Распространенность полиморфизма гена CYP2C19*17 у больных после чрескожного коронарного вмешательства: обзор литературы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по распространенности и смертности занимают первые места в ряде стран не только Евразийского континента, но и других стран мира. В настоящее время в Европе от ССЗ ежегодно умирают свыше 800000 человек старше 65 лет, в том числе 230000 человек в странах Европейского союза [2]. Статистика ССЗ варьирует в зависимости от различных стран и регионов Европы. Традиционно, риск ССЗ для жителей стран Средиземноморского побережья был меньше, чем для жителей государств севера и запада Европы.

В Республике Казахстан заболевания сердечнососудистой системы являются причиной практически 1/3 всех смертельных случаев. В структуре смертности от болезней системы кровообращения 34% составляют пациенты с ишемической болезнью сердца, из них более 30% являются лицами активного трудоспособного возраста. Исход заболевания напрямую зависит от своевременной диагностики и лечения. В связи с чем, актуальным является вопрос поиска новых маркеров ранней диагностики, прогрессирования ишемической болезни сердца и ее осложнений.

Назначение ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов P2Y12 рецепторов в качестве двойной антитромбоцитарной терапии является стандартом лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

В клинической практике для блокирования процессов тромбоцитарной агрегации широкое применение нашли аспирин, блокаторы гликопротеиновых IIb-IIIa рецепторов (абциксимаб, эптифибатид, монафрам) и клопидогрел [7-9].Клопидогрел является высокоэффективным ан-титромботическим препаратом с высоким профилем безопасности. Однако, как показывают многочисленные исследования, эффективность антиагрегантной терапии зависит от множества факторов [15-17].

Генетические особенности пациента, ответственные за нарушение фармакологического ответа на клопидогрел, могут нарушать фармакокинетику либо фармакодинамику препарата. Клопидогрел имеет антиагрегантное действие на организм человека, и зависит от процесса биотрансформации его неактивной формы в активную под действием фермента, кодируемого геном CYP2C19 [14], что обуславливает вариабельность его антиагрегантного действия [15].

Фермент цитохром P450 2C19 (CYP2C19) участвует в метаболизме широкого спектра терапевтических препаратов во многих классах лекарственных средств [5] .

В зависимости от каталитической активности изофермента CYP2C19 в человеческой популяции выделяют следующие фенотипы: «экстенсивные метаболизаторы» (extensive metabolizer (EM); носители генотипа CYP2C19*1/*1), «промежуточные метаболизаторы» (intermediate metabolizer (IM); носители генотипов CYP2C19*1/*2,*1/*3, *2/*17, *3/*17), «медленные метаболизаторы» (poor metabo-lizer (PM); носители генотипов CYP2C19*2/*2,*2/*3,*3/*3) и «сверхбыстрые мета-болизаторы» (ultra extensive metabolizer (UM); носители генотипов CYP2C19*1/*17,*17/*17) [7]. Среди них можно отметить CYP2C19 * 2, характеризующийся заменой 681G → A в экзоне 5, приводящей к дефектному месту сращивания, и CYP2C19 * 3, который имеет точечную мутацию в экзоне 4, что приводит к преждевременному стоп - кодону. Присутствие этих аллелей обычно считается достаточно прогностическим для того, чтобы фенотипы были выведены из них. Таким образом, лица, гомозиготные по аллелям гена CYP2C19 *2 и CYP2C19 * 3, считаются плохими метаболизатора-ми, в то время как субъекты по меньшей мере с одним аллелем гена CYP2C19 * 1 классифицируются как экстенсивные метаболизаторы (ЭМ). Более поздними идентифированными являются аллели CYP2C19 * 17-21, функции которых не так широко изучены [6-8]. Хотя распространенность ряда аллелей гена CYP2C19 среди населения и их функциональные особенности хорошо изучены [9-11], 17 аллель гена CYP2C19 недостаточно исследована.

В 2006 году была обнаружена 17 аллель гена CYP2C19 , которая обуславливала его повышенную активность, но ее вероятное клиническое значение до сих пор является спорным. Исследователи не согласны с тем, что фенотип должен быть отнесен к двум генотипам CYP2C19 [6] .

По данным ряда исследователей [6] ген CYP2C19*17 характеризуется двумя однонуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism (SNP)) в 5'-фланкирующей области (g.-3402C> T и g.-806C> T) гена. Два полиморфизма находятся в антагонизме. По-видимому, более быстрая активность кодируемого фермента была приписана вербовке транскрипционных факторов на мутированном участке g.-806C> T [6] .

СYP2C19*17 был связан с повышенной ферментативной активностью. Изученными препаратами были омепразол, пантопразол, эсцита-лопрам, сертралин, вориконазол, тамоксифен и кло-пидогрель. В большинстве исследований использовались фармакокинетические переменные в качестве показателя результата. Для клопидогреля, активированного CYP2C19, фармакодинамические последствия были сосредоточены на агрегации тромбоцитов. В то время как для большинства фармакокинетических параметров, изученных субстратов среднее значение было изменено, диапазон значений показал полное перекрытие гетерозигот CYP2C19 * 1/ * 17 и гомозигот дикого типа. Даже у CYP2C19 * 17 гомозигот, абсолютный эффект был скромным по сравнению с эффектом ранее выявленных аллелей, которые проявлялись потерей функций.

