Риск заболеваемости раком кишечника в когорте работников, подвергшихся хроническому профессиональному облучению

Рак кишечника (ободочной и прямой кишки) занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. В последние десятилетия регистрируется рост заболеваемости ЗНО этой локализации в большинстве стран, включая Россию [1, 2], в связи с чем продолжается активное изучение этиологии рака кишечника.

Наиболее важными факторами риска рака кишечника являются: возраст старше 50 лет, мужской пол, особенности образа жизни (питание, курение, употребление алкоголя, низкая физическая активность), ожирение [3–7]. Семейные формы, обусловленные генетически детерминированной повышен- ной чувствительностью к негативному влиянию факторов внешней среды, а также поведенческими традициями, составляют 25–30 % ЗНО этой локализации [8], около 5 % всех случаев вызваны наследуемыми мутациями [9].

Международным агентством по изучению рака ЗНО ободочной и прямой кишки включены в перечень локализаций, для которых получены свидетельства возможной связи опухолевого процесса с воздействием ионизирующего излучения [10]. Повышенный риск рака кишечника обнаружен у лиц, подвергшихся острому гамма-нейтронному облучению в результате атомной бомбардировки в Японии (когорта LSS), а также среди пациентов, перенесших

Жунтова Галина Вадимовна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отдела, (e-mail: ; тел.: 8 (35130) 2-93-30; ORCID: .

Банникова Мария Владимировна – научный сотрудник клинического отдела (e-mail: ; тел.: 8 (35130) 2-93-30; ORCID: .

Азизова Тамара Васильевна – кандидат медицинских наук, заместитель директора по науке, заведующий клиническим отделом, главный научный сотрудник (e-mail: ; тел.: 8 (35130) 2-93-30; ORCID: .

лучевую терапию по поводу ЗНО органов малого таза [11–16].

Некоторое увеличение избыточного относительного риска заболеваемости раком ободочной и прямой кишки выявлено у работников ядерной промышленности Франции, Великобритании и США (исследование INWORKS), однако только для рака прямой кишки зависимость от дозы профессионального облучения являлась статистически значимой [17]. В когорте персонала первого в России предприятия атомной промышленности ФГУП «Производственное объединение “Маяк”» (ПО «Маяк») не было выявлено связи между дозами облучения и риском заболеваемости (в период 1948–2004 гг.) и смертности (в период 1948–2008 гг.) от рака кишечника [18–19]. Предпосылкой для настоящего исследования послужило увеличение периода наблюдения за когортой, а также совершенствование системы оценок доз облучения работников ПО «Маяк» [20].

Цель исследования – оценка влияния профессионального хронического облучения и нерадиационных факторов на риск заболеваемости раком кишечника в когорте работников предприятия атомной промышленности.

Материалы и методы. Изучаемая когорта включает работников реакторного, радиохимического и плутониевого заводов ПО «Маяк», нанятых в 1948–1982 гг., и охватывает период до 31.12.2018. Для работников, утраченных из-под наблюдения ранее, и для умерших анализируемый период был ограничен соответственно датой последней медицинской информации или датой смерти. Численность когорты – 22 377 человек, в том числе 25 % – женщины. Организация медицинского наблюдения за персоналом ПО «Маяк», источники и способы сбора сведений о заболеваемости и нерадиационных факторах, а также характеристика базы данных «Клиника», являющейся ресурсом для проведения эпидемиологических исследований, подробно описаны ранее [21]. Полные сведения о заболеваемости собраны для 21 679 (97 %) членов когорты. Из анализа риска рака кишечника, обусловленного хроническим облучением, были исключены 43 работника, которые в первые годы деятельности ПО «Маяк» подверглись острому гамма-облучению в высоких дозах, что привело к развитию острой лучевой болезни (табл. 1).

К окончанию периода наблюдения 43 % членов изучаемой когорты находились в возрасте старше шестидесяти лет. Начало трудовой деятельности на предприятии у 63 % работников пришлось на 1948–1960 гг., когда происходило становление производства и дозы облучения персонала были наиболее высокими [20]. Продолжительность профессионального облучения у 33 % работников была более 20 лет.

Персонал реакторного завода (24 % членов когорты) подвергался только внешнему гамма-облучению, а персонал радиохимического (41 % членов когорты) и плутониевого заводов (35 % членов ко- горты) кроме этого имел контакт с альфа-активными аэрозолями плутония-239. Индивидуальные дозы внешнего гамма-облучения известны для всех членов когорты, в то время как дозы внутреннего альфа-облучения доступны 36 % работников, подвергавшихся воздействию плутония-239, что связано с особенностями внедрения в практику мониторинга профессионального облучения на ПО «Маяк» [20].

