Шестилетние результаты лечения больных с метастазами колоректального рака в печень - междисциплинарный подход

Заболеваемость колоректальным раком (КРР) в России за 2001-2010 гг. увеличилась более чем на 30% и составила 58546 новых случаев за 2010 г. [1]. У 50% первичных больных выявляются метастазы в печень. Резекция печени является наиболее эффективным методом лечения у данной категории больных. Учитывая, что только 30% пациентов с метастазами КРР в печень показана первичная резекция, был разработан междисциплинарный подход ведения больных с метастазами в печень КРР с использованием аблятивных технологий и неоадъювантной химиотерапии.

Цель работы: оценить эффективность междисциплинарного подхода лечения больных с метастазами колоректального рака в печень.

Материал и методы. В ретроспективный анализ включены результаты лечения 874 больных с метастазами колоректального рака в печень, получивших лечение в Самарском областном клиническом онкологическом диспансере (СОКОД) с 2008 по 2014 гг. 449 пацентов (51,4%) были мужчины, 425 (48,6%) составили женщины, средний возраст 58,1±10,2 лет (45-72).

Период наблюдения составил от 3 до 68 месяцев. Стратегия и тактика лечения каждого-больного разрабатывались междисциплинарной рабочей группой в составе онкохирурга, химио

Соловов Вячеслав Александрович, доктор медицинских наук, заведующий отделением интервенционных методов диагностики и лечения

Тюрин Александр Александрович, врач отделения абдоминальной онкологии

Первая группа: 154 (17,9%) пациентам выполнена резекция печени в различных объемах. У всех пациентов была удалена первичная опухоль с регионарными лимфатическими узлами. Выполнено 32 (3,6%) симультантных операции. У 122 пациентов метастазы в печень были выявлены в процессе диспансерного наблюдения.

Вторая группа: 147 (16,9%) больным выполнена радиочастотная абляция (РЧА), из них 54 (5,8%) РЧА выполнена симультантно с удалением первичной опухоли при лапаротомном доступе, 93 (63,3%) выполнено чрескожным доступом в последующем. У всех пациентов РЧА проводили под ультразвуковой навигацией. Для проведения радиочастотной абляции применялись аппараты Cool Tip (Tyco) и RITA (Angiodynamics).

Третья группа: 134 (15,3%) пациентам выполнили 268 сеансов внутриартериальной химиоэмболизации печени; в среднем 2,0 сеанса на одного больного. Основным показаниями к трансартериальной химиоэмболизации была неэффективность системной химиотерапии, изолированное метастатическое поражение печени с преимущественным поражением обеих долей, или когда поражение печени определяло прогноз заболевания. У всех пациентов для доступа к общей бедренной артерии был использован метод Сельдингера. Эмболизация выполнялась микросферами DC Bead (Terumo) размерами 300-500 мкм и 100-300 мкм под контролем ангиографического комплекса Innova 4100 (General Electric). Во флакон с микросферами по рекомендованной производителем технологии вводилось 100 мг иринотекана. Для одного сеанса химиоэмболизации использовалось 1-2 флакона микросфер и 100-200 мг иринотекана или 50-100 мг доксорубицина. Объем вводимой эмульсии в каждой процедуре зависел от размера доли печени и её кровоснабжения и составил от 3 мл до 20 мл. При ответе опухоли на лечение или стабилизации процесса проводили повторную химиоэмболизацию. Ответ на каждый курс лечения определяли по критериям «оценки ответа солидных опухолей» (RECIST) [7].

Четвертая группа: 321 (36,7%) больных получали химиотерапевтическое лечение. Применяли стандартные схемы химиотерапии (5-ФУ+ ЛВ, FOLFOX, FOLFIRI). Из них у 176 пациентов использовалась комбинация препаратов 5-фторурацил и лейковорина в режиме клиники Mayo. Лечение по схеме FOLFOX было проведено 148 пациентам. У 23 больных применялась схема FOLFIRI. В ряде случаев (n=9) к основной схеме добавляли таргентые препараты (авастин, эрбитукс). Каждому больному планировалось проведение 6 курсов (при наличии внепеченочных метастазов – 8 курсов) химиотерапии. Среднее число проведенных курсов составило 5,8 (2-20). Уменьшение продолжительности терапии было обусловлено развившейся в ряде случаев токсичностью, а также прогрессированием основного заболевания на фоне проводимой химиотерапии.

