Распознающие гликопаттерны NK-клетки против опухолей на фоне эпидемически значимых вирусных инфекций
Автор: Лахтин М.В., Лахтин В.М., Алшкин В.А., Афанасьев С.С.
Журнал: Анализ риска здоровью @journal-fcrisk
Рубрика: Аналитические обзоры
Статья в выпуске: 1 (25), 2019 года.
Бесплатный доступ
Риски развития опухолевых процессов на фоне вирусных инфекций, а также факторы, определяющие эти риски или снижающие их, остаются недостаточно изученными. Цель - провести научный обзор исследований, посвященных оценке потенциала лектиновых NK-популяций (natural killers) клеточных популяций в организме с варьирующим набором лектиновых и других функционально значимых поверхностно-клеточных рецепторов против опухолей в условиях присутствия вирусов, в том числе эпидемически значимых. Показано, что в межклеточных коммуникациях и действии NK-популяций важную роль играет кофункционирование распознающих гликопаттерны лектиновых (базисных), Ig-подобных, цитотоксических и других эффекторных (настроечных) рецепторов и их лигандов, перераспределяющих цитокины. Сеть NK-популяций является перспективным ресурсом защиты организма, который необходимо учитывать при разработке новых противоопухолевых и антивирусных стратегий профилактического и лечебного профиля. Отсутствие в организме определенных NK-популяций с защитными функциями может рассматриваться как еще один - новый мультифакторный критерий риска вирусных и онкологических болезней у индивидуума или контингента индивидуумов региона. Приведенные данные могут быть использованы для разработки новых противоопухолевых, антивирусных и вакцинных препаратов и стратегий. К перспективным лигандам межклеточных коммуникаций иммунного надзора относятся пробиотические лектины
Вирусные инфекции, опухоли, многофакторное заболевание, факторы риска, рецепторные лектины, nk-клетки, противоопухолевые стратегии
Короткий адрес: https://sciup.org/142220661
IDR: 142220661 | DOI: 10.21668/health.risk/2019.1.16
Текст обзорной статьи Распознающие гликопаттерны NK-клетки против опухолей на фоне эпидемически значимых вирусных инфекций
В последние годы исследователи отмечают высокую распространенность онкологической заболеваемости и смертности в мире. По данным GLOBOCAN-2018 и IARC (Международного агентства по исследованию рака), Россия в 2018 г. заняла пятое место в мире по числу смертей онкологических больных. Описаны случаи онкологии у пациентов, на которые влияют вирусные инфекции и коинфекции, например, до 2 % опухолевых болезней в мире, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (EBV) [28]. В целом риски развития опухолевых процессов на фоне вирусных инфекций, а также факторы, определяющие эти риски или снижающие их, остаются недостаточно изученными.
Вместе с тем наблюдается рост интереса исследователей к клеточным популяциям врожденного иммунитета [1, 15, 19, 27]. Так, NK (natural killers)- клеточные популяции (далее NK-популяции) играют повышенную роль в связи с формирующимся анти-тельным иммунитетом у детей [6, 26]. Межклеточные коммуникации с участием NK-популяций привлекают особое внимание в связи с их антимикробным, антивирусным и противоопухолевым потенциалом. Важную роль в иммунитете играют распознающие паттерны рецепторы, к которым относятся рецепторные лектины (РЛ), распознающие и связывающие углеводы и гликоконъюгаты (ГК) [1, 2]. Однако в настоящее время роль NK-популяций в связи с опухолевыми процессами на фоне вирусных инфекций остается малоисследованной.
Цель работы – провести научный обзор исследований, посвященных оценке потенциала лектиновых NK-популяций с варьирующим набором лектиновых и других функционально значимых по-
Лахтин Михаил Владимирович – старший научный сотрудник, кандидат биологических наук (e-mail: ; тел.: 8 (495) 708-02-62; ORCID: .
Лахтин Владимир Михайлович – главный научный сотрудник, кандидат биологических наук (e-mail: lakhtinv@ ; тел.: 8 (495) 708-02-62; ORCID: .
Алёшкин Владимир Андрианович – научный руководитель, доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ (e-mail: ; тел.: 8 (495) 708-02-62; ORCID: .
Афанасьев Станислав Степанович – главный научный сотрудник, докто медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ (e-mail: ; тел.: 8 (495) 708-02-62; ORCID: .
верхностно-клеточных рецепторов против опухолей в условиях присутствия вирусов, в том числе эпидемически значимых.