Таблица 1

Характеристика изучаемой когорты

Состав когорты	Число работников, %
Численность когорты	22377
Выбыли из-под наблюдения	698
Перенесли острую лучевую болезнь	43
Включены в исследование	21 636 (100 %)
Профессиональное облучение	Me ( Q 25 % – Q 75 % )
Поглощенная в стенке толстой кишки доза внешнего гамма-излучения, Гр	0,163 (0,047–0,527)
Поглощенная в стенке толстой кишки доза внутреннего альфа-излучения, Гр	0,00018 (0,00005–0,0007)

П р и м е ч а н и е: Me – медиана, Q_{25 %} – Q_{75 %} – интерквартильный размах.

Суммарные поглощенные в стенке толстой кишки дозы внешнего гамма- и внутреннего альфа-излучения (далее «дозы гамма- и альфа-облучения») были вычислены на основе «Дозиметрической системы работников ПО “Маяк”» – 2013» [20] на дату установления диагноза рака кишечника (конец периода наблюдения в когорте для незаболевших работников) – лаг-период 0 лет. Кроме этого, при расчете избыточного относительного риска на единицу дозы облучения (ИОР/Гр) использовался лаг-период 10 лет. В этом случае дозы, накопленные в течение первых десяти лет работы на ПО «Маяк», были включены в категорию нулевой дозы. Характеристика доз облучения работников (лаг-период 0 лет) представлена в табл. 1.

Анализ риска был выполнен отдельно для случаев рака ободочной и прямой кишки. Вычислен относительный риск (ОР) заболеваемости раком кишечника, связанный с нерадиационными факторами, а также для определенных категорий доз профессионального облучения. Учитывались перечисленные ниже нерадиационные факторы: пол, достигнутый возраст, отношение к курению и употреблению алкоголя, индекс массы тела (ИМТ = масса (кг) / рост (м2)), наличие в анамнезе хронического колита, а также полипов кишечника.

Полная информация о нерадиационных факторах была доступна для большинства членов изучаемой когорты: статус курения – 99 % работников, сведения об употреблении алкоголя – 96 % работников, величина ИМТ – 82 % работников. Статус курения учитывался на дату окончания наблюдения. Употребление алкоголя классифицировалось следующим образом: «редко» и «умеренно» – если работники так характеризовали свое отношение к спиртным напиткам; «злоупотребление» – если диагнозы «бытовое пьянство» или «хронический алкоголизм» были установлены врачом-наркологом когда-либо в течение периода наблюдения. Рассматривались категории ИМТ < 25 кг/м2 (норма) и ≥ 25 кг/м2 (избыточная масса тела и ожирение).

На ранних стадиях опухолевый процесс может протекать под маской других заболеваний либо без клинических проявлений, поэтому данные о наличии хронического колита, а также полипов кишечника учитывались, если интервал между этими диагнозами и диагнозом рака кишечника (датой окончания наблюдения в когорте для незаболевших работников) был не менее двух лет. Аналогичный подход (лаг 2 года) использовался при расчете ИМТ. Работники, для которых отсутствовала информация об исследуемом факторе риска, были включены в отдельную категорию («неизвестно»).

Анализ риска заболеваемости раком кишечника выполнен на основе регрессии Пуассона с помощью модуля AMFIT, а группировка данных и расчет человеко-лет под риском – с помощью модуля DATAB программы EPICURE1. При расчете ОР проводилась стратификация по полу и достигнутому возрасту.

Для оценки ИОР/Гр заболеваемости раком кишечника использована модель вида:

λ= λ0 (s, a, x1…..xn) × (1 + βD), где λ0 – фоновый риск, β – избыточный относительный риск на единицу дозы облучения (ИОР/Гр), D – доза гамма- или альфа-облучения.

При расчете фонового риска ( λ 0 ) методом стратификации учитывалось влияние пола – s , достигнутого возраста – а , и других перечисленных выше факторов – x 1 …..x n , в том числе поправка на дозу альфа-облучения, если исследовался эффект гамма-облучения, и наоборот. Методом максимального правдоподобия для ОР и ИОР/Гр вычислен 95%-ный доверительный интервал (95 % ДИ). Использовано обозначение « n / a », если границы ДИ не были определены. Результаты считали статистически значимыми при p <  0,05.

