Роль C-реактивного протеина и фактора некроза опухоли-альфа в формировании фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертензией

Фибрилляция предсердий (ФП) является широко распространенным нарушением ритма. АГ считается одним из факторов риска развития ФП [1]. При АГ данная аритмия развивается в 1,9 раз чаще, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД). В свою очередь ФП служит независимым предиктором риска развития инсульта, который увеличивается в 3–5 раз [2].

Ряд исследований, выполненных в последние годы, был посвящен поиску ассоциаций между АГ и маркерами воспаления [6, 11, 13]. При этом большое внимание уделяется взаимосвязи воспаления и ФП в процессе изучения разнообразных маркеров. Наиболее широко применяется СРП – неспецифический маркер воспаления, синтезируемый печенью в ответ на интерлейкины (IL) 1, 6. Также большое внимание уделяется ФНО- α , который синтезируется клетками, задействованными в воспалительном процессе, в ответ на повреждение эндотелия сосудистой стенки (преимущественно Т-хелперами 1-го типа) [1].

Н.В. Рутковская и соавт. убедительно продемонстрировали увеличение концентрации сывороточных провос-палительных маркеров в зависимости от стадии и степени повышения АД, справедливо полагая, что ФНО- α и СРП могут выступать в качестве индикатора органного поражения [5].

П.Г. Шахнович определил ряд показателей метаболического статуса, сывороточный уровень маркеров воспаления у пациентов, страдающих АГ 1–2-й степени, и здоровых лиц. В ходе исследования выявлено увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8) и СРП [6].

Работы по изучению роли маркеров воспаления в генезе аритмий у пациентов с АГ малочисленны и носят противоречивый характер.

Вышеприведенные данные определили цель работы: исследовать уровень СРП и ФНО- α при ФП у пациентов с АГ, определить предикторное значение этих маркеров в отношении возникновения аритмии.

Материал и методы

Обследовано 97 пациентов с АГ, средний возраст составил 59,6±11,02 лет. Из данной когорты 55 человек имели ФП, представленную различными формами – 38 человек с рецидивирующей персистирующей формой и 17 с перманентной (классификация ASC/ACC/AHA, 2010).

Критериями включения были: возраст (40–65 лет), наличие различных форм ФП, наличие АГ I–II стадии вне зависимости от степени повышения АД (по классификации ВОЗ/МОАГ 2007/2011). Группу сравнения составил 21 практически здоровый человек, которые были сопоставимы с пациентами основной группы по возрасту, гендерному составу.

Критериями исключения из исследования являлись: ИБС, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, нарушения ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии выше II градации (классификация B. Lown и M. Wolf, 1971 г.; модификация 1975 г. М. Ryan и соавт.), желудочковой тахикардии; сердечная недостаточность более II ф. к. NYHA; вторичный (верифицированный) характер гипертензивного синдрома, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2; сахарный диабет 1–2-го типа, нарушения толерантности к глюкозе, бронхиальная астма; некоронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), клапанные пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2 недель до включения в исследование.

Программа обследования пациентов предусматривала общеклинические (изучение анамнеза, общего статуса, физикальное исследование) и дополнительные методы: исследовались гемограмма, липидограмма, биохимический анализ крови, коагулограмма, электрокардиограмма, длительное мониторирование ЭКГ с изучением вариабельности ритма сердца [8], проводилась оценка вариабельности АД с помощью суточного мониторирования АД [3, 10], эхокардиография, количественное определение уровней СРП, ФНО- α и фибриногена.

Определялись уровни показателей воспаления: СРП (показатель системного воспаления) и ФНО- α (показатель местного воспаления миокарда). Применялся метод твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем: “DSL-10-42100” серия 07144-А ООО “Биохиммак” (Москва) – для СРП; и “ProConTNF α ” код К020 ООО “Протеиновый контур” (Санкт-Петербург) – для ФНО- α . Концентрация ФНО- α не должна превышать 50 пкг/мл, а СРП должен быть в пределах 0,254–10,104 мг/л (по данным фирм производителей).

Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы STATISTICA 6.0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ (среднее±стандартное откло- нение). Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. При множественных сравнениях пользовались методом дисперсионного анализа Крускал–Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышало 2). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. При р<0,05 различия считались статистически значимыми. Эффективность диагностических тестов, в частности СРП и ФНО-α в отношении такой нозологии, как ФП проводилась по следующим параметрам: чувствительность (Sе), специфичность (Sр), прогностичность положительного результата (РVP), про-гностичность отрицательного результата (РVN), индекс диагностической эффективности (ИДЭ), точка разделения, априорные шансы, апостериорные шансы.

Дизайн исследования представлен открытым контролируемым исследованием.

Результаты и обсуждение

Концентрация ФНО- α в сыворотке крови была наибольшей у пациентов с мерцанием предсердий во время пароксизма (389,06±191,02 пкг/мл), что в 7,5 раз выше нормальных величин ФНО- α (до 50 пкг/мл). Величина ФНО- α существенно не отличалась у больных ФП перманентной формы (14,81±1,77 пкг/мл), при персистиру-щей форме ФП вне пароксизма (14,21±6,61 пкг/мл) и в группе пациентов с АГ без аритмии (17,96±13,78 пкг/мл); р>0,05. В группе практически здоровых людей ФНО-б был достоверно ниже, чем у исследуемых пациентов (1,16±0,64 пкг/мл; р=0,0001), таблица 1.

