Резистентность к лептину и ожирение. Функции лептина в ЦНС и тканях

Ожирение - хроническое заболевание, показатели распространения в мире которого стремительно растут. Избыточное отложение триглицеридов в адипоцитах происходит в результате дисбаланса энергетического равновесия,    вызванного    малоподвижным    образом    жизни, несбалансированным режимом питания, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, желчнокаменной болезни и увеличивает риск смерти человека репродуктивного возраста на 50%.

Адипокин лептин (от греч. leptos - тонкий) (167 аминокислотных остатков) поступает в головной мозг, действует на рецепторы в гипоталамусе, что вызывает снижение аппетита. Лептин впервые был идентифицирован у лабораторных мышей как продукт гена ОВ (от англ. obese - тучный). У мышей с генотипом ob/ob, т. е. с двумя дефектными копиями этого гена, проявляются поведенческие и физиологические реакции, характерные для животных, находящихся в состоянии постоянного голодания. У них повышен уровень кортизола в плазме крови, они не способны сохранять тепло, наблюдаются отклонения в размерах, они не размножаются и обладают неограниченным аппетитом. Из-за этого у таких мышей быстро развивается сильное ожирение, масса их тела в 3 раза превышает норму. У них нарушен метаболизм; как и больные диабетом, эти мыши не чувствительны к инсулину. Если мышам с генотипом ob/ob инъецировать лептин, происходит потеря веса, увеличивается локомоторная активность и термогенез. Обнаружен и второй мышиный ген DB (диабетический), который играет роль в регуляции аппетита. Мыши с двумя дефектными копиями (db/db) страдают ожирением и больны диабетом. Ген DB кодирует рецептор лептина, а если рецептор лептина дефектен, сигнальная функция лептина теряется.

Рецептор лептина преимущественно экспрессируется в нейронах дугообразного ядра гипоталамуса - регуляторов пищевого поведения. В дугообразном ядре гипоталамуса есть два набора нейронов, которые воспринимают гормональный сигнал и передают нервные импульсы клеткам мышц, жировой ткани и печени. Лептин высвобождается из жировой ткани пропорционально массе жира в теле. Гормон действуют на анорексигенные нейросекреторные клетки, инициируя выделение α-МСГ, таким образом формируются сигналы, снижающие пищевое поведение и активирующие метаболизм энергетических запасов.

Действие лептина на орексигенные нейросекреторные клетки, ингибирует высвобождение NPY и снижает уровень потребления пищи. В результате взаимодействие лептина с рецептором в гипоталамусе изменяет нервные сигналы в зоны мозга, регулирующие аппетит. Кроме того, лептин стимулирует симпатическую нервную систему, вызывая повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также усиливает термогенез, разобщая в митохондриях адипоцитов процесс переноса электронов и синтез АТФ.

Сигнальный каскад лептина. Регуляция экспрессии генов.

Лептиновый сигнал преобразуется с помощью JAK-STAT-механизма, который также используется рецептором интерферона и рецептором фактора роста. Рецептор лептина обладает единственным трансмембранным участком. При связивании лептина с внеклеточным доменом двух мономеров рецептора происходит их димеризация Оба мономера фосфорилируются с помощью янус-киназы по тирозиновому остатку внутриклеточного домена. Остатки становятся местами стыковки для трех белков-активаторов транскрипции (STAT 3, 5 и 6). Прикрепленные белки STAT затем фосфорилируются по остаткам Тyг с помощью той же самой JAK. После фосфорилирования белки STAT димеризуются, затем входят в ядро, где связываются со специфическими последовательностями ДНК и стимулируют экспрессию генов-мишеней, в том числе и ген ПОМК, из которого образуется а-МСГ. Лептин стимулирует синтез термогенина, изменяя синаптическую передачу от нейронов в аркуатном ядре в жировую и другие ткани. В этих тканях лептин вызывает увеличение выделения норадреналина, который, взаимодействуя с β3-адренорецепторами, стимулирует транскрипцию гена UCP1. В результате происходящего разобщения электрон-транспортной цепи с окислительным фосфорилированием расходуются жиры и выделяется тепло.

Снижение уровня лептина при недостаточном питании приводит к обращению процесса термогенеза и позволяет сохранить энергетические запасы организма. Лептин (действующий в гипоталамусе) также вызывает снижение образования тиреоидных гормонов (ослабляя основной метаболизм), снижение уровня синтеза половых гормонов (предотвращая репродукцию), а также стимулирует выработку глюкокортикоидов

(мобилизуя энергетические ресурсы организма). Таким образом, опосредованный лептином ответ, приводящий к снижению расхода энергии и стимуляции использования эндогенных источников энергии, позволяет организму пережить затяжные периоды голодания. В печени и мышцах лептин стимулирует АМР-зависимую протеин киназу, что приводит к ингибированию синтеза жирных кислот и активации окисления жирных кислот и в итоге способствует протеканию процессов получения энергии.

