Синергизм компонентов в антиоксидантных комплексах для профилактики и лечения мужского бесплодия

экспериментальная и клиническая урология № 3 2025

В промышленно развитых странах сокращение числа людей, страдающих от бесплодия, стало одним из главных приоритетов для организаций здравоохра нения. У 20-50% невольно бездетных пар обнаружи ваются проблемы,связанные с нарушениями репродукции у мужчины [1-10]. По оценкам Всемирной ор ганизации здравоохранения, 17,5% людей сталки ваются c проблемой бесплодия в течение жизни, при этом мужское бесплодие выявляется в 8,2-21,8% слу чаев [3]. В России за период 2000-2018 гг. отмечено уве личение количества мужчин с бесплодием в 2,1 раза [4].

Мужская фертильность во многом определяется процессом сперматогенеза.

Для аэробного метаболизма сперматогенных кле ток необходим кислород, но эта молекула может ока зывать вредное воздействие на клетки посредством производства активных форм кислорода (АФК) [7-12]. В небольших количествах АФК в мужской репродук тивной системе необходимы, они поддерживают спо собность сперматозоидов передвигаться и оплодотворять ооциты. АФК, наряду с несколькими другими факторами в сперматозоидах, увеличивает внутрикле точный цАМФ, который затем активирует протеинки назу А. Эти изменения, в свою очередь, увеличивают фосфорилирование тирозина,что является основной движущей силой для сперматозоида [7-9, 11].

При превышении нормального уровня АФК воз можно снижение репродуктивной функции. Важность окислительного стресса в этиологии нарушения функ ции сперматозоидов в настоящее время общепризнана и не подвергается сомнению [3-12]. По оценкам W. Ligny и соавт. от 25% до 87% мужского бесплодия считается следствием окислительного стресса [9]. Су ществует концепция «мужского бесплодия из-за окси-дативного стресса» (m ale oxidative stress infertility, MOSI), в которой указывается, что повышенный уро вень АФК в сперме наблюдается у 37,2 млн бесплодных мужчин [12].

Многопрофильная команда клиницистов и ре продуктологов из Глобального форума андрологов (GAF) отметила пользу применения антиоксидантов в лечении мужского бесплодия [13].

Целью работы явилось изучение роли оксидатив ного стресса в мужском бесплодии и возможности применения экзогенных антиоксидантов для улучше ния качества спермы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен поиск публикаций в международной базе данных MEDLINE на платформе PubMed, в научной электронной библиотеке eLibrary.ru и CYBER-LENINKA.ru по сл. ключевым словам: мужское бесплодие, сперма, антиоксиданты, токоферол, L-карнитин, L-аргинин, цинк, селен, фолиевая кислота, Вифертил актив (male infertility, semen, antioxidants, tocopherol, L-carnitine, L-arginine, zinc, selenium, folic acid, Wifertyl active). Всего найдено больше 1000 работ, отобрано 68 статей, опубликованных в последние 10-15 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Причинами окислительного стресса может быть усиленная генерация АФК и/или дефицит уровней ан тиоксидантной защиты [7]. Основными местами ге нерации АФК в сперматозоидах являются митохондрии и плазматическая мембрана. Митохондрии гене рируют АФК как нормальный побочный продукт аэробного метаболизма из-за утечки электронов из митохондриальной цепи переноса электронов, кото рые затем захватываются универсальным акцептором электронов, кислородом, для образования суперокси даниона. Митохондриальные АФК также вырабаты ваются как часть внутреннего апоптотического каскада, который активируется всякий раз, когда нару шается фосфоинозитидный сигнальный путь [7, 14]. Другим потенциальным источником образования АФК в сперматозоидах человека являются NAD (P)H-оксидазы, напоминающие фермент, ответ ственный за окислительный взрыв в фагоцитарных лейкоцитах. Более активно производство АФК про текает в морфологически аномальных сперматозои дах [7, 8, 15].