Вирусы и рассматриваемые в связи с ними опухоли. К изучаемым в рассматриваемом аспекте вирусам относятся аренавирусы ( лимфоцитарный вирус хориоменингита , LCMV), герпесвирусы ( цитомегаловирус , CMV, в связи с острой лейкемией и В-клеточными лимфомами; коинфекциями с другими вирусами; вирус Эпштейна – Барр , EBV, в связи с мононуклеозами, лимфомами Бэркита; вагинальные герпесвирусы [7, 28, 34]), паповавирусы ( папиломмавирусы человека, HPV; в связи с раком шейки матки), поксвирусы (вирусы оспы коровы и мышей, ортопоксвирус осповакцины , VACV) [19, 27], ретровирусы ( вирусы иммунодефицита , HIV, в том числе как коинфекция с CMV; в связи с лимфомами), флавивирусы ( вирус гепатита-С , HCV; в связи с гепатоклеточными карциномами HCC); вирусы гепатита-В (HBV) и гепатита-дельта (HDV)) [25]; тогавирусы ( вирус чикунгунья , chikungunya ; в связи с саркомами) [24].
Разнообразие NK-популяций, типируемых рецепторными лектинами. Подсемейство РЛ типа NKG2 представляет собой трансмембранные гликопротеины типа II, кодируемые в хромосоме 12 человека. Гены CD94 и NKG2 кластеризованы в NK-генном комплексе (NKC) в хромосоме 12 (в хромосомном генном кластере 12p12-p13, связанном с функционированием гетеродимерных CD94NKG2-рецепторов), кодирующие лектиновый внеклеточный домен и цитоплазматический домен для инициирования дальнейших коммуникаций NK-клеток и ряда популяций T-клеток. Лектины подсемейства активирующих рецепторов NKG2D экспрессированы на NK-клетках, NK-T-клетках (NKT), субпопуляциях гамма-дельта-T-клеток, активированных CD8+ T-клетках (синергичных с системой комплемента человека [21]), некоторых аутореактивных CD4+ T-клетках [41]. Инициирующими ответы организма против опухолей и вирусных инфекций обладают регулируемые посредством MHC-класс-I-молекулами и клетками популяции миелоидных клеток, моноцитов и NK-клеток. NK-клетки подсемейства РЛ NKG2 представлены лектинами и их производными в составе NKG2A/B/C/D/E/H: A/B, D – ингибиторы одних межклеточных путей (в том числе через ITIM-мотивы в РЛ, влияющие на SHP1-Tyr-фосфатазу); С, F, E/H – активаторы других межклеточных путей (в том числе с вовлечением участия ITAM-несущих адаптерных белков DAP12 и DAP10, а также сигнал-линга через зависимые от протеин-Tyr-киназы метаболические пути) [2, 11, 12, 15, 27].
Разнообразие лектиновых NK-популяций обусловлено не только комбинационной коэкспрессией генов NKG2, KIR (киллерные Ig-подобные рецепторы), NKp (природных цитотоксических рецепторов NCR) и CD на клетках, но и варьированием фенотипов взаимодействующих молекул (в том числе в составе ди- и олигомерных гомо- и гетероструктур, подобных таким, как CD94NKG, тетрамерным HLA-E) и генетических вариантов РЛ (мультиал-лельных типа NKG2C1/2/3; фенотипа NKG2E в виде двух альтернативных сплайсинговых форм NKG2E и NKG2H [27=24]), постепенно проявляющихся в условиях постгеномных изменений, при конструировании генетических химерных продуктов (укороченных типа NKG2Ce – С-концевой укороченной формы – NKG2C3); внеклеточных, трансмембранных и цитоплазматических / внутриклеточных доменов РЛ (типа NKG2F, экспрессирующегося только как внутриклеточная форма), продуктов генетических карт контактов (CD94–NKG2, других) [12, 27, 39, 40].
Онтогенез NK-клеток, в свою очередь, вносит вклад в разнообразие NK-популяций. Развитие NK-клеток от общего лимфоидного предшественника проходит несколько стадий. Появление CD122 (бета-цепи рецептора ИЛ-15) обозначает начало дифференцировки предшественника в направлении формирования NK-клеток. В процессе развития NK-клеток происходит прогрессивное экспонирование CD161; CD56, CD94/ NKG2A, NKp46 (NCR1, CD335), NKp44 (NCR2, CD336); NKG2D (экспрессирован на всех NK-клетках человека, участвует в коммуникационном разговоре ( Cross-Talk ) между лимфоидными и миелоидными клетками АВИ [36]); и, в конечном счете, CD16 и KIR [24]. Среди перечисленных пяти стадий развития NK-клеток стадии четыре и пять являются главными в случаях клеток периферической крови и характеризуются появлением CD56bright и CD56dim соответственно. CD56bright NK-популяции характеризуются высокой степенью экспрессии CD94. CD56dim NK-клетки соответствуют KIR- и CD16-популяциям как наиболее зрелым, превращающимся в цитотоксические клетки, которые становятся максимально и окончательно дифференцированными и экспрессируют CD57.