Влияние на резистентность к лептину медиаторов воспаления.

Часто, помимо повышения концентрации циркулирующего лептина, ожирение связано с системным или местным воспалением. Известно, что различные воспалительные цитокины вызывают окислительный стресс, в то время как резистентность к лептину при ожирении, инициируется активацией воспалительной передачи сигналов. При ожирении концентрация таких медиаторов воспаления как CRP, IL-6, TNF- α в крови повышена. Однако более интересен факт, что TNF- α, IL-1α и липополисахарид (LPS) увеличивают концентрацию циркулирующего лептина у грызунов и людей, что позволяет предположить участие указанных факторов воспаления в гиперлептинемии, а также в резистентности к гормону. Кроме того, устойчивость к лептину объясняется тем, что взаимодействие лептина с CRP снижает проницаемость гормона через ГЭБ, за счет ингибирования связывания лептина с мембранными рецепторами. Другой, предполагаемый, механизм заключается в том, что взаимодействие CRP с лептином снижает активирующее влияние лептина на NOS эндотелия. Данная гипотеза согласуется с увеличением экспрессии генов CRB, секреции TNF-a и АФК в клетках эндотелия, индуцированных лептином, и предполагает провоспалительную роль лептина, участвующего в развитии резистентности.

Другим фактором воспаления, предложенным в качестве медиатора развития резистентности к лептину, является антагонист рецепторов интерлейкина IL-1Ra, участвующий в контроле энергетического гомеостаза. Воздействие IL-1a повышает концентрацию циркулирующего лептина, в то время как экспрессия гена IL-1a снижает гиперфагию калорий, вызванную диетой с повышенным содержанием жиров, следовательно снижает гипертрофию адипоцитов.

Некоторые цитокины, такие как цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) и кардиотрофин-1, действуют как централизованно, так и периферически, имитируя биологические действия лептина, данные соединения предложены в качестве потенциальной терапевтической стратегии для облегчения осложнений, связанных с ожирением. Напротив, гипоталамическая белковая тирозинфосфатаза 1B (PTP1B), а также активация Toll-подобного рецептора (TLR), опосредуют центральную резистентность к лептину, а также признаны активаторами воспаления, вызванного ожирением.

С другой стороны, воспалительно-индуцированная гипофагия связана с сигнальными путями JAK2/STAT3, как и гипофагия, опосредованная лептином. Высокая концентрация глюкозы и свободных жирных кислот индуцирует воспалительные пути, приводя к развитию устойчивости к лептину. Таким образом, следует вывод, что несколько медиаторов воспаления связаны с гиперлептинемией и развитием лептинорезистентности в состояниях ожирения, вызванных диетой, кроме того, активация воспалительной сигнализации инициирует развитие устойчивости к лептину, однако различные питательные вещества модулируют эту взаимосвязь.

Периферическое действие лептина и резистентность к гормону.

Лептин-плейотропный гормон с различными функциями в организме и уровнем активности в различных тканях. Ткани с активными процессами метаболизма, такие как: печень, скелетная мышца, а также жировая ткань, являются важными мишенями для лептиновой регуляции чувствительности к инсулину, метаболизма глюкозы и липидов. Однако патологические состояния, такие как ожирение, диабет и воспаление, были связаны с развитием периферической резистентности к лептину. Предполагается, что действие лептина в периферических тканях подвержено модулированию чувствительности рецепторов лептина, в зависимости от пищевого поведения.

Действие лептина на адипоциты.

NPY и лептин взаимодействуют в гомеостатической регуляции массы тела и энергетического баланса не только на уровне ЦНС, но и непосредственно на уровне адипоцитов. Регуляция липолиза лептином различно проявляется у больных с ожирением и нормальной массой тела, так особи с избыточным весом более чувствительны к действию экзогенного лептина. Устойчивость к лептину может быть вызвана гиперлептинемией, если    максимальный липолитический эффект    наблюдается    при физиологической концентрации лептина, то при увеличении концентрации, действие гормона снижается. Поврежденная регуляция этого механизма из-за резистентности к лептину может привести к развитию все большего количества адипоцитов и способствовать накоплению избыточной жировой массы.

Действие лептина на печень.

