Роль нейротрофических факторов при нейродегенеративных заболеваниях

Существовавшее на протяжении многих десятилетий представление о неизменности морфологической и функциональной структуры взрослого сформировавшегося мозга и неспособности нервных клеток к самовосстановлению в настоящее время оспаривается многочисленными нейробиоло-гическими исследованиями. Так, в 1998 г. группе шведских ученых удалось доказать, что новые нейроны способны появляться на протяжении всей жизни организма [16]. Таким образом, была сформулирована концепция нейропластичности – уникальной способности нервной ткани к структурнофункциональной перестройке под действием различных влияний внешней среды, а также к восстановлению утраченных нейронных связей в случае их повреждения [3]. Свойство пластичности нервных клеток широко освещается как в отечественной, так и зарубежной литературе, при этом наиболее перспективным направлением является использование данного феномена в терапевтических и реабилитационных целях.

Особая роль в реализации свойств нейропластичности принадлежит группе эндогенных полипептидов - нейротрофических факторов (НТФ) [4, 11] и в особенности нейротрофического фактора головного мозга (brain_derived neurotrophic factor – BDNF). В 1989 г. BDNF был клонирован, после чего была доказана его значимая роль в регуляции жизнеспособности и дифференцировки различных популяций нейронов [2, 11, 29].

Существенна роль нейротрофинов, в частности BDNF, для контроля равновесия синаптических процессов в нервной системе. Доказано, что BDNF оказывает регуляторное действие на дофаминергическую, холинергическую, норадренергическую и серотонинергическую системы, однако самое значительное влияние данный НТФ оказывает на глу-таматергические нейроны [6, 12, 22, 26], имеющих важное значение в генезе нейродегенеративных заболеваний. С помощью BDNF регулируется баланс возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) медиаторных реакций в мозге. Блокада глутаматер-гического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК нейротрофина. Таким образом, BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии. Нарушение этого соотношения, эксцессив-ный рилизинг глутамата и развитие экзайтотоксич-ности является одним из начальных звеньев любого повреждения мозга [2, 5, 11].

Изучение роли BDNF в развитии нейродегене-ративных заболеваний имеет особую значимость для медицины, с точки зрения, его возможной пользы для мониторинга терапевтической эффективности, диагностики, и лечения данных патологий. Накопившиеся результаты исследований человека и животных позволяют выделить снижение функции нейротрофического сигнального каскада в качестве одного из основных звеньев патогенеза болезней Альцгеймера [8, 14, 15, 20, 28], Паркинсона [8, 10, 13, 18, 24, 25] и Гентингтона [7, 9, 19, 23, 30].

Уставлено, что у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера (БА), в начальной стадии развития заболевания отмечается увеличение содержания BDNF, что носит компенсаторный характер и способствует деградации бета-амилоида. Однако, по мере прогрессирования БА, уровень нейротро-фина снижается, ухудшается трофическая поддержка нейронов и активируется образование больших амилоидных агрегатов в коре головного мозга, что в последствии коррелирует с тяжестью деменции по шкале ММSE [20].

Снижение экспрессии BDNF и его высокоаффинного рецептора trk B было показано и в посмертных областях мозга у пациентов с БА. В исследовании Murer и его соавторов это было наглядно продемонстрировано с помощью BDNF - иммунореактивного материала – нейроны, содержащие бета-амилоид не окрашивались, тогда как в интактных клетках наблюдалось интенсивное окрашивание BDNF [21, 26].

Было также замечено, что уровень BDNF снижается не только у лиц с БА, но и у здоровых людей, у которых в последствии развивалось слабоумие. Это было продемонстрировано в десятилетнем исследовании G. Weinstein и соавт., в котором по количеству сывороточного содержания данного нейротрофина были определены возможные группы риска в возникновении деменции, в том числе болезни Альцгеймера: это женщины, лица старше 80 лет и лица, имеющие высшее образование – в их крови уровень BDNF был заметно снижен. Авторы объясняют эти закономерности возможными взаимодействиями BDNF с эстрогеном [27] и другими половыми гормонами, с уже известным возрастным снижением уровня BDNF и особой чувствительностью людей, получивших высших образование, к количественному содержанию нейротрофина, которая с возрастом приводила к неблагоприятному воздействию снижения BDNF и болезни Альцгеймера [17].

Важно отметить, что при болезни Альцгеймера, болезнях Паркинсона и Гентингтона редуцирована экспрессия гена BDNF. Доказано, что полиморфизм гена BDNF Val66Met - носительство BDNF Met аллели сопряжено с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера и ассоциируется со снижением эпизодической памяти и исполнительного функционирования. Это снижение усугубляется отложением Aβ амилоида. BDNF Val66Met полиморфизм может играть важную роль в процессах когнитивного снижения и, следовательно, представлять одну из терапевтических мишеней при лечении болезни Альцгеймера [15].

Известно, что BDNF действует на дофаминергические нейроны черной субстанции [24]. В исследованиях сывороточного содержания нейротрофина у больных с болезнью Паркинсона (БП) было выявлено его значительное снижение по сравнению со здоровой группой контроля, а также наблюдалась положительная корреляция с продолжительностью заболевания и тяжестью его моторных проявлений [11]. Особенно низкие значения содержания BDNF наблюдались в pars compacta черной субстанции – в месте, где происходит наиболее драматичная потеря нейронов при этом заболевании. Исходя из этого, логичным было предположить, что снижение содержания BDNF при БП объясняется данным фактором. Однако анализ выживших нейронов substantia nigra показал, что содержание BDNF в них также снижено [1, 18].

Кроме того, было замечено увеличение уровней BDNF при прогрессировании заболевания, что, по мнению авторов исследований, может служить компенсационным механизмом на более поздних стадиях БП [25].

Болезнь Гентингтона (БГ) – наследственное заболевание, обусловленное мутацией в гене под названием гентингтин, который находится на конце короткого плеча 4-й хромосомы. Мутантный белок образует токсичные агрегаты, которые уничтожают нервные клетки в полосатом теле, что впоследствии приводит к нарушениям двигательной функции. Кроме того, в 2001г. были получены сведения, что «нормальный» гентингтин опосредованно через регуляцию транскрипции стимулирует синтез BDNF, а также усиливает его везикулярный транспорт вдоль микротрубочек. Из этого следует, что мутантный гентингтин утрачивает эту функцию, и приводит к снижению продукции BDNF в коре [7, 23, 30]. Анти-BDNF действие данного белка связано с невозможностью сборки комплекса гентин-гин/HAP1, благодаря которому происходит нормальный транспорт и выделение BDNF [5], после чего, лишаясь нейротрофической поддержки, стриарные нейроны погибают. Это доказывают исследования Hu Y, Russek S, в котором степень снижения BDNF в сыворотке крови больных БГ положительно коррелировала с длиной повторяющихся триплетов измененного белка и выраженностью заболевания [19].

Однако также имеются сведения, что уровни BDNF в крови человека не являются информативными (уровни мРНК или уровень белка в плазме), а уровни сывороточного белка используются в качестве биомаркеров болезни Гентингтона [7, 30], что, несомненно, требует проведения дальнейших исследований в данной области.

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что дальнейшее изучение роли нейротрофического фактора мозга при нейродегенеративных заболеваниях позволят не только расширить представление об их патогенезе, но и послужит ключом к поиску новых перспективных методов лечения.