Проведенные многочисленные исследования дают понять, что вариант CYP2C19*17 обусловливает ускоренный обмен субстратов фермента, в том числе и клопидогреля. Это может способствовать увеличению образования активного метаболита препарата, и, соответственно, усилению эффекта принятой дозы препарата [23]. У пациентов, в таком случае, возможно увеличение риска кровотечений, особенно у гомозигот по данному аллелю. АДФ-индуцированная агрегация у гомозиготных пациентов наименьшая, а риск кровотечений – максимален. В то же время, не было отмечено достоверного влияния CYP2C19*17 на частоту возникновения тромбозов стентов [24].

Однако величина эффектов значительно меньше, чем сообщалось с CYP2C19*2 и CYP2C19*3, хотя и в противоположных направлениях. Для кло-пидогреля только гомозиготы CYP2C19*17, вероятно, будут иметь значительно повышенный риск испытания эффекта чрезмерного ингибирования агрегации тромбоцитов. Назначение гетерозигот CYP2C19*17 как “extensive metabolizer”, а не “ultrarapid metabolizer”, является адекватным, так как метаболические отношения всех исследуемых препаратов полностью перекрывают диапазон значений, наблюдаемых у гомозигот дикого типа.

По данным Li Y., Tang H.L., можно увидеть, что по сравнению с неносителями варианта CYP2C19*17 носители имеют 16%-ное снижение рецидива повторного ОКС у 9428 пациентов, получавших клопидогрел в течение 1 года наблюдения, но имеют повышенный риск кровотечения. Как и ожидалось, носители CYP2C19 *17 также имеют более низкий уровень остаточной реактивности тромбоцитов, чем носители.

Поскольку идентификация варианта CYP2C19*17 (-806C> T в промоторной области гена) в качестве варианта функции усиления [34] , его клиническое значение не изучалось до тех пор, пока его присутствие не было связано с повышенной эффективностью и риском кровотечения у пациентов, получавших клопидогрел.

Хотя некоторые исследования показывают, что переносчики CYP2C19* 17, сязанные с приемом клопидогреля, по сравнению с неносителями, имеют меньшую остаточную реактивность тромбоцитов [21, 22], снижение на 22% повторных ОКС и 37% -ное снижение стентирования и АКШ у пациентов с острым инфарктом миокарда [19], а также значительно меньший риск возникновения рецидивирующих ишемических сердечно-сосудистых событий [20], другие исследования не поддерживают такую повышенную эффективность [10, 23, 30]. Более того, связь между CYP2C19 * 17 и фатальными сердечно-сосудистыми событиями [23] или тромбозом стента не наблюдалась [9]. Некоторые из несоответствий данных о CYP2C19* 17 могут быть связаны с небольшим размером выборки, иным дизайном исследования, небольшим размером эффекта, гетерогенностью исследуемой популяции, различными методологиями для генотипирования и тестирования функций тромбоцитов и частичной связью CYP2C19*17 к CYP2C19*2 [1, 23, 5].

В своей основной работе Sim et al . [6] сообщили о низкой частоте аллеля CYP2C19 * 17 у китайских испытуемых (4%) относительно эфиопов и шведов, которые имели одинаковое распределение (18% в обоих). Это широкая межэтническая изменчивость частоты аллеля теперь было подтверждено в нескольких исследованиях [5, 18, 19, 22, 24, 31, 33 -37] . Распространённость варианта аллеля обычно составляла <5% у азиатов и примерно в четыре раза выше у белых и африканских популяций.

Частота аллелей CYP2C19*17 у иранского населения составляет 21,6% и похожа на страны Ближнего Востока или Европы. Высокая частота аллеля CYP2C19*17 в иранской популяции подчеркивает важность этого нового варианта аллеля в метаболизме субстратов CYP2C19 [39].

Таким образом, на основании проведенного обзора литературы глубиной 10 лет необходимо проводить генетическое исследования с целью выявления полиморфизма CYP2C19 * 17. Так как, учитывая распространенность сердечно – сосудистых заболеваний и медико-социальную значимость их терапии и вторичной прфоилактики, вопросы индивидуальной чувствительности к клопидогрелю встает на первое место в числе фармакогенетических исследований. Результаты данного исследования могут быть применены в кардиологической практике при прогнозировании осложнений после проведения стентирования. В свою очередь это поможет увеличить не только клиническую эффективность, но предотвратить риск кровотечения у пациентов, получающих кло-пидогрел соответственно. Поэтому генотипирование CYP2C19 * 17 до приема клопидогрела принесет неоценимую пользу пациентам с ишемической болезнью сердца.