Пятая группа: 122 (13,9%) больных получили мультимодальное лечение, включающее комбинацию вышеперечисленных методов. После 3-6 курсов неоадъювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI) и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить 29 (25%) пациентам с первично нере-зектабельными метастазами. У 37 (30%) пациентов с билобарным поражением резекцию печени сочетали с РЧА. После резекции печени этой группе пациентов провели по 4 курса адъювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI).

Были проанализированы послеоперационная летальность и осложнения. При статистическом анализе использовали регрессионный анализ Кокса. Величина уровня значимости установлена p<0,05. Общая и безрецидивная выживаемость была рассчитана по методу Каплан-Мейера.

Результаты.

Хирургия. В первой группе медиана выживаемости составила 25,5 месяцев. Выполнено 122 (79,3%) анатомических резекций (гемиге-патэктомия, в том числе расширенные комбинированные с резекцией нижней полой вены, пара-нефрия, диафрагмы и сегментэктомия), 32 (20,7%) – атипичных. У 9 (5,8%) пациентов была выполнена вторая операция на печени по поводу рецидива опухоли, который развился через 3-9 месяцев. Безрецидивная выживаемость после повторной резекции печени составила 28-39 месяцев. В раннем послеоперационном периоде отмечено 14,9% (n=23) осложнений (экссудативный плеврит, тромбоз глубоких вен, длительная лимфорея, нагноение послеоперационной раны, внутрибрюшной абсцесс). Послеоперационная летальность составила 5,8% (n=9). Причинами ее стали: печеночная недостаточность (7), острая сердечно-сосудистая недостаточность (2).

Внутриартериальная химиоэмболизация. Всего выполнено 268 циклов химиоэмболизации (в среднем 2,0 на одного пациента) у 130 пациентов. У 6 пациентов (5,2%) наблюдался частичный ответ, у 52 (45%), стабилизация заболевания, и 54 (49,6%) прогрессия. Медиана времени до прогрессирования метастазов в печени после лечения составила 5 месяцев. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 3 месяца. Для всей группы, в том числе пациентам с синхронным поражением печени, медиана выживаемости составила 32 месяцев с момента постановки диагноза первичной опухоли, 26 месяцев от развития метастазов в печень, и 16 месяцев с начала химиоэмболизации. От начала химиоэмболизации 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 61%, 26% и 5% соответственно. Осложнения развились у 20 (11%) пациентов: инфаркт печени (n=5), гематома в месте катетеризации (n=5), абсцесс печени (n=4), у 4 больных развился острый холецистит, связанный с попаданием эмболизата в пузырную артерию (n=4), лейкопения 1-2 степени (n=3). Послеоперационная летальность при этом виде лечения не наблюдалась.

Радиочастотная абляция . В общей сложности были подвергнуты РЧА 194 опухолевых очага у 147 больных. В период диспансерного наблюдения рецидивы в области РЧА воздействия были выявлены у 11 пациентов (7,5%). Не наблюдалось никакого различия в выживаемости у пациентов, которым РЧА метастазов печени была выполнена симультантно с удалением первичной опухоли, и пациентам которым РЧА выполнена для митахронных метастазов. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 94%, 42% и 7% соответственно. Для пациентов с синхронными метастазами медиана выживаемости составила 18 месяцев, а 1- и 3- и 5- летняя выживаемость составила 84%, 36% и 4% соответственно. Осложнения, связанные с РЧА, были диагностированы у 5 (3,4%) пациентов (гипертермия и боли в области вмешательства). В раннем послеоперационном периоде развитие острой сердечной недостаточности привело к летальному исходу у 1 пациента (0,68%).

Системная химиотерапия. При неоперабельных метастазах печени у 321 пациента были использованы стандартные схемы химиотерапии (141 – 5ФУ+ЛВ, 148 – FOLFOX, 32 – FOLFIRI). Медиана выживаемости составила 12 месяцев.

