Редкий клинический случай тимомы типа А: клиническая характеристика и результаты стереотаксического облучения множественных метастазов в печени

Тимома – это новообразование вилочковой железы, которое происходит из ее собственной эпителиальной ткани. Опухоль возникает у взрослых в возрасте от 40 до

70 лет, крайне редко встречается в детском и подростковом возрастах [7]. Этиология тимом до сих пор остается неизвестной. По данным литературы, алкоголь, табакокурение и ионизирующее излучение не являются факторами риска для развития новообразования в данной локализации [7]. Отмечается высокий уровень заболеваемости тимомой среди афроамериканцев, а также азиатов и жителей тихоокеанских островов, что может говорить о наличии влияния генетической компоненты на развитие данного заболевания [7]. На протяжении многих лет были представлены различные классификации тимом, которые не были универсальными, и постоянно изменялись. В конечном счете, была разработана классификация ВОЗ, пересмотренная в 2015 году [2]. Эта классификация разделяет тимому на подтипы A, атипичный А, AB, B1, B2 и B3 в дополнение к более редким вариантам, таким как микронодулярная тимома, метапластическая тимома или склерозирующая тимома

(Табл. 1).

Таблица 1. Классификация тимом, пересмотренная ВОЗ в 2015 году

Подтип тимомы	Обязательные критерии	Дополнительные критерии
Тип А	Преобладание доброкачественных, веретенообразных эпителиальных клеток, незначительное количество или отсутствие незрелых (Tdt+) T клеток во всей опухоли	Полигональные эпителиальные клетки,       CD20+ эпителиальные клетки
Атипичный тип А	Сходные критерии с типом А + комедо-некроз, повышенная митотическая активность (> 4/2 мм2), сгущение ядер	Полигональные эпителиальные клетки,       CD20+ эпителиальные клетки

Тип AB	Преобладание доброкачественных, веретенообразных эпителиальных клеток, изобилие незрелых (Tdt+) T клеток фокально и во всей опухоли	Полигональные эпителиальные клетки,       CD20+ эпителиальные клетки
Тип B1	Тимусоподобная архитектура и цитология: обилие незрелых Т клеток, ареалы медуллярных островков, немногочисленные полигональные или дендрические эпителиальные клетки без сколонности к скоплению (< 3 соприкасающихся эпителиальных клеток)	Тельца      Гассаля, периваскулярные пространства
Тип В2	Повышенное число одиночных или без склонности к скоплению полигональных или дендрических эпителиальных клеток, смешанные с большим количеством незрелых Т-клеток	Медуллярные островки,      тельца Гассаля, периваскулярные пространства
Тип В3	Слой полигональных атипичных эпителиальных клеток; отсутствие или небольшое количество межклеточных мостиков, немногочисленность или отсутствие смешанных Tdt+ клеток	Тельца      Гассаля, периваскулярные прострнаства
MNT	Узелки    или    веретенообразные /овальные   эпителиальные   клетки,	Лимфоидные фолликулы,

	окруженные лимфоидной стромой	моноклональные  В- клетки         и/или плазматические клетки (реже)
Метапластическая тимома	Бифазная опухоль, состоящая из солидных ареалов эпителиальных клеток в окружении доброкачественных веретенообразных клеток; отсутствие незрелых Т клеток	Плеоморфизм эпитеалиальных клеток; актин, кератин, или EMA-позитивных клеток
Редкие    формы тимом	-	-

Для стадирования и определения прогнозов также широко используется классификация Масаоки, целью которой является оценка распространенности опухолевого процесса, целостности капсулы, наличия микро-макроскопической инвазии в окружающие структуры, лимфогенного либо гематогенного метастатического распространения. Местная инвазия в органы плевральной полости оценивается по очередности поражения анатомических барьеров – поражение капсулы опухоли, медиастинальной плевры, клетчатки средостения определяет I – II стадию [6]. При III стадии отмечается инвазия опухоли в перикард, легкое, магистральные сосуды средостения. IV стадия разделяется на IVa – диссеминация по плевре или перикарду и IVb – наличие отдаленных лимфогенных, гематогенных метастазов (Табл. 2). Согласно рекомендациям ВОЗ 2015 г., рекомендована оценка иммуногистохимических признаков в качестве критериев для диагностики тимом.