Выявлены положительные корреляции между длительностью АГ, продолжительностью аритмии и величиной ФНО- α при пароксизме мерцательной аритмии (r=0,7946, р=0,0035; r=0,7159; р=0,0132). Т.е., чем длительнее анамнез АГ и мерцания предсердий, тем более значим прирост уровня ФНО- α во время пароксизма ФП у пациентов с АГ.

Наиболее низкий уровень СРП был определен у пациентов с перманентной формой ФП (2,76±0,22 мг/л).

Во время пароксизма мерцания предсердий уровень СРП в плазме крови существенно не отличается от такового у пациентов вне пароксизма ФП (4,99±1,82 и 4,69±2,14 мг/л соответственно; р>0,5).

У пациентов с пароксизмальной формой ФП вне пароксизма с увеличением концентрации СРП наблюдается изменение показателей структурно-функционального состояния миокарда: утолщение стенок миокарда левого желудочка – ЛЖ (задней стенки ЛЖ – r=0,6281; р=0,004; межжелудочковой перегородки – r=0,5424; р=0,0164), увеличение массы (ММЛЖ) и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) (r=0,6963, р=0,0009; r=0,5504; р=0,0335), рост конечного систолического размера и объема ЛЖ (r=0,5101; р=0,0256; r=0,5114; р=0,0252).

В процессе изучения была получена достоверная связь повышения ФНО- α с наличием пароксизма мерцания предсердий при АГ. Этот цитокин был в 7,5 раз выше верхней границы нормы, в 25 раз выше, чем при персистирующей форме вне пароксизма ФП и постоянной форме ФП и в 20 раз выше, чем в группе сравнения. Повышение уровня данного цитокина, вероятно, связано с запуском срыва ритма при пароксизмальной форме ФП, что подтверждается данными других исследований [9, 10]. Уровень ФНО- α при перманентной форме, персистирующей форме мерцания предсердий вне пароксизма и в группе сравнения не имел значимых различий. Возможно, значимость показателей воспаления играет большую роль в трансформации синусного ритма в мерцание предсердий. Не исключено, что гиперэкспрессия ФНО- α43 является проявлением рецидива аритмии.

Нами установлено большее нарастание концентрации ФНО- α во время пароксизма ФП у больных при более длительном анамнезе аритмии и АГ. Вероятно, длительное накопление структурно-функциональных, метаболических сдвигов в миокарде способствует гиперэкспрессии цитокина при пароксизме мерцания предсердий. Выявленные нами взаимосвязи между маркерами воспаления и структурно-функциональными показателями при пароксизмальной форме ФП подкрепляют теорию воспалительного ремоделирования миокарда. В литературе также описана связь воспаления и гипертрофии ЛЖ у

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей иммунного воспаления при АГ

Маркеры воспаления	АГ и перманентная ФП (N=17)	АГ и рецидивирующая ФП (вне пароксизма) (N=20)	АГ и рецидивирующая ФП (пароксизм) (N=18)	АГ без ФП (N=42)	Практически здоровые (N=22)	р
ФНО- α , пкг/мл (М± σ )	14,81±1,77	14,21±6,61	389,06±191,02	17,96±13,78	1,16±0,64	Р1–5=0,0001* Р1–2>0,05** Р1–4>0,05** Р2–4>0,05** Р2–3=0,0001** Р4–5=0,0001**
СРП, мг/л (М± σ )	2,76±0,22	4,69±2,14	5,72±2,65	4,99±1,82	1,36±0,71	Р1–5=0,0001* Р1–2>0,05** Р1–4=0,0038** Р2–4>0,05** Р2–3>0,05** Р4–5=0,0001**

Примечание: * – р<0,05 (критерий Крускал–Уоллиса); ** – р<0,05 (критерий Манна–Уитни); Р^1–2 ……. Р^{4–5 –}сравнение показателей в 2 группах.

пациентов с ФП [12].

В нашем исследовании уровень СРП существенно не изменялся при пароксизме мерцания предсердий. С трансформацией персистирующей формы ФП в перманентную имеет место достоверное снижение его величины. Т.е. наиболее высокий уровень СРП – в группе сравнения, самый низкий – при перманентной форме ФП. СРП широко известен как показатель системного воспаления [4, 7]. Суммируя опубликованные к настоящему времени данные о величине и значении базового уровня СРП, можно констатировать следующее: базовый уровень СРП имеет прогностическое значение – позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта или внезапной сердечной смерти у лиц, страдающих сердечно- сосудистыми заболеваниями (в первую очередь ИБС и АГ).

Настоящее исследование не показывает достоверных различий ФНО- α при перманентной и персистирующей формах ФП. Возможно, структурно-функциональная трансформация миокарда, нарушение нормального систоло-диастолического соотношения при мерцательной аритмии препятствуют выбросу цитокинов в системный кровоток, и, как следствие, снижается синтез СРП. Мы предполагаем, что повышенная экспрессия цитокинов при пароксизме мерцания предсердий может быть связана непосредственно с патогенезом данного типа нарушения ритма сердца. На последующих этапах развития ФП, при формировании постоянного мерцания предсердий, включаются несколько механизмов. В этих условиях, согласно существующим представлениям [8, 14], роль воспаления может снижаться.

Выводы

• 1.    У пациентов с АГ концентрация СРП и ФНО- α достоверно выше, чем у практически здоровых людей.

• 2.    Пароксизм ФП ассоциируется со значительным повышением концентрации ФНО- α . Изменения содержания СРП во время пароксизма мерцания предсердий не выявлено.

• 3.    Уровень СРП обратно коррелирует с тяжестью ФП, и при перманентной ФП этот показатель ниже, чем при пароксизмальной ФП.