NKG2-рецепторы встречаются и среди сильно варьирующихся субпопуляций Т-лимфоцитов, что предполагает согласованное кофункционирование субпопуляций NK и цитотоксических Т-лимфоцитов [12]. NKG2H экспрессирован у небольшой части моноцитов периферической крови, но в большей степени обнаруживается у T-клеток, стимулируемых анти-CD3-антителами [12].
На адаптивную экспрессию РЛ и распределение типов РЛ между популяциями клеток оказывают влияние общий статус организма (наследственность, возраст, пол, состояние иммунной системы, другое), наличие патологий, типы вирусов и опухолей [8, 10, 35].
В модуляции HLA-класса-I участвуют, преимущественно, рецепторы NKG2 и KIR и их лиганды [27, 41]. Сигналы, возникающие в результате взаимодействия между рецепторами CD94+NKG2+/KIR+ и MHC-класс-I-гликопротеинами в ответ на появление аномальных паттерновых лигандов, перераспределяют активности NK-популяций. Реализация мобильной памяти NK-клеток генетически предопределена. Геном организма характеризуется умеренным разнообразием генов NKG2 на фоне повышенного варьирования генов KIR [39]. Полиморфизм гена NKG2D обеспечивает модулирование NK-клеточной цитотоксичности. Это является важным, например, в связи с восприимчивостью организма к HPV-индуцированному раку [13]. У человека прогрессирует развитие ограниченных иммунологических функций системы MHC-E/NKG2 на фоне расширения функций системы MHC-I/KIR [39]. В инфицированных вирусами клетках (как в случае CMV) экспрессия HLA-класса-I резко снижается c участием KIR, в том время как экспрессия HLA-E (обнаруживается на опухолевых клетках; служит участком связывания РЛ) является более устойчивой, поддерживаемой активирующими NKG2-рецеп-торами [10, 12, 27, 39].
Пулы лектиновых NK-популяций функционально значительно различаются, направлены на различные вирусные и клеточные мишени так, что имеют место соответствие NK-популяций (с соответствующими наборами лектиновых и других рецепторов) в рамках вида. Наблюдаются внутривидовые соответствия взаимодействия мышинных лектиновых Ly49H+ NK-популяций против мышинного CMV [27], лектиновых NK-популяций человека или макак в зависимости от HIV1 или SIV соответственно [39]. Отмечена зависимая от возраста дифференцировка NK-клеток [24]. Уровни экспрессии CD94+NKG2C–/ NKG2A+, NKG2D, NKp30 ( NCR3, CD337) и NKp46 на NK-клетках снижаются с возрастом [32, 35]. Отмечены различия фенотипов NK-популяций в связи с полом [32]. Системы РЛ и экспонирующих их NK-клеток и других миелоидных клеток (моноцитов и макрофагов) варьируются в зависимости от возраста [6, 8, 24, 27, 32, 35]. NK-популяции определяются не только наборами лектиновых, Ig-подобных, цитотоксических и других рецепторных маркеров (NKG2, KIR, NKp, CD), но и соотношениями количеств их экспрессии, стадиями развития, зрелостью (степенью дифференцированности и выраженностью цитотоксичности).
CD-индикаторы NK-популяций. CD кофункцио-нируют с РЛ как в индивидуальных NK-клетках, так и в составе кофункционирующих NK-популяций. РЛ в сочетании с CD идентифицируются как комбинированные маркеры клеточных популяций [1, 2]. Ниже приводятся некоторые ключевые CD:
– CD3 и CD20 (маркеры Т- и В-клеток) – отсутствие у NK-клеток;
– CD11b–CD27+; CD11b–CD27+ – маркеры сниженной степени дифференцировки (незрелости) NK-клеток [19];
– CD56brightNKG2C+ – популяция, способная к экспансии у CMV-индивидуалов; клетки проявляют ингибиторные Ig-like РЛ (KIR и leukocyte Ig-like receptor (LILRB1)), специфичные к HLA-класса-I-мо-лекулам на фоне низких уровней активирующих рецепторов NKp46 и NKp30 [27]; CD56bright – маркер незрелых NK-клеток (более 90 % NK-клеток, способных далее адаптироваться и превращаться в зрелые [11]);
– CD56dim/CD57+NKG2C+-популяции выявлены у пациента с лимфомой [11, 29]; у мужчин – повышенные частоты CD56dim и CD57+ у NK-клеток [32]; CD57 – маркер терминальной дифференцировки NK-клеток [31]; CD56dim – популяции экспрессируют либо CD94NKG2A+, либо коэкспрессируют CD94NKG2C+ и KIR+ [11];
– CD69 – маркер активации дифференцировки NK-клеток [19];
– CD94+NKG2+ с синергичным функционированием CD94/NKG2A и CD94/NKG2C [11, 24, 27], CD94 – важный фактор в защите от вирусов [11, 27, 31, 39];
– CD94+NKG2A+, NKG2D+ и NKp46+ – синергично функционирующие [24, 36];
– CD158a, CD158b – маркеры восстановления и усиления NK-популяции, продуцирующей перфорин и гранзимы [23].