Возможный источник АФК – лейкоциты,кото рые попадают в сперму в момент эякуляции. Основ ными видами лейкоцитов в этом контексте являются нейтрофилы,которые поступают в семенной ком партмент в активированном состоянии, генерирую щем свободные радикалы. Считается,что наличие этих клеток отражает основную инфекцию репродук тивных путей, хотя могут быть задействованы и дру гие факторы, такие как травма, хирургическое вмешательство и аутоиммунитет [7, 8, 16, 17]. Кроме того, лейкоциты, включая нейтрофилы и макрофаги, продуцируют широкий спектр активных молекул, включая бескислородные радикалы и активные азот содержащие формы. Было показано, что активиро ванные лейкоциты в ответ на различные индукторы, такие как инфекция и воспаление, могут продуциро вать до 100 раз более высокие уровни АФК по сравне нию с неактивированными лейкоцитами [7, 14]. Лейкоцитоспермия может быть также результатом воздействия факторов неинфекционной природы, на пример,длительного сексуального воздержания или

«компрессионной» патологии органов мошонки (ва рикоцеле, гидроцеле, пахово-мошоночные грыжи) [8, 14, 17, 18].

Активация образования АФК и снижение фер тильности при воспалении связано не только с лей коцитами. Провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-6, способствуют окислительному повреж дению и препятствуют сперматогенезу [19].

Хотя существует длинный список внутренних и внешних факторов,которые могут вызывать повы шенное образование АФК,основными общеприня тыми причинами являются модифицируемые факторы: потребление алкоголя, кофеина, курение сигарет, ожирение, гипергликемия, интенсивные физические упражнения, стресс, перегревание (в том числе ло кальное), электромагнитные волны [1, 8, 12, 16, 20, 21]. Использование мобильных телефонов, источника низкоуровневых радиочастотных электромагнитных полей, также может быть связано с понижением ка чеством спермы [1, 7, 21]. Предполагается, что порта тивные компьютеры также оказывают тепловое и нетермическое влияние на мужскую фертильность, но данные в литературе разноречивы [1].

Известно, что старение мужчин приводит к по тере антиоксидантной активности и повышению уровня АФК, что сопровождается увеличением фраг ментации ДНК [1, 15, 21].

Возраст потенциального отца является немало важным фактором риска нарушений сперматогенеза. В настоящее время увеличение ожидаемой продол жительности жизни, различные социально-экономи ческие факторы и общее изменение роли женщин в обществе привели к тому, что пары вступают в брак и начинают попытки зачать детей в более позднем возрасте [1]. Установлено, что после поправки на возраст женщин вероятность зачатия в течение 12-месячного периода была на 30% ниже у мужчин старше 40 лет по сравнению с мужчинами моложе 30 лет [9]. Возраст отца старше 50 лет снижает успеш ность вспомогательных репродуктивных технологий.

Когда перепроизводство АФК остается некон тролируемым, перекисное окисление начинает разру шать мембраны сперматозоидов,развивается фрагментация ДНК и провоцируются окислительные мо дификации ДНК и белков,генетические и хромосом ные аномалии. Сообщается о значительной положительной корреляции между уровнями АФК и про центом сперматозоидов со многими видами анома лий, такими как аномалии акросомы, аномалии средней части, цитоплазматические капли и дефекты хвоста [12, 16, 21].

Окислительное повреждение ДНК сопровождается образованием 8-гидрокси-2 '-дезоксигуанозина (8OHdG), который обладает высокой мутагенностью [7, 8]. Если сперматозоид, несущий высокий уровень окислительного повреждения ДНК, оплодотворяет яйцеклетку, то в течение нескольких часов между оплодотворением и началом S-фазы первого митотического клеточного деления яйцеклетка пытается восстановить повреждение ДНК, вызванное оплодотворяющим сперматозоидом.Если яйцеклетка допустит ошибку на этом этапе, она может зафиксировать окислительное повреждение ДНК отца как мутацию в эмбрионе. Такие мутации могут вызывать бесплодие у потомства в результате, например, точечных мутаций в генах, которые имеют решающее значение для репродуктивного процесса, или делеций Y-хромосомы. Кроме того, окислительное повреждение ДНК может произойти в области хромосомы 15, которая не часто влияет на фертильность,но влияет на здоровье и благополучие потомства, вызывая патологии, включая нарушения ЦНС, раковые заболевания [7].