Результаты и их обсуждение. По состоянию на 31.12.2018 диагноз рака кишечника установлен у 409 членов изучаемой когорты, из них у 19 работников в течение периода наблюдения было выявлено несколько ЗНО кишечника разной локализации. Для этих работников в анализе риска учтен только наиболее ранний по дате диагноза случай заболевания. Таким образом, в анализ риска включены 225 случаев рака ободочной кишки (среди заболевших 66 % – мужчины и 34 % – женщины), а также 184 случая рака прямой кишки (среди заболевших 74 % – мужчины и 26 % – женщины). Диагноз рака кишечника подтвержден результатами гистологического исследования у 89 % работников.

В изучаемой когорте риск заболеваемости раком кишечника у женщин был ниже, чем у мужчин, и составлял для рака ободочной кишки ОР = 0,72 (95 % ДИ: 0,55–0,96), для рака прямой кишки – ОР = 0,48 (95 % ДИ: 0,34–0,67) (табл. 2). Риск заболеваемости раком кишечника увеличивался с достигнутым возрастом и был максимальным в категории 70–79 лет. Обнаружено статистически значимое повышение риска заболеваемости раком прямой кишки – ОР = 3,42 (95 % ДИ: 1,68–6,19) у работников, страдавших полипозом кишечника. В изучаемой когорте не установлено статистически значимой связи между статусом курения, отношением к употреблению алкоголя, наличием хронического колита, величиной ИМТ и риском заболеваемости раком кишечника (см. табл. 2).

В результате категориального анализа не обнаружено влияния гамма- и альфа-облучения на риск заболеваемости раком кишечника у работников изучаемой когорты. Статистически значимое увеличение ОР заболеваемости раком прямой кишки – ОР = 1,80 (95 % ДИ: 1,01–3,13) выявлено только в категории 0,0005–0,001 Гр дозы внутреннего альфа-облучения (по отношению к категории 0,0–0,0001 Гр), причины этого требуют дополнительного уточнения (табл. 2).

Анализ зависимости «доза – ответ», выполненный на основе линейной модели, подтвердил результаты категориального анализа (табл. 3 и 4). Для лаг-периода 0 лет при использовании моделей фонового риска с различным набором нерадиационных факторов оценки ИОР/Гр дозы внешнего гамма-излучения варьировались от -0,03/Гр до 0,04/Гр (рак ободочной кишки) и от 0,17/Гр до 0,29/Гр (рак прямой кишки), но не являлись статистически значимыми (табл. 3).

Величина ИОР/Гр дозы альфа-облучения для лаг-периода 0 лет составляла от -5,73/Гр до -4,78/Гр (рак ободочной кишки) и от -5,69/Гр до -4,80/Гр (рак прямой кишки), но также не достигала уровня статистической значимости (табл. 4). Анализ, основанный на дозах профессионального облучения, вычисленных с учетом лаг-периода 10 лет, не выявил связи между профессиональным облучением и риском заболеваемости раком кишечника (см. табл. 3 и 4).

В изучаемой когорте обнаружено повышение риска заболеваемости раком кишечника с увеличением возраста, а также у мужчин по сравнению с женщинами. Полученные результаты согласуются с данными эпидемиологических исследований, в которых было показано, что 90 % случаев злокачественных новообразований этой локализации регистрируются у лиц старше 50 лет [1, 5]. Риск заболеваемости у мужчин в 1,4–1,5 раза выше, что объясняют различиями в распространенности факторов, связанных с образом жизни, среди мужского и женского населения [5, 6].

