Роль инсулинорезистентности в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа

Инсулинорезистентность является одним из основных звеньев в патогенезе сахарного диабета (СД) 2-го типа и играет роль в формировании сердечнососудистых осложнений при диабете, которые приводят к высокой инвалидизации и смертности этих больных. Одним из наиболее распространенных и рано возникающих осложнений СД является диабетическая нейропатия.

Диабетическая автономная нейропатия (ДАН) рассматривается как поражение вегетативной нервной системы при СД. Данные о распространенности этого осложнения варьируют от 7 до 100% в зависимости от способов диагностики и группы обследованных больных [2]. Диабетическая автономная нейропатия увеличивает риск развития сердечных аритмий и внезапной смерти, значительно снижает качество жизни больных, отягощает течение других сосудистых осложнений СД [1, 12]. Наиболее прогностически неблагоприятной и клинически значимой формой автономной нейропатии является кардиоваскулярная. Даже доклиническая стадия кардиоваскулярной формы автономной нейропатии ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти [13]. Смертность при кардиоваскулярной форме ДАН достигает 50%, а наличие вегетативной недостаточности в клинической картине диабета является признаком плохого прогноза [10].

В патогенезе нейропатии участвуют механизмы, связанные не только с гипергликемией, но и с поражением микрососудов. Эти изменения ведут к снижению эндоневрального кровотока, хроническому замедлению проведения возбуждения по нерву, нарушению аксонального транспорта и структурному повреждению нервов. Повышение тонуса симпатической нервной системы при СД 2-го типа связывают и с воздействием гиперинсулинемии и инсулино-резистентности за счет увеличения поглощения и обмена глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса и растормаживания симпатических центров ствола головного мозга [4, 9]. В последнее время в литературе обсуждается роль инсулинорезистнтности и гиперинсулинемии в формировании микрососудистых осложнений сахарного диабета.

Цель исследования: изучить взаимосвязь инсу-линорезистентности по уровню инсулина, ФНО-а и индекса инсулинорезистентности НОМА-IR с дисфункцией эндотелия и степенью вегетативных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследование проводили на базе Областного диабетологического центра ОГУЗ Государственной Новосибирской областной клинической больницы (главный врач С.С. Павленко). В исследование было включено 87 больных СД 2-го типа в возрасте от 45 до 65 лет, средний возраст – 53,6±5,0 лет, из них 30 мужчин и 57 женщин.

Критерии исключения из исследования: возраст пациента до 45 лет и старше 65 лет; наличие у пациента хронической почечной и печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности, гипотиреоза, обострение сопутствующих хронических заболеваний, гнойных осложнений, злоупотребление алкоголем.

Все пациенты прошли полное клинико-лабораторное обследование с исследованием показателей углеводного и липидного обменов, уровня протеинурии, определением С-пептида, инсулина и расчетом индекса инсулинорезистентности в гомеостатической модели HOMA: (HOMA IR, ед) = тощаковый инсулин х тощаковая глюкоза)/22,5 (M. Emoto, 1999; Y. Nishizawa, 1999). Для диагностики вегетативных нарушений выполнены рефлекторные сердечнососудистые ЭКГ-тесты (Ewing D.J. et. al., 1985). При сомнительных результатах рефлекторных ЭКГ-тестов, с целью подтверждения диабетической автономной нейропатии проводилась кардиоинтервало-графия по методике Р.М. Баевского (1984).

Для оценки дисфункции эндотелия было проведено количественное определение фактора Виллебранда иммуноферментным методом, наборами Technoclone vWF (von Willebrand Factor): Ag ELISA – Stago (Франция). Уровень ФНО-а определяли иммуно-ферментным методом на анализаторе BIORAD model 340, наборами ФНО-а - ИФА-БЕСТ (Россия).

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на компьютере с применением пакетов прикладных программ «Биостат» и «SPSS 13.0». Данные для образовавшихся групп проверялись на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова-Смирнова. В связи с непротиворечивостью данных нормальному распределению применялись методы параметрической статистики. Все 13

данные приведены в виде средних арифметических и их стандартного отклонения (М±SD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам приводилось с помощью t-критерия Стьюдента, по качественным признакам – по тесту χ2 (С. Гланц, 1998). Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, статистически значимыми считали показатели при р<0,05. Корреляционный анализ проводился по Пирсону, коэффициенты корреляции считали статистически значимыми при уровнях значимости р<0,05.

В зависимости от выраженности вегетативной дисфункции пациенты были распределены на три группы. В первую группу вошел 21 пациент без вегетативных нарушений (ДАН 0), средний возраст составил 52,3±4,3 лет. Вторую группу составили 18 больных с начальной вегетативной дисфункцией (ДАН 1), средний возраст – 55,1±4,6 лет. Третья группа состояла из 48 пациентов с грубыми вегетативными нарушениями (ДАН 2), средний возраст – 53,7±5,7 лет.

Краткая клинико-лабораторная характеристика обследованных групп больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных сахарным диабетом 2-го типа при различной степени выраженности вегетативной дисфункции

Показатель	ДАН 0 n=21	ДАН 1 n=18	ДАН 2 n=48
Возраст, годы	52,3±4,3	55,1±4,6	53,7±5,7
Индекс массы тела, кг/м2	31,6±7,9	31,9±5,6	31,9±5,4
Длительность СД, годы	5,6±4,1	6,7±5,2	9,7±8,4*
Длительность АГ, годы	8,9±7,9	10,6±7,7	9,5±7,1
Гликемия натощак, ммоль/л	7,6±2,4	7,5±2,1	8,1±2,3
Постпрандиаль-ная гликемия, ммоль/л	9,5±2,4	9,7±2,6	10,7±2,2*
Гликозилированный гемоглобин, %	9,0±2,9	9,5±2,2	10,0±1,6
Протеинурия, г/сут	0,14±0,13	0,19±0,18	0,34±0,33*

Примечание: * – статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖЕНИЕ

В результате проведенного исследования было выявлено, что у больных СД 2-го типа на развитие кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии влияет длительность диабета. У больных СД без ДАН она составила 5,6±4,1 лет, при раз-14

витии начальных вегетативных нарушений продолжительность диабета имела тенденцию к увеличению до 6,7±5,2 лет и была статистически значимо выше при формировании явной вегетативной дисфункции 9,7±8,4 лет (р=0,038); табл. 1. Результаты рефлекторных ЭКГ-тестов статистически значимо коррелировали с продолжительностью диабета: коэффициентом Вальсальвы (r=0,213, р=0,024) и дыхательным коэффициентом (r=0,226, р=0,030).

Во многих исследованиях установлено, что частота поражения нервной системы при сахарном диабете также зависит от степени компенсации углеводного обмена [11]. В нашем исследовании выявлен статистически значимо более высокий уровень пост-прандиальной гликемии у больных СД 2-го типа с явной вегетативной дисфункцией 10,7±2,2 ммоль/л по сравнению с пациентами без ДАН – 9,5±2,4 ммоль/л (р=0,047). Средний уровень гликемии натощак у больных без ДАН – 7,6±2,4 ммоль/л и с начальными вегетативными нарушениями – 7,5±2,1 ммоль/л практически не отличался, при развитии грубых вегетативных нарушениях имел тенденцию к повышению до 8,1±2,3 ммоль/л. Аналогичные результаты были получены при анализе HbA1c (табл. 1).

Повышение тонуса симпатической нервной системы при СД 2-го типа связывают с воздействием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [9]. Уровень инсулина и индекс HOMA-IR были повышены во всех группах обследованных больных СД 2-го типа, однако при прогрессировании вегетативных нарушений было зарегистрировано статистически значимое увеличение средней концентрации инсулина с 19,8±2,7 мМе/мл в группе (ДАН 0) до 31,3±16,2 мМе/мл в группе (ДАН 1); р=0,003 и 42,6±28,9 мМе/мл при грубых вегетативных нарушениях (р<0,001), показатель индекса HOMA-IR также изменялся в зависимости от степени тяжести вегетативных нарушений: с 8,3±4,1 в группе ДАН 0 до 17,6±14,4 в группе ДАН 2, р=0,005 (табл. 2).