Также развивается митохондриальная дисфункция, что приводит к снижению выработки АТФ [6, 14]. Митохондриальная дисфункция не только приводит к снижению подвижности сперматозоидов,но и может усиливать апоптотическую сигнализацию и запрограммированную гибель сперматозоидов, снижая их жизнеспособность и способность оплодотворять яйцеклетку. Повреждение митохондрий также может привести к фрагментации ДНК,что связано с более низкими показателями оплодотворения и беременности, а также повышенным риском выкидыша [11, 22].

В результате воздействия АФК на сперматогенез снижается способность сперматозоидов подвергаться акросомной реакции, нарушается способность к слиянию с желточной мембраной яйцеклетки [8].

В норме существует баланс между производством АФК и антиоксидантной активностью в организме, в т.ч. в мужской репродуктивной системе. Увеличение скорости производства АФК может привести к развитию окислительного стресса,который представляет собой дисбаланс между уровнем АФК и антиоксидантной способностью организма [7-11]. Хотя в целом считается, что плохое качество спермы обычно связано с низким уровнем антиоксидантной защиты в сперме,в таких обстоятельствах всегда трудно отличить причину от следствия – вызвало ли отсутствие антиоксидантной защиты состояние окислительного стресса или чрезмерное образование АФК сперматозоидами и/или лейкоцитами привело к истощению антиоксидантов из спермы [8].

Плазма спермы содержит эндогенные антиокси данты для защиты сперматозоидов от окислительного повреждения, которые делятся на ферментативные и неферментные [12]. К ферментам антиоксидатной за щиты относят супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT), глутатионпероксидазу и глутатионредуктазу (GPx и GR), которые каталитически удаляют активные формы кислорода из биологических систем [2, 22, 23]. Общая антиоксидантная активность спермы допол няется многочисленными неферментными антиокси дантами в сперме, такими как витамин С, витамин Е, бета-каротины, каротиноиды, флавоноиды, а также белки альбумин, ферритин и миоглобин, которые дей ствуют как антиоксиданты путем инактивации про окисляющих ионов переходных металлов [8-19]. Семенная плазма играет основную антиоксидантную роль, защищая сперматозоиды от АФК, продуцируе мых незрелыми и атипичными сперматозоидами и лейкоцитами. Однако сами сперматозоиды обладают очень небольшим количеством цитоплазмы и, как следствие,имеют минимальные количества антиоксидантных ферментов. Кроме того, антиоксидантные ферменты в сперматозоидах не могут предотвратить перекисное окисление хвоста и акросомы. В результате этого сперматозоиды сильно зависят от внеклеточных антиоксидантов. Наличие неферментных антиоксидантов является необходимым для защиты сперматозоидов от окислительного стресса [7, 24, 26-27].

Принято считать,что антиоксидантная терапия может улучшить качество спермы и мужскую фертильность [1, 8-13, 15, 18, 28]. Метаанализ Кокрейна (2022), включавший 90 исследований с общей популяцией 10 303 субфертильных мужчин в возрасте от 18 до 65 лет, показал,что назначение антиоксидантов может способствовать наступлению беременности партнерши: если базовая вероятность клинической беременности после плацебо или отсутствия лечения предполагается равной 15%, то вероятность после использования антиоксидантов увеличится до 20-30%. Вместе с тем, авторы сделали вывод, что в целом текущие данные неубедительны вследствие серьезного риска систематической ошибки из-за плохой отчетности о методах рандомизации,отсутствия отчетов о клинических исходах, неточностей из-за часто низкой частоты событий и небольшого общего размера выборки. В выводах этого обзора все же отмечено, что для мужчин с недостаточной фертильностью использование антиоксидантов может быть эффективным для увеличения шансов пары на клиническую беременность по сравнению с плацебо или отсутствием лечения [9].

Кроме того, имеются данные о положительном влиянии антиоксидантов на эректильную функцию [29].