Таблица 2

Относительный риск (ОР) заболеваемости раком кишечника

Фактор	Рак ободочной кишки			Рак прямой кишки
	Случаи	Человеко-годы1	ОР (95 % ДИ)	Случаи	Человеко-годы 1 ОР (95 % ДИ)
Пол
Мужчины	148	413534	1	136	414023	1
Женщины	77	176022	0,72 (0,55–0,96)	48	176398	0,48 (0,34–0,67)
Возраст, лет
< 50	13	360317	0,02 (0,01–0,03)	12	360584	0,02 (0,01–0,04)
50–59	45	108115	0,20 (0,14–0,30)	36	108260	0,21 (0,14–0,33)
60–69	74	73273	0,51 (0,37–0,70)	63	73496	0,57 (0,40–0,83)
70–79	73	37678	1	53	37873	1
≥ 80	20	10173	1,05 (0,62–1,69)	20	10207	1,52 (0,89–2,51)
Статус курения
Не курили	105	253806	1	68	254393	1
Прекратили курение	62	123324	1,1 (0,74–1,64)	60	123482	1,46 (0,95–2,30)
Курят	55	205044	1,06 (0,70–1,60)	54	205135	1,46 (0,93–2,32)
Неизвестно	3	7382	1,55 (0,38–4,14)	2	7410	1,51 (0,25–4,83)
Употребление алкоголя
Редко	68	154229	1	46	154554	1
Умеренно	107	268936	0,88 (0,61–1,28)	95	269168	0,92 (0,6–1,43)
Злоупотребляли	43	144720	0,78 (0,49–1,24)	38	145013	0,78 (0,46–1,3)
Неизвестно	7	21669	1,08 (0,44–2,26)	5	21684	0,94 (0,32–2,21)
Индекс массы тела
Норма	32	99242	1	21	99338	1
Выше нормы	98	268849	0,95 (0,64–1,44)	83	268972	1,30 (0,82–2,16)
Неизвестно	95	221465	1,03 (0,70–1,56)	80	222110	1,38 (0,87–2,30)
Полипы кишечника
Нет	221	586679	1	174	587421	1
Да	4	2876	1,13 (0,35–2,68)	10	2999	3,42 (1,68–6,19)
Колит
Нет	162	501668	1	141	502026	1
Да	63	87888	0,95 (0,69–1,28)	43	88394	0,8 (0,55–1,13)
Доза гамма-облучения, Гр
0–0,2	103	316989	1	71	317455	1
> 0,2–0,5	53	109360	1,08 (0,77–1,51)	45	109621	1,25 (0,85–1,82)
> 0,5–1,0	36	72710	1,02 (0,69–1,48)	34	72737	1,32 (0,86–1,99)
> 1,0	33	72337	0,89 (0,59–1,32)	34	72444	1,24 (0,81–1,86)
Доза альфа-облучения, Гр
0–0,0001	46	178043	1	31	178259	1
> 0,0001–0,0005	62	89208	1,30 (0,89–1,93)	29	89538	0,87 (0,52–1,46)
> 0,0005–0,001	16	26647	0,96 (0,53–1,67)	21	26692	1,80 (1,01–3,13)
> 0,001	27	38494	0,93 (0,57–1,50)	29	38546	1,46 (0,87–2,45)
Неизвестно	74	249465	1,03 (0,71–1,50)	74	249687	1,46 (0,97–2,25)

Таблица 3

Избыточный относительный риск (ИОР/Гр) заболеваемости раком кишечника: внешнее гамма-облучение

Факторы, учтенные в модели фонового риска	ИОР/Гр (95 % ДИ)
	Рак ободочной кишки	Рак прямой кишки
Лаг 0 лет
Достигнутый возраст, пол	0,01 (-0,13–0,21)	0,17 (-0,08–0,55)
Достигнутый возраст, пол, курение	0,01 (-0,14–0,20)	0,17 (-0,08–0,56)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь	0,03 (-0,13–0,24)	0,22 (-0,06–0,65)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела	0,04 (-0,12–0,25)	0,20 (-0,07–0,62)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела,	0,02 (-0,14–0,23)	0,18 (-0,09–0,62)
полипы кишечника, колит
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела, полипы кишечника, колит, доза альфа-облучения	-0,03 (-0,20–0,21)	0,29 (-0,06–0,93)
Лаг 10 лет
Достигнутый возраст, пол	0,02 (-0,13–0,23)	0,16 (-0,09–0,54)

Таблица 4

Избыточный относительный риск (ИОР/Гр) заболеваемости раком кишечника: внутреннее альфа-облучение

Факторы, учтенные в модели фонового риска	ИОР/Гр (95 % ДИ)
	Рак ободочной кишки	Рак прямой кишки
Лаг 0 лет
Достигнутый возраст, пол	-5,73 ( n / a –37,61)	-4,80 ( n / a –76,58)
Достигнутый возраст, пол, курение	-4,97 ( n / a –33,06)	-5,25 ( n / a –72,78)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь	-4,92 ( n / a –34,82)	-5,34 ( n / a –79,45)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела	-5,69 ( n / a –38,41)	-5,30 ( n / a –85,37)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела, полипы кишечника, колит	-5,16 ( n / a –32,61)	-5,28 ( n / a –87,76)
Достигнутый возраст, пол, курение, алкоголь, индекс массы тела, полипы кишечника, колит, доза гамма-облучения	-4,78 ( n / a –46,65)	-5,69 ( n / a –79,55)
Лаг 10 лет
Достигнутый возраст, пол	-9,05 ( n / a –64,79)     \	-9,24 ( n / a –125,7)

П р и м е ч а н и е: n / a – границы ДИ не определены.