Цитокины и NK-популяции. Противоопухолевое действие врожденного иммунитета реализуется через модуляцию продукции наборов цитокинов, в результате чего в местах локализации опухоли продуцируются (доставляются) цитотоксические в отношении опухолевых клеток факторы. Индуцируется противоопухолевая NK-продукция интерферона (ИФН-гамма) [6, 15, 17, 20, 22, 23, 24, 29], фактора некроза опухолей (ФНО) [15, 24, 29]. Контроль NK-клеток осуществляется посредством интерлейкинов (ИЛ-2, 5, 12, 13, 15, 18) [15, 24, 30] и c участием колониестимулирующего фактора (CSF1) [37]. ИЛ-15 является ключевым, критическим для NK-клеточного созревания, дифференцировки и выживания; потенцирует цитотоксичность NKG2-попу-ляций [6, 24, 30]. На супрессию функций NK-клеток оказывает влияние трансформирующий фактор роста (TGF-бета) опухолевой природы [8, 40]. CSF1 индуцирует на инфильтрующих опухоль макрофагах появление RAE-1-дельта – специфического лиганда, регулирующего NKG2D-популяции [37].
Способность NK-клеток продуцировать цитокины ассоциирована со специфическими стадиями развития NK-клеток. CD56bright NK-популяции эффективно продуцируют цитокины в ответ на стимулы, однако CD56dim NK-клетки могут быть более эффективными в продуцировании цитокинов [24]. ФНО-альфа продуцируется NK-клетками в процессе их дифференцировки, а способность продуцировать ИФН-гамма NK-популяциями приобретается позднее – на фоне конкуренции с экспрессией CD56 и снижения продукции ИЛ-5 и ИЛ-13 [24].
Цитотоксические факторы NK-популяций. В результате трансформации фенотипов в соответствующие цитотоксические популяции клеток высвобождаются гранзимы А, В, К, перфорин и другие противоопухолевые агенты [6, 19, 23]. Эти факторы системно противопоставлены разрозненным факторам опухолей (лактатдегидрогеназам, TGF-бета, CSF1, другим) [8, 37, 40].
NK-популяции с противоопухолевыми / антивирусными активностями (очередность: NK-популяции; опухолевые мишени, сцепленные с вирусами; эффекты NK-популяций).
– NKG2A+CD56bright; «гуманизированная» мы-шинная В-клеточная лимфома; высвобождение ИФН-гамма популяцией, кооперация с NKp44-рецепторами для ингибирования В-клеточной трансформации, сцепленной с EBV [22];
– NKG2A+; в присутствии VACV популяция экспрессируются сильнее [19];
– NKG2A+KIR-; ограничивают литическую EBV-репликацию [28];
– NKG2A+ против EBV [11];
– NKG2А+KIR+, NKG2A+NKG2C–KIR–, NKG2С+KIR+; CMV-инфицированные производные моноцитов человека; KIR+NKG2C+ не влияет на ответ KIR–NKG2C–;
– NKG2C+; U266 (клетки множественной миеломы человека) от CMV-серопозитивных доноров, K562 (лейкемические клетки человека); стимуляция экспансии популяции в организме [6, 10], присутствие латентного CMV у здоровых доноров проявляется в усилении NK-цитотоксичности [6];
– NKG2C+CD57+; лимфомы; экспансия популяции в ответ на CMV [31];
– NKG2C+ (преимущественно); лимфомы мышей – после аллогенной трансплантации происходит обусловленное присутствием CMV действие популяции [30];
– NKG2C+ – противоопухолевое использование лигандов для NKG2С [33];
– NKG2C+; CMV – инфицированные эндотелиальные клетки аорты; характер модуляции популяции зависит от типа CMV-инфицированных клеток [10];
– NKG2C+CD94+; лимфома Бэркита; популяция участвует в защите кооперации с гамма-дельта-T-клетками [11];
– NKG2C+NKG2A-KIR+; коинфекция EBV и CMV; стимуляция NK-популяции [11];
– NKG2C+CD56dim/CD57+ (зрелые, цитотоксические); лейкемическая Т-клеточная лимфома; после трансплантации крови и реактивации CMV, популяция через два года увеличивается до 33 % всех лимфоцитов; продуцирует ФНО-альфа и ИФН-гамма против клеток лейкемической Т-клеточной лимфомы [29];
– NKG2D+; пациенты с HCV-индуцированны-ми HCC; повышение экспрессии NKG2D на моноцитах при действии против опухолей с NKG2D-лигандами [8];
– NKG2D+; пациенты с аногенитальным раком (обнаруживается HPV); усиление NKG2D-обус-ловленной цитотоксичности, снижение восприимчивости к раку [13];
– NKG2D + (NK92: химерные TN-клетки); ксе-нографты HCV-индуцированных HCC; популяция с экспрессией NKG2D и продукцией ИФН-гамма, эффективная против TGF-бета-продуцирующих опухолевых клеток [40];
– NKG2D-4-1BB-CD3z-CAR+-перенаправленные Т-клетки CD45RA– памяти (CD45RA–NKG2D-CAR+) были цитотоксичными в отношении экспрессирующих лиганды к NKG2D остеосаркомным клеткам 531MII (лизировали их) in vitro и в организме мыши [16].
