мкг на 109тромбоцитов), у 4 детей выявлено нарушение накопления серотонина тромбоцитами при индукции АДФ и адреналином, что подтверждает характер агрегационной кривой.

Таким образом, у больных гемофилией отмечались нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в виде тромбоцитопатий с нарушением высвобождения и накопления серотонина. Выявленные тромбоцитопатии являлись маркерами дисплазии соединительной ткани.

С целью ранней диагностики гемофилии нами разработана этапная последовательность проведения исследований, результаты которых необходимы для оказания адекватной и эффективной коррекции системы гемостаза у таких больных.

1-й этап – необходимо использовать регистр больных с наследственной формой гемофилии, регистр достоверных кондукторов заболевания (матери и дочери гемофиликов), а также выявленных с помощью ДНК-диагностики больных среди вероятных кондукторов. Планирование беременности, определение пола плода и выявление с помощью ДНК-диагностики больных гемофилией и кондукторов этого заболевания позволит обеспечить рождение здоровых детей в семьях, которые имеют эту патологию.

2-й этап – при рождении больного гемофилией, форма и тяжесть заболевания, после анализа родословной может быть уже установлена, так как дефицит факторов у больных родственников один и тот же. О предстоящем рождении ребенка предупреждаются акушеры (проводятся щадящие роды), а врач гематолог готовится оказать новорожденному помощь в случаях рождения ребенка с кровоизлиянием в мозг или другими проявлениями кровоточивости.

3-й этап – если пренатальная диагностика не проводилась, то при наследственной и спорадической формах диагноз гемофилии А у новорожденных устанавливается при наличии клинических проявлений заболевания с помощью АПТВ и количественного определения уровня VIII фактора. Гемофилии В – при наличии клиники с помощью АПТВ, определения количества IX фактора в динамике до 3–4 недель и позже.

4-й этап – при наличии микроциркуляторной кровоточивости, клинических проявлений дисплазий соединительной ткани у матери, необходимо проводить подсчет количества тромбоцитов, определение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, установить форму тромбоцитопатии. Важно осуществлять коррекцию не только коагуляционного, но и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Выводы

• 1.    С целью проведения ранней диагностики гемофилии и профилактики эпизодов кровоточивости у детей необходим анализ генеалогического анамнеза и проведение поэтапного исследования системы гемостаза.

• 2.    У новорожденных детей и детей раннего возраста помимо посттравматической кровоточивости выявлены признаки спонтанной кровоточивости, обусловленные нарушениями сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

• 3.    У новорожденных больных гемофилией выявлены снижение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов с нарушением высвобождения и накопления серотонина в тромбоцитах, характерные для дизаг-регационных тромбоцитопатий.

• 4.    Наряду с проведением заместительной терапии препаратами плазменных (очищенных) или рекомбинантных факторами необходима коррекция выявленных нарушений микроциркуляторного звена системы гемостаза.