Примерами являются различия между тимомами типа A и AB по количеству и количеству незрелых TdT+ T-клеток (Терминальные дезоксинуклкотидилтрансфераза-положительные клетки) [2].

Таблица 2. Соотношение стадирования по Masaoka-Koga с TNM-классификацией

Стадия I	TNM T 1 N 0 M 0	Описание Макроскопически и микроскопически полностью инкапсулированная опухоль без инвазии в окружающие ткани
IIa	T 2 N 0 M 0	Минимально инвазивное распространение – капсула инфильтрирована на всю толщину, что выявляется последующим микроскопическим исследованием
IIb	T 2 N 0 M 0	Макроскопическая инвазия тимуса в окружающую жировую ткань, медиастинальную плевру или перикард
III	T 3-4 N 0 M 0	Макроскопическое прорастание в соседние органы
IIIa		(перикард, легкое, диафрагмальный или блуждающий
IIIb		нерв); инвазия в крупный сосуд
IVa	T 1-4 N 1-2 M 0	Метастазы в плевру или перикард; микроскопически подтвержденные узелки отдельно от первичной опухоли, связанные с висцеральной или париетальной плеврой, на перикарде или эпикардиальной поверхности
IVb	T 1-4 N 0-2 M 1	Лимфогенное или гематогенное метастазирование. Любое поражение лимфоузлов (переднего средостения, грудной клетки, шейных узлов, любые другие экстраторакальные узлы). Отдаленные метастазы (экстраторакальные), или узлы в легочной паренхиме (не

плевральные имплантаты)

Клиническое наблюдение

Пациент К., женщина 72 лет, обратилась в Российский научный центр Рентгенорадиологии в ноябре 2019 г. с жалобами на слабость и утомляемость. Анамнез заболевания: со слов пациента и согласно представленной медицинской документации, в 2005 г. выполнено хирургическое лечение в виде удаления медуллярной веретеноклеточной мелкоклеточной тимомы переднего средостения. В 2009 г. отмечено прогрессирование заболевания, в виде появления множественных метастатических очагов в легких. В ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» выполнена биопсия легких. Заключение гистологического исследования: иммуноморфологические признаки опухоли соответствуют тимоме тип А. В 2015 г. выявлено дальнейшее прогрессирование – метастатическое поражение головного мозга, в связи с чем, было проведен курс радиохирургического лечения на Гамманоже на область метастаза в головном мозге (10.05.2016 г.), после проведено 6 курсов ПХТ по схеме ЕР в ноябре 2016 и в сентябре 2017.

Анализы крови (2017 г.): серотонин – 92,1 нг/мл.; хромогранин А – 138,7 нг/мл. Выполнена пункция костного мозга в 2017 г.: в костном мозге морфологическая картина характеризует парциальную красноклеточную аплазию вторичного генеза (ПККА), возможно иммуноопосредованную, в анамнезе тимома. Консультирована гематологом: ПККА без хромосомных аномалий, зависимая от трансфузий эритроцитарной массы ежемесячно.

С целью подтверждения диагноза, был выполнен повторный пересмотр в РОНЦ им. Блохина: опухоль в стенке бронха имеет гистологическое строение тимомы, тип А. С целью определения лекарственной чувствительности опухоли проведено ИГХ исследование с АТ к рецепторам соматостатина. В клетках опухоли полностью отсутствует мембранная экспрессия SSTR2A, SSTR-5. Экспрессия рецепторов видна в эндотелии сосудов (положительный контроль). Заключение: Морфологическая картина метастатического поражения легкого соответствует диагнозу тимомы, тип А. ИГХ статус рецепторов соматостатина 2А и 5 типов в опухоли – негативный.