Антиоксиданты широко доступны и недороги по сравнению с другими методами лечения бесплодия, достаточно безопасны, имеют ограниченный перечень противопоказаний, что позволяет широко рекомендовать их мужчинам, имеющим проблемы с зачатием. Есть мнение, что бесплодным мужчинам с оксидативным стрессом следует рекомендовать принимать антиоксиданты в течение как минимум трех месяцев после устранения других известных причин повышенного образования АФК [9-12].

Анализ литературы показывает, что различные антиоксиданты по-разному влияют на аспекты параметров спермы.Рассмотрим некоторые наиболее хорошо изученные антиоксиданты.

Витамин Е был впервые открыт Г.М. Эвансом и К.С. Бишоп в 192 2 году и первоначально назван «фактором anti-sterility» на основании его роли в размножении крыс [30]. Считается, что витамин Е играет значительную роль в регуляции окислительновосстановительного взаимодействия в организме. Семейство витаминов Е содержит восемь изомеров, а именно четыре токоферола (α ‐, β‐, γ ‐ и δ‐toco-pherol) и четыре токотриенола (α ‐, β ‐, γ ‐ и δ‐to-cotrienol). Общепризнано, что сила антиоксидантной активности убывает в следующем порядке: α > β > γ > δ среди изомеров витамина Е [30]. Известно, что прием витамина Е уменьшает АФК-индуцированное повреждение.Этот антиоксидант выполняет множество функций в мужской фертильности,таких как участие в биосинтезе тестостерона и модуляция активности теломеразы [30-33]. Механизм антиоксидантного действия витамина Е,его фармакокинетика были подробно рассмотрены в обзоре [33]. Токоферол защищает от повреждения ДНК в сперматозоидах нормозооспермических и астенозоосперми-ческих мужчин, восстанавливает жизнеспособность сперматозоидов после неблагоприятных воздействий [33, 34]. Витамин Е способствует увеличению общей подвижности сперматозоидов по сравнению с отсутствием лечения [34]. Лечение витамином Е в течение 6 месяцев может снизить перекисное окисление липидов сперматозоидов и может увеличить частоту беременности в астенозооспермических случаях [9]. С другой стороны, показатели оплодотворения улучшились после 1 месяца приема добавок витамина Е, но не продолжали улучшаться после более чем 1-месячного вмешательства [32].

Селен – компонент антиоксиданта-фермента глутатионпероксидазы а также ферментов селенопротеинов mGPx4 и snGPx4 [35]. В составе клеточных ферментов селен обеспечивает уничтожение АФК в клетках, защищает сосуды от активного окисления азотсодержащими радикалами [35]. Также селен оптимизирует метаболизм щитовидной железы, важный для производства сперматозоидов, и оказывает положительное влияние на аутоиммунные процессы [36-38]. Показано влияние селена на выра ботку и секрецию тестостерона [11]. В условиях де фицита селена гормональная стимуляция, например, лютеинизирующим гормоном-рилизинг-гормоном (ЛГРГ) или хорионическим гонадотропином (ХГЧ), приводила лишь к незначительному повышению уровня тестостерона в сыворотке крови.

Потребление селена увеличивает подвижность сперматозоидов, их количество и улучшает их мор фологию [35-38]. Диетическая добавка с селеном по казала улучшение подвижности сперматозоидов и качества спермы, что привело к увеличению фер тильности [36]. Селен увеличивал общую подвиж ность сперматозоидов по сравнению с плацебо. Мета-анализ показал значительное улучшение пара метров спермы под действием селена (200 мкг/день и 100 мкг/день), в том числе при использовании селена в составе комбинированных препаратов [39]. Избы ток селена (превышающий безопасный верхний порог в 400 мкг в день) ухудшает качество спермы вызывая деградацию спермы даже у здоровых муж чин [11, 36-39].

Цинк является важным элементом с широким спектром биологических функций, участвуя в работе более 200 ферментов [40]. Он необходим для нор мальной работы мужской репродуктивной системы и сперматозоидов [36, 41, 42]. Снижение уровня цинка влияет на выработку гонадотропных гормонов гипофиза и тестостерона [36]. При дефиците цинка могут наблюдаться общие аномалии, включая гипо гонадизм, повреждение лейдиговых клеток, дефицит производства половых гормонов и нарушение спер матогенеза, а также истощение антиоксидантов, ги бель сперматозоидов и мужское бесплодие [41, 42]. Цинк участвует в качестве кофактора в транскрип ции ДНК и синтезе белка [43]. Цинк повышает ста бильность хроматина сперматозоидов [10]. Извест но,что цинк обладает способностью активировать SOD и усиливать поглощение свободных радикалов антиоксидантной защитой клеток.Последствием де фицита цинка является окислительный стресс,вы званный АФК [36]. Присутствие цинка в сперме было впервые описано в 1921 году; с тех пор роли этого иона в репродукции посвящено множество работ. Было показано,что дефицит цинка коррелирует со снижением мужской фертильности,а присутствие цинка в рационе людей и домашних животных не обходимо для достижения оптимального коэффици ента фертильности [43]. Снижение уровня цинка в семенной плазме связано с качеством спермы. Ион цинка связан с ключевыми событиями в приобрете нии сперматозоидами способности к оплодотворе нию, включая подвижность, капацитацию и акросомальный экзоцитоз [43].

Добавление цинка в микромолярном диапазоне в среду для сперматозоидов in vitro способствует увеличению подвижности сперматозоидов и их способности к оплодотворению яйцеклетки [42 ]. Также описано благотворное влияние добавления цинка в эякулят человека перед криоконсервацией на жизнеспособность и подвижность сперматозоидов после размораживания [41].

Тем не менее, клинические исследования влияния пищевых добавок, содержащих цинк, не показали однозначного результата [9]. Возможно, проблема в отсутствии персонализированных критериев назначения ионов цинка и выбора дозы, а также в необходимости комплексного использования цинка и других антиоксидантов. Показано, что повышенные концентрации цинка в семенной жидкости могут негативно влиять на реакцию акросом у мужчин с нормальными параметрами спермы. Некоторые исследования показали, что более высокий уровень цинка в сперме может быть связан с астенозооспермией [11].

L-карнитин – эндогенный метаболит, который можно обнаружить у большинства млекопитающих. Карнитин можно рассматривать как условно незаменимое питательное вещество из-за его важности в физиологии человека [44]. Это четвертичный амин (3-гидрокси-4-N-триметиламинобутират), основной функцией которого в клетках млекопитающих является перенос длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану для β-окисления и выработки энергии АТФ. L-карнитин также действует как поглотитель свободных радикалов в различных тканях,а также поддерживает уровень свободного кофермента А (КоА) в митохондриях. Его уникальные свойства обеспечивают другие функции клеточного метаболизма, такие как буферизация избыточных ацильных остатков и удаление ксенобиотиков из клеток. Исследования показали, что L-карнитин играет важную роль в защите клеточных мембран, предотвращении накопления жирных кислот, модуляции кетогенеза и глюкогенеза и выведении токсичных метаболитов [45]. Сообщалось, что карнитин может улучшить резистентность к инсулину, и он полезен при сердечно-сосудистых заболеваниях и раке [44-46].

Многочисленные исследования показали увеличение количества и моторики сперматозоидов у астенозооспермических и олигоспермических пациентов после приема L-карнитина. Назначение L-карнитина приводит к увеличению выживаемости сперма-тозоидов,подвижности и целостности ДНК при неблагоприятных воздействиях. Кроме того, показано анти-апоптотическое действие L-карнитина, нормализация строения хроматина и снижение воспаления. В результате на фоне L-карнитина восстанавливается баланс между активными формами кислорода и антиоксидантной активностью в яичках и сперме, улучша- ется гормональная активность, качество сперматозои дов и строение ДНК, целостность гематотестикуляр-ного барьера, а также поддерживается архитектура яичка. В различных исследованиях было продемонстрировано положительное влияние производных L-карнитина на свойства сперматозоидов, в том числе при его использовании в составе различных комбинированных средств. Обширные доклинические и клинические исследования подтвердили положительную роль, которую лечение L-карнитином оказывает на мужскую фертильность [11, 46-49]. Применение L-карнитина связано с увеличением общей подвижности сперматозоидов по сравнению с плацебо или отсутствием лечения [9]. В мета-анализе L-карнитин занял первое место по влиянию на подвижность и морфологию сперматозоидов среди всех антиоксидантов [15].