Из приведенных выше данных видно, что наиболее изученными NK-популяциями с РЛ NKG2-подсемейства являются мультифункциональные NKG2A+-, NKG2C+- и NKG2D+-популяции. Они выступают как распознающие гликопаттерны, инициаторные (в модуляции путей межклеточных коммуникаций) и базисные (для повышения селективности действия требуется присутствие дополнительных надстроечных / настроечных / тюнинговых рецепторов). Известны и другие сочетания рецепторов в NK-популяциях [11, 12, 35, 39]. Таким образом, совокупность NK-популяций действует по принципу «сеть-в-сети».
Стратегии использования NK-популяций. Защитные NK-популяции синергичны с прочими клеточными (CD8+ T-клетками, клетками крови, макрофагами, дендритными клетками) и сложными системами иммунитета. Важную роль играют накопление в организме противоопухолевых/антиви-русных циркулирующих моноцитов с последующей их доставкой к опухоли; инфильтрационная экспансия клеток сетевого NK-компартмента в микроокружение опухоли.
Мультифункциональность генетических включений в геноме человека пока еще малоизучена, как, например, в случае выраженных эндогенных, подобных ретровирусным включений – около 8 % повторов в геноме человека [18]. Такие включения коло-кализованы с генами защиты (лектиноподобными компонентами комплемента С4В и С4А [3]), что должно обеспечивать кофункционирование в защитном направлении [18]. Результатом такой защиты могли бы быть инициация и пролонгирование присутствия в организме сдерживающих экспансию вирусов пула протекторных NK-популяций. Примерами могут служить многочисленные случаи (латентная CMV-инфекция) сероположительных здоровых людей (не пациентов). Кроме того, более 90 % популяции взрослых людей (не обязательно пациентов) асимптоматически «переносят» присутствие EBV [7]. Таким образом, существующий в организме адаптивный репертуар профилактически и терапевтически значимых защитных NK-популяций открывает перспективы их применения про- тив активных эпидемически значимых вирусных инфекций, а также против инициации и прогрессирования опухолей.
NKG2-рецепторы и их лиганды формируют метаболическую надзорную ось коммуникаций между лимфоидными и миелоидными клетками иммунитета; костимулируют цитотоксические ответы через NKp46-рецепторы NK-клеток и цитотоксические рецепторы Т-клеток; индуцируют наборы противоопухолевых и антивирусных цитокинов; поддерживают пролиферацию и выживание эффекторных клеток [36]. Это может быть использовано при выработке путей и стратегий борьбы с опухолями, в том числе через антивирусное действие. В результате достигается рост числа и внутриопухолевая экспансия востребованных NK-клеточных типов и популяций [11, 14, 15, 27]. Действие NK-популяций согласовано с системой комплемента [21].
Ниже приведены перспективные возможности использования NK-популяций:
-
– NKG2+-популяции для создания новых антивирусных стратегий (как в случаях HIV1) [31, 39];
-
– направленное использование NKG2D+-попу-ляций против опухолей с использованием NKG2D-рецепторов надзорных эффекторных NK-клеток, которые в дежурном режиме проводят мониторинг появления/инициации на стрессовых клетках опухолевых лигандов – предвестников опухолей [8, 14]. При этом клетки, экспрессирующие NKG2D-лиганды (как в случае сверхэкспрессии комплексов у стрессовых клеток кишечника), распознаются и элиминируются надзорными клетками, что направлено на предотвращение карциногенеза, например, развитие рака прямой кишки [14];
-
– CD56brightNKG2A+-популяция в коррекции EBV-ассоциированных лимфом [22];
-
– терапия пациентов с острой лимфобластической лейкемией путем восстановления и увеличения NK-популяции с экспрессией CD158a, CD158b, перфорина и гранзима K среди NK-популяций, отличающихся экспрессией типов гранзима [23];
-
– использование трансплантации крови с терапевтическими NK-популяциями против гематологических опухолей [30];
-
– направленная с вовлечением NK-популяций регуляция взаимодействий адаптерными белками DAP12 и DAP10 [12, 27, 33];
-
– использование NK-популяций на основе ортологов и паралогов РЛ млекопитающих для терапии пациентов [39];
– применение противоопухолевых генетически модифицированных химерных NK-популяций CAR[ chimeric antigen receptor ]-T-клеток (например, с экспрессированным химерным рецептором TN, включающим внеклеточный и трансмембранный домены TGF-бета-типа-II-рецептора и внутрикле-
- точный домен NK-клеточного активирующего рецептора NKG2D [40]).