спустя 8 лет, а рака прямой кишки – спустя 15 лет после лучевой терапии по поводу рака шейки матки [15]. Риск развития рака ободочной кишки у этих пациентов составил ОР = 2,00 (95 % ДИ: 1,43–2,80), риск рака прямой кишки – ОР = 4,04 (95 % ДИ: 2,08–7,86), и величина ОР оставалась неизменной на протяжении последующих 20 лет наблюдения [15]. Повышенный риск рака кишечника выявлен также у лиц, подвергавшихся терапевтическому облучению в дозах от 20 до 29,99 Гр – отношение шансов 7,8 (95 % ДИ: 1,3–56,0), по сравнению с теми, кто не получал лучевой терапии [16].

Увеличение риска смертности от рака прямой кишки обнаружено у работников ядерной промышленности Великобритании, а также в объединенном исследовании INWORKS, охватывавшем когорты персонала, подвергавшегося профессиональному облучению во Франции, Великобритании и США [17, 30]. Кумулятивные дозы облучения толстого кишечника у работников в исследовании INWORKS находились в пределах 0,4–19,8 мГр, а риск смертности от рака прямой кишки, вычисленный методом максимального правдоподобия на основе регрессии Пуассона, составил ИОР/Гр = 1,87 (90 % ДИ: 0,04–4,52) [17]. В том случае, если анализ проводился с помощью иерархической регрессии, оценки ИОР/Гр для рака прямой кишки не достигали уровня статистической значимости. В исследовании INWORKS не было установлено зависимости между дозами профессионального облучения и риском смертности от рака ободочной кишки [17].

В эпидемиологических исследованиях, выполненных в разных странах, не получено данных, указывающих на связь между внутренним альфа-облучением и риском рака кишечника у персонала промышленных предприятий, подвергавшегося воздействию плутония и радия, у пациентов после применения препаратов, содержащих радий и торий, для диагностики и лечения, а также при воздействии радона (шахтеры и население) [31–36]. Следует отметить, что дозы облучения кишечника от альфа-активных нуклидов во всех этих случаях были очень малы [31–36].

Ранее в когорте работников ПО «Маяк» был выполнен анализ заболеваемости [18] и смертности [19] от ЗНО различной локализации, который не выявил зависимости между дозами профессионального облучения (гамма- и альфа-) и риском рака ободочной и прямой кишки. Исследование заболеваемости ЗНО включало работников, нанятых на реакторный, плутониевый и радиохимический заводы ПО «Маяк» в 1948–1982 гг. и охватывало период

до 31.12.2004 [18], в исследование смертности был также включен персонал вспомогательных производств ПО «Маяк» и прослежен период до конца 2008 г. [19]. Дозы профессионального облучения были вычислены на основе «Дозиметрической системы работников ПО “Маяк” – 2008», в расчете фонового риска учитывался пол, возраст и статус курения.

В настоящем исследовании период наблюдения за когортой увеличен на 14 лет, использованы оценки доз профессионального облучения, полученные на основе усовершенствованной дозиметрической системы «Дозы-2013» [20], расширен спектр нерадиационных факторов, используемых при моделировании фонового риска (алкоголь, полипы кишечника, хронический колит, ИМТ). В результате проведенного анализа, как и ранее, не обнаружено статистически значимой зависимости между дозами профессионального облучения и риском рака ободочной и прямой кишки.

Необходимо отметить, что число случаев рака кишечника, включенных в настоящее исследование, было относительно невелико. Кроме этого, не учитывались характер питания работников, уровень физической активности и другие индивидуальные особенности (генетическая предрасположенность, состояние микробиома кишечника), а также взаимодействие отдельных факторов между собой, что могло оказать влияние на полученные результаты.

Выводы:

• 1.    В результате проведенного исследования не выявлено влияния профессионального хронического внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения на риск заболеваемости раком ободочной и прямой кишки в когорте работников ПО «Маяк».

• 2.    Обнаружено статистически значимое повышение риска заболеваемости раком кишечника с увеличением достигнутого возраста работников, а также у мужчин по сравнению с женщинами; кроме этого, риск рака прямой кишки был выше при полипозе кишечника.

• 3.    В изучаемой когорте не выявлено связи между риском заболеваемости раком кишечника и следующими факторами: курение, употребление алкоголя, избыточная масса тела и ожирение, хронический колит.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства.