Роль каналов ASIC в патологических состояниях

Актуальность изучения ASIC каналов

Протон-активируемые каналы ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) принадлежат к числу фармакологически-значимых нейрорецепторов, нарушение функционирования которых связано с развитием тяжелых патологических состояний, таких как ишемический инсульт, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, глиобластома, эпилепсия, различные болевые состояния и др.

Проблема недостаточного знания и понимания работы рецепторов ASIC значительно сужает их терапевтический потенциал в качестве «биомишени» и связана как с весьма ограниченным числом специфичных лигандов, так и с недостатком знаний о взаимодействии каналов ASICs с лигандами. Не решен вопрос, как фармакологические данные, полученные в моделях грызунов, могут быть переведены в клинический аспект, так как модуляторы ASIC по-разному взаимодействуют с изоформами человека и грызунов. [8]

Изучение свойств химерных каналов, в состав которых входят субъединицы человека и крысы, поможет получить данные о сайтах связывания лигандов. Также химерные конструкции могут стать основой для получения гетеоромерных белков, содержащих субъединицы неродственных рецепторов, которые, по-видимому, встречаются в организме. [9]

Боль

ASIC-каналы играют большую роль в восприятии боли. Это объясняется тем фактом, что при большом количестве повреждений, таких как ушибы, порезы, разрывы, воспаления и так далее, в повреждённой ткани наблюдается резкое понижение рН. [2]. В начале нового тысячелетия было решено проверить предположение о участие ASIC-каналов в восприятии болевых ощущений в периферической нервной системе. Для этого добровольцам вкалывали кислый раствор в кожу, что вызывало боль. [6] При этом при введении следом блокатора ASIC-каналов, а именно, амилорида, блокировалось болевое ощущение. Важным условием эксперимента было соблюдение условия, при котором рН раствора был примерно 6.5, что соответствует диапазону pH50 ASICla и ASIC3 каналов [4]. Как показали исследования, ASIC-каналы задействованы в распознавании различных моделей боли, таких как химическая, механическая, тепловая, воспалительная и д.р.. Учёным удавалось добиться обезболивающего эффекта при введении подопытным грызунам специфичного ингибитора ASIC1а - пептида PcTXl, или введении антисмысловых олигонуклеотидов.[5, 3]

Было замечено, что ASIC-каналы участвуют также и в обработке болевых ощущений в головном мозге. При введении под оболочки мозга, то есть интратекально, псалмотоксина-1 наблюдалось снижение восприятия боли, такой как химическая, механическая, термальная, воспалительная и нейропатическая. [5,3].

Было выдвинуто предположение о взаимосвязи опиоидной системы и ASIC-каналами, так как при ингибировании ASIC1а каналов, например специфическим ингибитором РсTX1 наблюдалась активация эндогенного энкефалиновго пути, что в дальнейшем приводило к повышению уровня мет-энкефалинов в цереброспинальной жидкости, что, видимо, и приводило к появлению обезболивающего действия. [5]

Исходя из всего вышеперечисленного, можно сделать вывод о том, что ASIC-каналы представляют важную и перспективную мишень для развития препаратов обезболивающего действия. Неспецифический ингибитор ASIC-каналов амилорид в 2012 году показал свою эффективность в снижении болевых кожных ощущений, а также при мигренях [1].