Роль полиморфизмов генов антиоксидантной защиты и ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании генетической чувствительности к промышленным загрязнителям (обзор литературы)

Шаихова Дарья Рамильевна – научный сотрудник отдела молекулярной биологии и электронной микроскопии (e-mail: ; тел.: 8 (343) 253-87-54; ORCID: .

Кикоть Анна Михайловна – научный сотрудник отдела молекулярной биологии и электронной микроскопии (e-mail: ; тел.: 8 (343) 253-87-54; ORCID: .

Берёза Иван Андреевич – научный сотрудник отдела молекулярной биологии и электронной микроскопии (e-mail: ; тел.: 8 (343) 253-87-54; ORCID: .

Сутункова Марина Петровна – доктор медицинских наук, директор; заведующий кафедрой гигиены и медицины труда (e-mail: ; тел.: 8 (343) 253-87-54; ORCID: .

риск неблагоприятных эффектов, и сопоставимое число защитных вариантов, уменьшающих риск [1]. Полиморфизмы CYP2C19 и CYP2E1 связаны с более тяжелым течением диабетической нефропатии на фоне усиленного свободнорадикального окисления [7], а варианты SOD2 , CAT , GSTP1 , GSTM1 и PON1 – с риском рака простаты на фоне экспозиции бенз(а)пиреном, бисфенолом A и пестицидами [2, 3, 5]. Совокупность данных указывает, что изучение таких полиморфизмов критически важно для оценки генетической восприимчивости к промышленным загрязнителям и разработки персонализированных профилактических стратегий.

Цель исследования – изучение и систематизация современных сведений о роли полиморфизмов генов антиоксидантной защиты и ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании генетической чувствительности к промышленным загрязнителям.

Материалы и методы. Выполнен углубленный поиск научных публикаций в базах eLIBRARY.RU, PubMed, Google Scholar с использованием формулировок, охватывающих полиморфизмы / вариации генов антиоксидантной защиты, ферментов фаз I–II биотрансформации ксенобиотиков и воздействие промышленных загрязнителей, по следующим ключевым словам: полиморфизмы генов антиоксидантной защиты, полиморфизмы генов биотрансформации ксенобиотиков, промышленное загрязнение, ксенобиотики. На первом этапе было идентифицировано 491 потенциально релевантное исследование, дальнейший отбор производился на основании наличия полного текста публикации и соответствия теме (наличие информации о механизмах, клинических эффектов, метаанализ), а критерием исключения являлись препринты и описания единичных клинических случаев. Поиск был ограничен статьями, опубликованными в свободном доступе с 2000 г. После проведенного отбора и удаления дубликатов было отобрано 32 работы, которые включены в данный обзор.

Результаты и их обсуждение. Анализ источников позволил выявить, что работы концентрируются на нескольких функциональных классах генов.

Фаза I биотрансформации (окисление, преимущественно CYP ). CYP1A1 , CYP1A2, CYP1B1, CYP2E1, CYP2C19, CYP3A под действием полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), растворителей, пестицидов и тяжелых металлов участвуют в образовании как детоксицирующих, так и более реактивных метаболитов [1, 4, 7, 9–11]. Полиморфизмы CYP1A1*2C, CYP2E1 (G1293C), CYP2C19 (G681A) ассоциированы с повышенным уровнем хромосомных аберраций и более тяжелым течением диабетической нефропатии, что связывают с усилением оксидативного стресса и метаболической активацией токсикантов [4, 7, 8].

Фаза II биотрансформации (конъюгация, в первую очередь GST, UGT, NAT ). GSTM1, GSTT1,

GSTP1, UGT1A8/1A9/1A10, NAT2 и др. являются ключевыми ферментами конъюгации электрофильных метаболитов с глутатионом и другими субстратами, снижая их реактивность [9, 10, 12, 13]. Деле-ции GSTM1/GSTT1 и GSTP1 (rs1695) значительно повышают риск рака простаты в метаанализах (ОШ для GSTM1 нулевого генотипа ~ 1,34; GSTP1 rs1695 ~ 1,20) [5], а также ассоциированы с повышенной хромосомной нестабильностью у горняков и работников ТЭЦ [4, 8]. UGT1A8/1A10 регулируются кооперативным действием AhR и Nrf2 через XRE и ARE-элементы промотора, связывая детоксикацию с антиоксидантной защитой [9, 10].