Перспективными являются профилактические и терапевтические возможности предотвращения трансформации дисбиотических состояний мукозальных биотопов открытых полостей организма в опухолевые, в том числе с участием активирующей DDR-путь ( DNA damage response ) системы NKG2D/ NKG2D-лиганды NK-популяций, а также действия пробиотических лектинов с цитокиноподобными активностями [5, 13, 14]. Поскольку при микробновирусных дисбиозах пробиотические лектины могут быть избирательно направлены на условные патогены (в том числе измененные в условиях воспаления) и могут выполнять функции пробиотиков при отсутствии пробиотической клеточной микрофлоры в мукозальных биотопах на фоне присутствия в биотопах HPV – потенциальных индукторов вагинального рака, можно прогнозировать противораковый / антивирусный синергизм пробиотических лектинов и NKG2D-обусловленной цитотоксичности, снижающей восприимчивость к раку [5, 13, 38].
Выводы. Влияние на сеть NK-популяций лектиновых (инициирующих каскады коммуникаций распознавания), Ig-подобных, цитотоксических, CD- и других рецепторов, а также их лигандов (в том числе ГК, модулирующих РЛ) перспективно для формирования и регуляции в организме пролонгированных противоопухолевых и антивирусных процессов. Отсутствие ключевых ориентированных NK-популяций с защитными функциями может рассматриваться как дополнительный новый мульти-факторный критерий риска вирусных и онкологических болезней у индивидуума или контингента индивидуумов территории, региона. Целесообразно проводить диагностику имеющихся в организме ключевых NK-популяций для стратегической оценки противоопухолевого и антивирусного статуса доноров и пациентов, выработки оптимизированных персонифицированных комбинированных режимов лечения, а также для конструирования профилактико-терапевтических клеточно-цитокиновых сочетаний с участием химерных генно-модифицированных NK-популяций типа CAR-T, например, для высокоэффективной направленной / селективной CAR-T-терапии рака [9, 16, 40]. Приведенные данные могут быть использованы для разработки новых противоопухолевых, антивирусных и вакцинных препаратов и стратегий. К перспективным лигандам межклеточных коммуникаций иммуного надзора относятся пробиотические лектины [3, 4].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Список литературы Распознающие гликопаттерны NK-клетки против опухолей на фоне эпидемически значимых вирусных инфекций
- Лектиновые рецепторы в коммуникациях/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, В.А. Алёшкин, C.С. Афанасьев//News of science and education. -2018. -Т. 2, № 3. -C. 76-98.
- Лектины в антираковых стратегиях/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, В.А. Алёшкин, М.С. Афанасьев, С.С. Афанасьев//Acta Biomedica Scientifica. -2018. -Т. 3, № 4. -С. 69-77.
- Новые гликоконъюгаты-распознающие системы в прогнозировании антиинфекционного интерактома человека/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин//Здоровье и образование в XXI веке. Серия: Медицина. -2015. -Т. 17, № 4. -С. 378-383.
- Надзор за микробиоценозами: новые подходы/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, С.С. Афанасьев, А.Л. Байракова, В.А. Алешкин//Обеспечение эпидемиологического благополучия: вызовы и решения: материалы XI Съезда Всеросcийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов/под ред. А.Ю. Поповой. -СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2017. -С. 436.
- Кандидные маркеры болезней урогенитальных биотопов: реактивность к лектинам пробиотиков/М.В. Лахтин, В.М. Лахтин, С.С. Афанасьев, А.Л. Байракова, В.А. Алешкин, М.С. Афанасьев//Acta Biomedica Scientifica. -2018. -Т. 3, № 1. -С. 49-53.
- Latent cytomegalovirus infection enhances anti-tumour cytotoxicity through accumulation of NKG2C+ NK cells in healthy humans/A.B. Bigley, K. Rezvani, N. Shah, T. Sekine, N. Balneger, M. Pistillo //Clinical & Experimental Immunology. -2016. -Vol. 185, № 2. -P. 239-251.
- NK cell influence on the outcome of primary Epstein-Barr virus infection/O. Chijioke, V. Landtwing, C. Münz//Frontiers in Immunology. -2016. -Vol. 7, № 323
- DOI: 10.3389/fimmu.2016.00323
- Immune evasion mediated by tumor-derived lactate dehydrogenase induction of NKG2D ligands on myeloid cells in glioblastoma patients/C.A. Crane, K. Austgen, K. Haberthur, C. Hofmann, K.W. Moyes, L. Avanesyan //Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. -2014. -Vol. 111, № 35. -P. 12823-12828.