Печень играет важную роль в регулировании гомеостаза и жизненно важна для поддержания правильного метаболизма питательных веществ. Лептин регулирует глюконеогенез в печени и чувствительность к инсулину. Таким образом, дефекты в действии лептина, как это происходит в состояниях лептинорезистентности, ухудшают функцию печени, приводя к гипергликемии, гиперинсулинемии и гиперлипидемии. Устойчивость к лептину, особенно в печени, изменяет физиологический метаболизм липопротеинов и триглицеридов. Интересно, что диетические модели также влияют на функции печени, так диета, с повышенным потреблением жиров, влияет на экспрессию генов в гепатоцитах и индуцирует стеатоз печени, ухудшает регенерацию ткани после травмы. Кроме того, длительное потребление фруктозы индуцирует печеночный стеатоз и вызывает устойчивость к лептину.

Функции лептина в скелетной мышце.

Роль лептина в скелетной мышце связана с регуляцией жирового и углеводного обмена. Ожирение связано не только с хроническим воспалением и гиперлептинемией, но часто и с уменьшением мышечной массы. Различные воспалительные цитокины индуцируют мышечную потерю, уменьшая синтез белка и увеличивая протеолиз. Диета с высоким содержанием жиров регулирует протеолиз мышцы, таким образом, потребление насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот отрицательно обратно связаны с протеолизом скелетных мышц в организме человека, в то время как полиненасыщенные жирные кислоты оказывают противоположный эффект. Это указывае на связь скелетной мышечной массы с питательными веществами и лептином, и учитывая, что восстановление функции лептина отменяет потерю мышечной массы, можно предположить, что устойчивость к лептину вовлечена в атрофию скелетной мышцы, связанную с ожирением.

Функции лептина в тонкой кишке.

Циркулирующий лептин также может действовать на энтероциты, как эндокринный гормон, связываясь с рецепторами базолатеральной мембраны.

В

эпителиальных

клетках кишечника лептин ингибируется

in vitro и in vivo галактозой и поглощением глюкозы, опосредованным натрий-глюкозным транспортером SGLT1 через активацию протеинкиназы С (PKC). Это быстрое  ингибирование связано с параллельным уменьшением количества  SGLT1 в щеточной каемке энтероцитов.

Люминальный лептин    повышает    активность    GLUT2    и

GLUT5. Лептиновая стимуляция    при    поглощении    фруктозы опосредовалась увеличением фосфорилирования PKCBII и 5-АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), что, в свою очередь, усиливало встраивание GLUT2 и GLUT5 в щеточную пограничную мембрану энтероцитов и уменьшало встраивание SGLT1.

Пептидный транспортер 1 (PEPT1) увеличивается апикальным лептином. Этот эффект был связан с увеличением на PEPT1 экспрессии белков плазматической мембраны и уменьшением на содержание внутриклеточных PEPT1.

Регуляция лептином абсорбции питательных веществ при ожирении.

Лептин по-разному регулирует поглощение сахара у нормальных и генетически тучных особей. Так высокий уровень лептина при ожирении может привести к модификации всасывания питательных веществ, способствующей увеличению веса. Известно, что GLUT2 присутствует в апикальной мембране энтероцитов у лиц с ожирением даже во время голодания, в то время как у лиц без избыточного веса присутствие GLUT2 в мембране щеточной каемки ограничивается состоянием после приема пищи. Эта особенность связана с клиническими проявлениями у лиц с ожирением, такими как инсулинорезистентность и диабет.

Мембранная экспрессия транспортеров питательных веществ и концентрация лептина различаются между особями с ожирением и с нормальным весом, что в сочетании с более высокими уровнями лептина, обнаруженными у тучных особей, может привести к устойчивости к лептину в желудочно-кишечном тракте, ухудшая краткосрочную регуляцию желудочно-кишечного пищеварения и, поэтому способствует возникновению ожирения.

Резистентность к лептину, связанная с диет-индуцированным ожирением (DIO).

Известно, что резистентность к лептину является фактором патогенеза DIO. Диета с высоким потреблением жиров вызывает центральную и периферическую устойчивость к гормону, а так как увеличение циркулирующего лептина в крови не коррелирует с эффектом на ткани, то, предполагается, что гиперлептинемия является ключевым фактором развития резистентности, регулируя клеточные реакции на гормон

Резистентность к лептину в ЦНС.

Временное и пространственное нарушение регуляции нейрональной функции, связанной с лептином в условиях избытка питательных веществ, индуцирована устойчивость к лептину в дугообразном ядре гипоталамуса и вентральной тегментальной области, в то время как несколько медиальных базальных гипоталамических областей оставались чувствительными к гормону. Таким образом, селективное снижение регуляции свидетельствует о роли областей мозга на развитие устойчивости к лептину при ожирении. Любопытно, что ингибирование, либо индукция лептина в областях мозга индуцировали DIO.