Антиоксидантная защита . SOD2, CAT, GPX1, TXNRD1, PRDX3 и др. ограничивают уровень активных форм кислорода (АФК), возникающих как при метаболизме ксенобиотиков, так и при воспалении [2, 3, 5, 13, 14]. Полиморфизмы SOD2 (rs4880), CAT (rs1001179), GPX1 (rs1050450, rs17650792) показывают статистически значимые ассоциации с риском рака простаты и его агрессивностью [2, 3, 5]. В российских выборках при аллергических заболеваниях и поллинозе полиморфизмы SOD2 (-58T > C) и GSTP1 (-313A > G) связаны с повышенной частотой заболевания и более выраженным оксидативным стрессом [6].

Регуляторные факторы ( AhR, Nrf2, PXR/CAR , транскрипционные факторы FOXO, NF-κB ). AhR и Nrf2 координируют индукцию ферментов фаз I и II, а также антиоксидантных белков через XRE и ARE-элементы, при этом между их сетями существует тесное перекрестное взаимодействие [9, 10, 12, 15–20]. Полиморфизмы в ARE-областях или в генах Nrf2/KEAP1 гипотетически могут изменять уровень базальной и индуцированной антиоксидантной защиты, а необходимость их изучения подчеркивается как перспективное направление для объяснения межиндивидуальных различий в чувствительности к загрязнителям [15, 17].

Также необходимо отметить, что работы по данной теме рассматривают либо связь с развитием заболеваний при воздействии поллютантов, либо направлены на выявление связей между различными полиморфизмами, АФК и регуляторными сетями.

Онкологические заболевания и экологические загрязнители. В двух независимых исследованиях рака простаты показано, что комбинации полиморфизмов детоксикационных и антиоксидантных генов (GSTM1, GSTP1, SOD2, CAT, GPX1, PON1, NAT2, TXNRD1, PRDX3 и др.) в сочетании с экспозицией ПАУ, бисфенолу A, пестицидам и другим органическим загрязнителям увеличивают риск заболевания и влияют на уровень простатического специфического антигена (ПСА) и балл по шкале Глисона [2, 3, 5]. Метаанализ 42 исследований (17 518 «случаев», 42 507 «контролей») подтвердил значимую роль полиморфизмов SOD2 rs4880, CAT rs1001179, PON1 rs662, GSTP1 rs1695 и делеции GSTM1 как факторов умеренного увеличения риска рака простаты, в том числе в условиях воздействия ксенобиотиков [5].

Метаболические заболевания и техногенная среда. При диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа гетерозиготные генотипы CYP2C19 (G681A) и CYP2E1 (G1293C) ассоциированы с более выраженным повышением продуктов перекисного окисления липидов, усиленной активностью антиоксидантных ферментов и тяжелым снижением функции почек. Авторы подчеркивают роль этих генов как предикторов тяжести осложнений в условиях общего роста техногенной нагрузки [7].

Аллергические заболевания и городская среда. В когорте пациентов с поллинозом (аллергический ринит, ринит + бронхиальная астма) в Краснодарском крае выявлена ассоциация полиморфизма SOD2 (-58T > C) и GSTP1 (-313A > G) с наличием заболевания, при этом у больных отмечены сдвиги в про- / антиоксидантной системе и повышение малонового диальдегида [6]. Это подтверждает включенность антиоксидантных и детоксикационных генов в патогенез заболеваний, провоцируемых комплексом городских загрязнителей (пыльца + выхлопные газы, частицы и др.).

Профессиональные группы с высокой экспозицией. У горняков угольных шахт и работников угольных теплоэлектроцентралей (Кузбасс) частота хромосомных аберраций значительно выше, чем в контрольной группе, а повышенный уровень аберраций у горняков ассоциирован с определенными генотипами репарации ДНК ( XPD, XRCC4 ), также учитывалось состояние антиоксидантной системы ( SOD2, GPX1, CAT ) и ферментов детоксикации ( GSTP1, GSTM1, CYP ) [8]. Полиморфизмы этих генов рассматриваются как маркеры генетической чувствительности к промышленным канцерогенам [4, 8].

Экспериментальные данные: связь биотрансформации, АФК и регуляторных сетей. Многочисленные экспериментальные и обзорные работы показывают, что метаболизм ксенобиотиков генерирует АФК, которые активируют сигнальные пути ( MAPK, NF-κB, FOXO ), влияющие как на экспрессию ферментов детоксикации, так и на клеточную судьбу (репарация, адаптация, апоптоз) [12, 16, 21, 22]. Nrf2-Keap1 -ARE и AhR -XRE образуют взаимосвязанную сеть, координирующую индукцию ферментов фазы I и II, глутатион-зависимых систем и транспортеров, обеспечивая сопряжение детоксикации с энергетическим и метаболическим статусом клетки [9, 10, 12, 15, 17, 18, 20]. Полиморфизмы в этих путях (включая возможные варианты ARE-последовательностей) потенциально меняют порог активации защитного ответа и баланс между адаптацией и токсичностью [15, 17].

Модельные исследования: концепция «химического дефенсома» и адаптации. Эксперименты на рыбах, моллюсках и других организмах показы- вают, что экспозиция ПАУ, тяжелыми металлами, растворителями и комплексными промышленными смесями индуцирует координированный ответ:

– активацию генов CYP, GST, UGT, ABC- транспортеров и антиоксидантных ферментов ( SOD, CAT, GPX ) [11, 23–30];

– изменения экспрессии генов энергетического метаболизма и митохондриального дыхания, отражающие метаболическую перестройку в ответ на химический стресс [11, 18, 27];

– формирование устойчивых адаптационных стратегий (повышенная биотрансформация и антиоксидантная защита) без выраженного ухудшения общего состояния организма, что интерпретируется как эволюционная адаптация к хроническому загрязнению [11, 27, 31].

Хотя эти работы не всегда анализируют конкретные полиморфизмы, они формируют концепцию «химического дефенсома» – набора генов и регуляторных сетей, вариации в которых (в том числе полиморфизмы) определяют видовую и индивидуальную устойчивость к загрязнителям [11, 23, 27, 32].

Совокупность данных показывает, что полиморфизмы генов антиоксидантной защиты и биотрансформации ксенобиотиков реально модифицируют риск и выраженность заболеваний на фоне воздействия промышленных загрязнителей. Наиболее убедительные доказательства получены для рака (особенно простаты), хронической пестицидной интоксикации, диабетической нефропатии и ряда аллергических заболеваний [1–8]. При этом эффект отдельных полиморфизмов, как правило, умеренный (ОШ ~ 1,1–1,5) и часто усиливается при сочетании нескольких неблагоприятных генотипов и / или высокой экспозиции токсикантам, что подчеркивает мультифакторный характер риска [1–5].

Качество доказательств варьируется: есть крупные метаанализы и хорошо спланированные исследования «случай – контроль» с учетом экспозиции [1–5], но также присутствуют работы с небольшими выборками и ограниченным контролем факторов [6–8]. Тем не менее наблюдается повторяемость ассоциаций для некоторых генов ( GSTM1, GSTP1, SOD2, CAT, CYP2E1 и др.) в разных популяциях и при различных загрязнителях.

С практической точки зрения, важность этих исследований заключается в том, что они обосновывают использование полиморфизмов как биомаркеров генетической восприимчивости в промышленной гигиене, позволяют выделять группы повышенного риска среди рабочих и населения загрязненных территорий и предлагать таргетированные меры профилактики (ограничение экспозиции, мониторинг здоровья, антиоксидантная поддержка и др.), а также углубляют понимание механизмов, связывающих загрязнение среды, оксидативный стресс, воспаление и хроническую патологию, что важно для разработки превентивных и терапевтических стратегий.

В то же время остаются методологические проблемы: неоднородность дизайнов, различия в оценке экспозиции, этническая специфика частот аллелей и возможное влияние полигенного фона. Таким образом, нужны более крупные, проспективные исследования с комплексным генетическим и экспозиционным профилированием, способные заполнить ключевые пробелы в данной области:

– недостаток крупных проспективных когорт с одновременной детальной оценкой экспозиции, по-лигенных профилей риска и клинических исходов;

– ограниченное число работ, изучающих полиморфизмы регуляторных элементов (ARE/XRE) и генов Nrf2/KEAP1, AhR, PXR/CAR в прямой связи с промышленными загрязнителями у человека;

– слабая интеграция данных по полиморфизмам, эпигенетическим изменениям и микробиомным механизмам адаптации к ксенобиотикам.

Выводы. Исследование полиморфизмов генов антиоксидантной защиты и системы биотрансформации ксенобиотиков имеет принципиальное значение для понимания того, почему одни люди и профессиональные группы гораздо тяжелее переносят воздействие промышленных и экологических загрязнителей, чем другие. Индивидуальная восприимчивость к хронической экспозиции ксенобиотиков во многом определяется вариантами генов GSTM1, GSTT1, GSTP1, PON1/2, CYP-семейства, SOD2, CAT, GPX1, влияющими на детоксикацию и уровень оксидативного стресса. Эти знания уже позволяют формировать концепцию генетически детерминированной восприимчивости, уточнять оценку риска и закладывать основы персонализированной профилактики в гигиене окружающей и производственной среды. Однако существующие ключевые пробелы – малые выборки, неоднородность дизайнов, различия в оценке экспозиции, этническая специфика частот аллелей и возможное влияние полигенного фона – нуждаются в заполнении и являются перспективным направлением исследований в данной области.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.