- Exploiting natural killer group 2D receptors for CAR T-cell therapy/B. Demoulin, W.J. Cook, J. Murad, D.J. Graber, M.-L. Sentman, C. Lonez //Future Oncology. -2017. -Vol. 13, № 18. -P. 1593-1605.
- Cytomegalovirus-infected primary endothelial cells trigger NKG2C+ natural killer cells/Z. Djaoud, R. Riou, P.J. Gavlovsky, S. Mehlal, C. Bressollette, N. Gérard //Journal of Innate Immunity. -2016. -Vol. 8, № 4. -P. 374-385.
- Two alternate strategies for innate immunity to Epstein-Barr virus: One using NK cells and the other NK cells and gamma-delta T cells/Z. Djaoud, L.A. Guethlein, A. Horowitz, T. Azzi, N. Nemat-Gorgani, D. Olive, D. Nadal //The Journal of Experimental Medicine. -2017. -Vol. 214, № 6. -P. 1827-1841.
- NKG2H-expressing T cells negatively regulate immune responses/D. Dukovska, D. Fernández-Soto, M. Valés-Gómez, H.T. Reyburn//Frontiers in Immunology. -2018. -Vol. 9, № 390
- DOI: 10.3389/fimmu.2018.00390
- A functional polymorphism in the NKG2D gene modulates NK-cell cytotoxicity and is associated with susceptibility to Human Papilloma Virus-related cancers/J.L. Espinoza, V.H. Nguyen, H. Ichimura, T.T. Pham, C.H. Nguyen, T.V. Pham //Scientific Reports. -2016. -Vol. 6, № 39231
- DOI: 10.1038/srep39231
- Espinoza J.L., Minami M. Sensing bacterial-induced DNA damaging effects via natural killer group 2 member D immune receptor: From dysbiosis to autoimmunity and carcinogenesis//Frontiers in Immunology. -2018. -Vol. 9, № 52
- DOI: 10.3389/fimmu.2018.00052
- Fehniger T.A., Cooper M.A. Harnessing NK cell memory for cancer immunotherapy//Trends in Immunology. -2016. -Vol. 37, № 12. -P. 877-888.
- Memory T Cells Expressing an NKG2D-CAR Efficiently Target Osteosarcoma Cells/L. Fernandez, J.-Y. Metais, A. Escudero, M. Vela, J. Valentín, I. Vallcorba //Clinical Cancer Research. -2017. -Vol. 23, № 19. -P. 5824-5835
- DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0075
- Georgountzou A., Papadopoulos N.G. Postnatal innate immune development: From birth to adulthood//Frontiers in Immunology. -2017. -Vol. 8, № 957
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.00957
- Identification of a novel HERV-K (HML10): Comprehensive characterization and comparative analysis in non-human primates provide insights about HML10 proviruses structure and diffusion/N. Grandi, M. Cadeddu, M.P. Pisano, F. Esposito, J. Blomberg, E. Tramontano//Mobile DNA. -2017. Vol. 8, № 15
- DOI: 10.1186/s13100-017-0099-7
- Weak vaccinia virus-induced NK cell regulation of CD4 T cells is associated with reduced NK cell differentiation and cytolytic activity/S.D. Hatfield, K.A. Daniels, C.L. O'Donnell, S.N. Waggoner, R.M. Welsh//Virology. -2018. -Vol. 519. -P. 131-144.
- Defective natural killer cell anti-viral capacity in paediatric HBV infection/I.L. Heiberg, L.J. Pallett, T.N. Winther, B. Høgh, M.K. Maini, D. Peppa//Clinical & Experimental Immunology. -2015. -Vol. 179, № 3. -P. 466-476.
- Transient complement inhibition promotes a tumor-specific immune response through the implication of natural killer cells/V. Janelle, M.P. Langlois, E. Tarrab, P. Lapierre, L. Poliquin, A. Lamarre//Cancer Immunology Research. -2014. -Vol. 2, № 3. -P. 200-206.
- Tonsillar CD56brightNKG2A+ NK cells restrict primary Epstein-Barr virus infection in B cells via IFN-gamma/A. Jud, M. Kotur, C. Berger, C. Gysin, D. Nadal, A. Lünemann//Oncotarget. -2017. -Vol. 8, № 4. -P. 6130-6141.
- Phenotype of NK cells determined on the basis of selected immunological parameters in children treated due to acute lymphoblastic leukemia/S. Koltan, R. Debski, A. Koltan, E. Grzesk, B. Tejza, A. Eljaszewicz //Medicine (Baltimore). -2015. -Vol. 94, № 52. -P. 2369
- DOI: 10.1097/MD.0000000000002369
- High-resolution phenotyping identifies NK cell subsets that distinguish healthy children from adults/S. Mahapatra, E.M. Mace, C.G. Minard, L.R. Forbes, A. Vargas-Hernandez, T.K. Duryea //PLoS One. -2017. -Vol. 12, № 8. -Р. e0181134
- DOI: 10.1371/journal.pone.0181134
- Cytomegalovirus-driven adaptive-like natural killer cell expansions are unaffected by concurrent chronic hepatitis virus infections/D.F.G. Malone, S. Lunemann, J. Hengst, H.G. Ljunggren, M.P. Manns, J.K. Sandberg //Frontiers in Immunology. -2017. -Vol. 8, № 525
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.00525
- Contrasting adult and infant immune responses to HIV infection and vaccination/D.R. Martinez, S.R. Permar, G.G. Fouda//Clinical and Vaccine Immunology. -2015. -Vol. 23, № 2. -P. 84-94.