Также следует, что анорексигенные эффекты лептина не являются специфичными для области мозга.

Предполагается, что области мозга работают скоординировано, и потеря реакции лептина в области мозга может быть компенсирована другой, указывая на участие указанных областей мозга в качестве ключевых мишеней реакции лептина.

SOCS3 (супрессор цитокиновой сигнализации 3), является ключевым в развитии центральной устойчивости к лептину. Повышенное употребление жиров индуцирует экспрессию SOCS3 и устойчивость к активации STAT3 лептином в нейронах, экспрессирующих POMC, дугообразном ядре и agouti-связанного       белка       (AgRP)       экспрессирующих нейронов. Ингибирование гипоталамического SOCS3 защищает от развития DIO, кроме того, экспрессия SOCS3 в нейронах AgRP снижается после перехода с высокой на низкожировую диету, что говорит о том, что эти нейроны могут быть более восприимчивы, чем нейроны POMC к циркулирующим уровням лептина. Развитие лептинорезистентности в ответ на питание с высоким содержанием жиров снижает чувствительность афферентов блуждающего нерва к холецистокинину (ССК), уменьшая его аноректические эффекты, откуда следует вывод, что лептин необходим для соответствующей сигнализации (ССК).

Это свидетельствуют о скоординированной реакции между различными лептин-чувствительными областями мозга, которые могут быть модулированы различными факторами и питательными веществами.

Резистентность к лептину и DIO.

Возникновение гиперлептинемии сильно коррелирует с DIO, предполагается что это может быть адаптационным механизмом для того, чтобы преодолеть DIO. Диета с высоким содержанием жиров изменяет картину метилирования промотора лептина, предполагаяеся, что эпигенетические механизмы могут быть вовлечены в развитие ожирения и резистентности к лептину. Кроме того, развитие резистентности к лептину может зависеть от типа и продолжительности диеты. Недавно были изучены метаболические и биохимические последствия диет с высоким потребление фруктозы, и питание фруктозой способно изменить модели экспрессии генов и факторы сытости в головном мозге, а также индуцировать воспалительное состояние и, следовательно, развитие устойчивости к лептину.

Различные схемы питания и диеты способны улучшать периферическую чувствительность к лептину. Таким образом, исключение аминокислоты лейцина из рациона способствует сигнализированию лептина, при нормальной диете, и восстанавливает лептиновые реакции, при диете с высоким содержанием жиров. Так рыбий жир и омега-3 влияют на обеспечение циркуляции уровня лептина, и секрецию гормона адипоцитами.

Физиологическая лептиновая сигнализация необходима для поддержания массы тела, однако устойчивость к лептину является общей особенностью DIO, при которой анорексигенные реакции на лептин снижаются. Различные области мозга, по-видимому, отчетливо вовлечены в развитие устойчивости к лептину в ответ на DIO. Кроме того, определенные питательные вещества, состав диеты и продолжительность диетического лечения, являются определяющими факторами развития устойчивости к лептину.

Выводы

В настоящее время ясно, что лептин является “сигналом ожирения” для мозга и что развитие резистентности является основным фактором риска, возникновения ожирения. На центральном уровне лептин нацелен на несколько популяций нейронов, секретирующих (NPY, POMC, AgRP и т. д.), расположенных в разных гипоталамических областях. Эти нейроны и, образованные ими нейрональные связи, объединяют другие метаболические сигналы для регуляции энергетического баланса в организме. На периферическом уровне, среди других функций, лептин вовлечен в регуляцию желудочно-кишечной абсорбции питательных веществ (липиды, глюкоза), гомеостаза в жировой ткани, печени и скелетных мышцах. В этом контексте устойчивость к лептину четко коррелирует с развитием ожирения, а десенсибилизация, обнаруженная у людей с ожирением, может влиять на физиологическую регуляцию метаболизма липидов и глюкозы в жировой ткани, мышцах и печени, а также на абсорбцию питательных веществ в ЖКТ и, следовательно, способствовать ухудшению состояния ожирения. Тогда как десенсибилизация рецептора лептина, пониженная регуляция его внутриклеточной сигнализации и воспаление выступают в качестве основных процессов развития заболевания. Устойчивость к лептину так же зависит от типа питательных веществ, потребляемых в рационе, что подтверждает гипотезу о важности правильного распределения питательных веществ в диете.