Междисциплинарный подход. Группа, получившая мультимодальное лечение, состояла из 122 пациентов, После 3-6 курсов неоадъювантной химиотерапии (5ФУ+ЛВ, FOLFOX, FOLFIRI) и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить 12 пациентам с первично нерезектабельными метастазами. У 37 пациентов с множественным билобарным поражением резекцию печени сочетали с РЧА. После резекции печени всей группе провели по 4 курса адъювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI). В этой группе медиана выживаемости составила 29 месяцев. Медиана выживаемости и 6-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплан-Мейера в зависимости от полученного вида лечения, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Выживаемость пациентов в зависимости от полученного лечения

Метод лечения	Медиана выживаемости (мес.)	6-ти летняя выживаемость (%)
резекция печени	29,5	30,0
радиочастотная абляция	18,0	0
внутриартериальная химиоэмболизация	16,0	0
химиотерапия	12,0	0
комбинация методов	32,0	31,2

Обсуждение. Стратегия междисциплинарного подхода к лечению пациентов с метастазами печени КРР основана на определении оптимального сочетания арсенала современных технологий и разработки максимально эффективного сценария лечения для каждого больного. Консилиум в составе онкохирурга, химиотерапевта и интервенционного радиолога определял роль и место каждого метода лечения и последовательность их применения. Резекция печени при метастатическом КРР является основным методом лечения, влияющим на выживаемость пациентов. Согласно исследованию Barugel и др., резекция является единственным радикальным методом лечения метастазов КРР в печень, однако, при этом было отмечено, что только 10-25% случаев изначально резектабельны. Неоадь-ювантная химиотерапия улучшила выживаемость, позволяя в 10-20% случаев резецировать ранее неоперабельные метастазы [7]. Согласно полученным данным резекция печени была безопасной с невысокими показателями осложнений и смертности: 17,4% и 4,7%, соответственно, а 1, 3-х и 5-летняя выживаемость составила 78,7%, 40,4% и 32,7%, соответственно [14]. Наши показатели осложнений и смертности не отличаются от зарубежных коллег и составили 14,9% и 5,8% соответственно.

Комбинация резекции печени с абляцией позволяет расширить показания для радикального лечения: проводится резекция больших поражений в сочетании с абляцией контрадолевых небольших метастазов. В целом РЧА опухоли должна рассматриваться не как замена резекции, но как дополнительная возможность выполнить радикальную операцию у первично неоперабельных больных [2, 7, 11]. Локальная деструкция должна проводиться только у тех пациентов, у которых может быть достигнута полная абляция с отрицательным неоклеточным краем, неполная же или циторедуктивная РЧА не должна быть использована для лечения. Добавление

РЧА к резекции печени, не увеличивает послеоперационные осложнения и летальность, и сопоставимые с только резекцией [11].

Высокая эффективность актуальных схем химиотерапевтических препаратов (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX) позволила не только увеличить выживаемость у неоперабельных пациентов, но и изменить клиническую ситуацию, и некоторые из ранее неоперабельных пациентов могли быть прооперированы после уменьшения размеров метастазов. В частности, около 15-20% пациентов с исходно неудаляемыми метастазами имеют значительное уменьшение опухоли до тех размеров, которые, в конечном итоге, могут считаться резектабельными.

Предлагается следующий алгоритм комплексного лечения: хирургическая резекция метастазов КРР в печень является основным методом лечения. Нерезектабельные пациенты с внутри- и внепеченочным поражением должны получать системную химиотерапию и/или внутриартериальную химиоэмболизацию. Больным с прогрессией заболевания в процессе лечения операция не показана. Эти больные получают дополнительный курс химиотерапии в качестве паллиативной помощи в рамках существующих протоколов. Пациенты с ответом на лечение и стабилизацией процесса должны быть повторно обследованы на предмет возможности выполнения резекции в сочетании с РЧА. Пациентам, у которых резекции R0 возможна, должна быть предложена операция, за которой последует адъювантная химиотерапия.

Выводы: междисциплинарный подход к лечению пациентов с метастазами КРР в печень увеличивает медиану выживаемости больных до 32 месяцев и 6-летнюю выживаемость до 31,2%. У пациентов с множественными метастазами резекция печени возможна в сочетании с РЧА. Предоперационная химиотерапия может уменьшить объем метастатических очагов до возможности выполнения резекции.