Подобное влияние инсулинорезистентности и гиперинсулинемии на развитие вегетативной дис-

Таблица 2

Показатели инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа при различной степени выраженности вегетативной дисфункции

Показатель	ДАН 0 n=21	ДАН 1 n=18	ДАН 2 n=48
Инсулин, мМе/мл	19,8±2,7	31,3±16,2*	42,6±28,9*
Индекс HOMA-IR, ед.	8,3±4,1	11,7±8,1	17,6±14,4*
ФНО-α, пг/мл	29,8±9,5	44,1±10,3*	47,1±10,8*

Примечание: * – статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.

функции было показано и в работах Esler M. с соавт. (2001) у больных с ожирением и метаболическим синдромом. Было отмечено, что степень выраженности вегетативной дисфункции коррелирует со степенью инсулинорезистентности [7].

Одним из маркеров инсулинорезистентности является ФНО-α, который синтезируется адипоцитами [8]. Его антиинсулиновое действие является следствием влияния на снижение экспрессии ГЛЮТ-4 и ингибирование тирозинкиназы рецепторов к инсулину в клетках и тканях-мишенях [3].

Средняя концентрация ФНО-α была статистически значимо выше у больных СД 2-го типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии по сравнению с больными без ДАН (47,1±10,8 пг/мл и 29,8±9,5 пг/мл соответственно, р<0,001); табл. 2.

Корреляционный анализ выявил статистически значимую взаимосвязь между уровнем ФНО-α и стандартным вегетативным ЭКГ-тестом: пробой Вальсальвы (r=-0,231, р=0,009).

Таким образом, на формирование диабетической автономной нейропатии влияют длительность диабета и степень компенсации углеводного обмена, ин-сулинорезистентность и гиперинсулинемия, повышение уровня ФНО-α.

Многочисленными исследованиями показано, что гипергликемия, инсулинорезистентность и гиперин-сулинемия у больных СД 2-го типа приводит к развитию дисфункции эндотелия [6]. Одним из маркеров дисфункции эндотелия является фактор Виллебранда, который впервые был использован в этом качестве В. Boneu и соавторами [5]. В нашем исследовании средний уровень фактора Виллебранда у больных СД 2-го типа при развитии явных вегетативных нарушений составил 121,0±12,5% и был статистически значимо выше по сравнению с пациентами без диабетической автономной нейропатии – 113,2±15,4% (р=0,030); табл. 3.

Таблица 3

Уровень фактора Виллебранда у больных сахарным диабетом 2-го типа с различной степенью вегетативных нарушений

Показатель	ДАН 0 n=21	ДАН 1 n=18	ДАН 2 n=48
Фактор Виллебранда, %	113,2±15,4	118,3±17,5	121,0±12,5*

Примечание: * – статистически значимые отличия с группой ДАН 0, р<0,05.

При проведении корреляционного анализа отмечены взаимосвязи содержания фактора Виллебранда с уровнем гликемии натощак (r=0,287, р=0,013), постпрандиальной гликемией (r=0,249, р=0,032) и инсулином сыворотки крови (r=0,243, р=0,044).

Таким образом, дисфункция эндотелия, развивающаяся под воздействием различных факторов (в том числе гипергликемии, гиперинсулинемии) более выражена у больных сахарным диабетом 2-го типа с явными вегетативными нарушениями.

Полученные данные свидетельствуют, что гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистент-ность (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-α) и эндотелиальная дисфункция приводят к развитию вегетативных нарушений, преимущественно с повышением симпатической активности. Тяжесть поражения автономной нервной системы зависит не только от длительности сахарного диабета, но и от выраженности нарушений показателей инсулинорезистентности, что подтверждает роль инсулинорезистентности в развитии поражения нервной системы.

ВЫВОДЫ

• 1.    Формирование диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа связано с длительностью диабета и степенью компенсации углеводного обмена.

• 2.    Тяжесть кардиоваскулярной автономной нейропатии зависит от уровня инсулина, степени инсули-норезистентности (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-α) и дисфункции эндотелия.