В связи со стенозом верхних дыхательных путей, в ноябре 2019 г. выполнена эндоскопическая реканализация бронхов. В 2019 г. выявлено дальнейшее прогрессирование заболевания: продолженный рост метастазов в головном мозге, а также появление метастазов в печени. Был выполнен повторный курс радиохирургии на область метастазов в головном мозге на аппарате Гамма-нож (март 2019 г.), затем проведено 4 курса химиотерапии 1 раз в 21 день по схеме антиметаболитами группы аналогов пиримидина (гемцитабин 800 мг внутривенно капельно в 1 день + капецитабин 1650 мг/м2 внутрь в день 1 – 14 дни). При контрольном обследовании после ХТ отмечена положительная динамика в виде уменьшения метастатических очагов в печени и легких. Проведены 5 и 6 курсы химиотерапии антиметаболитаом группы аналогов пиримидина по схеме (Гемцитабин 800 мг 1, 8 день).

После химиотерапии, при МРТ печени в ноябре 2019 г.: на серии МР-томограмм органов брюшной полости и забрюшинного пространства до и после внутривенного контрастного усиления в структуре печени в правой доле выявлены множественные очаги вторичного поражения (> 10). Наибольший очаг визуализируется в нижних отделах S6 размером 4,1 × 4,2 см с прорастанием капсулы, без четкой границы с латеральным контуром правой почки на протяжении около 1,5 см. Контур почки деформирован, вероятно, за счет опухолевой инвазии в S4 очаг (размер 3 см). В левой доле единичный очаг в S2 по передней поверхности размером 1,1 см. Портальная вена до 10 мм, правая средняя и левая печеночные артерии не изменены. Данных за наличие увеличенных лимфатических узлов, свободной жидкости, костнодеструктивных изменений не выявлено. Заключение: МР-картина множественного вторичного поражения печени, очаг в S6 с признаками экстраорганной инвазии.

В ноябре 2019 г. госпитализирована в дневной радиотерапевтический стационар РНЦРР, где с 14 ноября 2019 г. по 19 ноября 2019 г. проведен курс дистанционной конформной лучевой терапии с использованием MLC и портальной визуализации на медицинском линейном ускорителе электронов Varian TrueBeam в режиме VMAT на очаги метастатического поражения печени S7-S8 и зону субклинического распространения с РОД 10 Гр за 3 фракции до СОД 30 Гр (Рис.1). Лечение проводилось на фоне гепатопротекторной терапии (гептрал 400 мг/сутки внутривенно №10, карсил 70 мг x 3 раза в сутки №10). Курс дистанционной лучевой терапии проводился c применением методики RapidArc на линейном ускорителе Varian Truebeam, которая позволила избежать превышения толерантных доз на органы риска (Рис. 2.)

Рисунок 1. Очаги метастатического поражения печени S7-S8.

External Beam Planning

External Beam Plannng 10.0 42                                                                                                                                                   RMCRR, Moscow

Structure ______________ Structure Stilus ____________ Coverage [W%J Volume ________ Mln Dose Max Oose Mean Dote Modal Dose Median Dose StdDev

PTV1	Approved	100 0/ 100 0	30 6 cm’	224Gy	32 5 Gy	299Gy	30 6 Gy	30 3Gy	1.5 Gy
PTV3	Approved	100 0/ 1001	210cm*	2$0Gy	32 3 Gy	302 Gy	30 6Gy	3O3Gy	09 Gy
GTV3	Approved	100 0/ 1001	102 cm*	29 0 Gy	32 1 Gy	30.4 Gy	30.6 Gy	30.4 Gy	0.6 Gy
SPLEEN	Approved	100 0/1000	1968 cm1	01Gy	36Gy	05Gy	OlGy	OOGy	07 Gy

Рисунок 2. План стереотаксической лучевой терапии с гистограммой «доза-объем».