- Adaptive reconfiguration of the human NK-cell compartment in response to cytomegalovirus: A different perspective of the host-pathogen interaction/A. Muntasell, C. Vilches, A. Angulo, M. López-Botet//European Journal of Immunology. -2013. -Vol. 43, № 5. -P. 1133-1141.
- Münz C. Epstein-Barr virus-specific immune control by innate lymphocytes//Frontiers in Immunology. -2017. -Vol. 8, № 1658
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.01658
- Expansion of NKG2C-expressing natural killer cells after umbilical cord blood transplantation in a patient with peripheral T-cell lymphoma with cytotoxic molecules/T. Muta, T. Yoshihiro, F. Jinnouchi, K. Aoki, Y. Kochi, T. Shima //Internal Medicine. -2018. -Vol. 57, № 6. -P. 861-866.
- Peled J.U., Jenq R.R. Not. just leukemia: CMV may protect against lymphoma recurrence after allogeneic transplant // Leukemia & Lymphoma. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 759-761.
- Peppa D. Natural killer cells in human immunodeficiency virus-1 infection: spotlight on the impact of human cytomegalovirus//Frontiers in Immunology. -2017. -Vol. 8, № 1322
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.01322
- Natural killer cell subsets and receptor expression in peripheral blood mononuclear cells of a healthy Korean population: Reference range, influence of age and sex, and correlation between NK cell receptors and cytotoxicity/M.T. Phan, S. Chun, S.H. Kim, A.K. Ali, S.H. Lee, S. Kim //Human Immunology. -2017. -Vol. 78, № 2. -P. 103-112.
- Elusive role of the CD94/NKG2C NK cell receptor in the response to cytomegalovirus: Novel experimental observations in a reporter cell system/A. Pupuleku, M. Costa-García, D. Farré, H. Hengel, A. Angulo, A. Muntasell //Frontiers in Immunology. -2017. -Vol. 8, № 1317
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.01317
- Sehrawat S., Kumar D., Rouse B.T. Herpesviruses: Harmonious Pathogens but Relevant Cofactors in Other Diseases?//Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. -2018. -Vol. 8, № 177
- DOI: 10.3389/fcimb.2018.00177
- The expression of human natural killer cell receptors in early life/Y. Sundström, C. Nilsson, G. Lilja, K. Kärre, M. Troye-Blomberg, L. Berg//Scandinavian Journal of Immunology. -2007. -Vol. 66, № 2-3. -P. 335-344.
- Stojanovic A., Correia M.P., Cerwenka A. The NKG2D/NKG2DL axis in the crosstalk between lymphoid and myeloid cells in health and disease//Frontiers in Immunology. -2018. -Vol. 9, № 827
- DOI: 10.3389/fimmu.2018.00827
- Tumor-derived CSF-1 induces the NKG2D ligand RAE-1-delta on tumor-infiltrating macrophages/T.W. Thompson, B.T. Jackson, P.J. Li, J. Wang, A.B. Kim, K.T.H. Huang //Elife. -2018. -Vol. 7, № e32919
- DOI: 10.7554/eLife.32919
- Natural killer cell-based immunotherapy in gynecologic malignancy: A review/L.D. Uppendahl, C.M. Dahl, J.S. Miller, M. Felices, M.A. Geller//Frontiers in Immunology. -2018. -Vol. 8, № 1825
- DOI: 10.3389/fimmu.2017.01825
- Walter L., Petersen B. Diversification of both KIR and NKG2 natural killer cell receptor genes in macaques -implications for highly complex MHC-dependent regulation of natural killer cells//Immunology. -2017. -Vol. 150, № 2. -P. 139-145.
- Augmented anti-tumor activity of NK-92 cells expressing chimeric receptors of TGF-beta-R II and NKG2D/Z. Wang, L. Guo, Y. Song, Y. Zhang, D. Lin, B. Hu //Cancer Immunology, Immunotherapy. -2017. -Vol. 66, № 4. -P. 537-548.
- NKG2D and its ligands: "One for all, all for one"/A. Zingoni, R. Molfetta, C. Fionda, A. Soriani, R. Paolini, M. Cippitelli //Frontiers in Immunology. -2018. -Vol. 9, № 476
- DOI: 10.3389/fimmu.2018.00476