Из гистограммы и изодозных распределений видно, что план облучения удовлетворяет критерию равномерности и достижению необходимого значения по дозам в очагах, а также существенно минимизирует дозовые нагрузки на критические структуры [1].

Спустя 3,5 месяца после стереотаксического облучения метастазов печени, было проведено контрольное дообследование с целью оценки выполненного лечения. На серии МР-томограмм органов брюшной полости и забрюшинного пространства до и после внутривенного контрастного усиления в структуре печени, в правой доле определяются множественные очаги вторичного поражения (> 10). В сравнении с данными от 01.11.19 г. отмечается увеличение всех очагов в среднем на 0,2 - 0,5 см, наибольший очаг визуализируется в нижних отделах S6 размером 4,7 х 5 см (ранее 4,1 х 4, 2 см) с прорастанием капсулы, без четкой границы с латеральным контуром правой почки на протяжении около 1,5 см. Контур почки деформирован, вероятно, за счет опухолевой инвазии. В S4 наблюдается очаг 3 см. Отмечается появление нескольких новых очагов в правой доле размером 0,2 - 0,4 см. В левой доле единичный очаг в S2 по передней поверхности размером 0,5 см (ранее 0,1 см).

Несмотря на выраженную отрицательную динамику, очаги метастазирования, на которые проводилась стереотаксическая лучевая терапия, почти полностью регрессировали по сравнению с данными МР-картины от 01.11.2019 г. (Рис. 3).

Рисунок 3. Сравнение облученных метастатических очагов через 3 месяца после проведения лучевой терапии (объем облученных очагов наложен на МР-срезы от 21.02.2020 г.).

Обсуждение

Согласно литературным данным, новообразования тимуса встречаются крайне редко, составляя менее 1% всех злокачественных опухолей [8]. Метастазирование обычно ограничиваются плеврой, перикардом или диафрагмой, тогда как отдаленные метастазы встречаются довольно редко. В 2017 году Grajkowska W. и соавторами был описан случай тимомы подтипа А с метастазами в легких и головного мозга у пациентки 66 лет через 10 лет после хирургического удаления первичной опухоли тимуса [4]. Пациентке была проведена лобэктомия с целью удаления метастатических очагов в легких, после было выполнено удаление метастаза в головном мозге. Послеоперационный период протекал без осложнений, однако через 15 дней после нейрохирургического вмешательства у пациентки развилась двусторонняя пневмония. Впоследствии данное состояние осложнилось эпилептическим статусом, и пациентка умерла через 25 дней, несмотря на оказание специализированной медицинской помощи [4].

Заключение

Тимома – это редкая опухоль, возникающая из эпителия тимуса; она является наиболее распространенной солидной первичной опухолью средостения, и на ее долю приходится 20% новообразований органов грудной клетки [5]. Схема ВОЗ определяет тимому подтипа А как эпителиальную неоплазию, лишенную отчетливой дольчатости и состоящую из веретенообразных или овальных опухолевых эпителиальных клеток, почти не имеющих лимфоцитарных инфильтратов. Они классифицируются как доброкачественные опухоли, при этом показатель 5 – 10 летней общей выживаемости составляет 100% [3]. Однако недавние исследования показывают, что доброкачественность данного заболевания не однозначна. Дальнейшее детальное изучение биологии тимомы, несомненно, позволит разработать более эффективные методы лечения, направленные на повышение общей выживаемости, улучшение качества жизни и снижение нежелательных последствий лечения. В заключение, хочется отметить, что внегрудное рецидивирование тимомы встречается очень редко и может произойти спустя годы после хирургического удаления первичной опухоли, поэтому, несмотря на радикальное лечение новообразования, для всех этих больных необходимо обязательное динамическое наблюдение в течение всей жизни.