Аргинин , или L-аргинин , представляет собой аминокислоту, которая необходима для нормального сперматогенеза [9]. L-аргинин (Arg) служит не только строительным блоком белка, но и важным субстратом для синтеза оксида азота (NO), креатина, полиаминов, гомоаргинина и агматина у млекопитающих (включая человека). Он играет роль в воспалительной реакции и непосредственно защищает от окислительного по вреждения, будучи поглотителем свободных радика лов [50, 51]. Известно, что L-аргинин улучшает антиоксидантную способность спермы, вызывает уве личение соотношения глутатиона и окисленного глу татиона, общую антиоксидантную способность, активность глютатионпероксидазы и каталазы в яичках. В результате L-аргинин значительно улучшает подвиж ность сперматозоидов,общее количество спермато зоидов и эффективное общее количество спермато-зоидов,снижая при этом количество анормальных форм. Эффект L-аргинина на качество спермы и анти оксидантную способность имел линейную зависи мость от дозы [9, 25, 50]. Дополнительная выгода от включения аргинина в схемы лечения и профилактики мужского бесплодия в том, что физиологические уровни NO стимулируют кровоток в тканях, в том числе в кавернозных телах полового члена, что повы шает качество эрекции полового члена [52]. Хотя ар гинин образуется de novo из глутамина/глутамата и пролина у человека,эти синтетические пути не обес печивают достаточного количества аргинина, что об уславливает необходимость добавочного потребления этой аминокислоты с пищей или добавками.

Убихинон или кофермент Q10 (CoQ10), природ ный антиоксидант, жирорастворимое соединение, участвует в качестве компонента митохондриальной цепи переноса электронов в кислородзависимых живых организмах. Поскольку сперматозоиды осо бенно богаты митохондриями и требуют соответ ствующего количества АТФ для удовлетворения своих энергетических потребностей, CoQ10 играет важную роль в их физиологии. CoQ10 может подав лять окислительный стресс в яичке путем усиления антиоксидантной активности ферментов (CAT, SOD, GPx и GR). Это, в свою очередь, может поддерживать функцию клеток Лейдига и секрецию тестостерона. Уровни CoQ10 в семенной жидкости значительно коррелируют с количеством и подвижностью сперма тозоидов, за исключением мужчин с варикоцеле [11, 53, 54]. Показано, что CoQ10 оказывает защитное действие на яички при воздействии на них магнитных полей, ишемии/реперфузии, арсенита натрия и ионов свинца. На фоне применения CoQ10 восстанавли вался абсолютный и относительный вес яичек,нор мализовались уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ; признаки окислительного стресса уменьшались, о чем свидетельствовало снижение концентраций продук тов перекисного окисления липидов. CoQ10 исполь зовался в нескольких исследованиях в качестве лечения бесплодных мужчин, у которых он увеличи вал подвижность и количество сперматозоидов и улучшал их морфологию [53, 54]. В то же время име ется исследование, в котором при применении CoQ10 не происходило увеличения общей подвижности сперматозоидов по сравнению с плацебо [9].

Фолиевая кислота (витамин В9) играет цент ральную роль в синтезе нуклеиновых кислот и мета болизме аминокислот, а также обладает антиоксидантными свойствами, нейтрализуя активные формы кислорода, что делает ее привлекательным вариантом лечения мужского бесплодия. Фолиевая кислота ока зывает положительное влияние на качество спермы, способствуя увеличению общего количества нор мальных сперматозоидов у бесплодных мужчин, улучшая жизнеспособность сперматозоидов, что по тенциально связано с уменьшением фрагментации ДНК сперматозоидов и уменьшением повреждения сперматозоидов [55, 56].

В то же время M. Raigani и соавт. обнаружили, что ни фолиевая кислота, ни цинк, принимаемые по отдельности или в сочетании, значительно не улуч шали концентрацию,подвижность или морфологию сперматозоидов [57]. Всесторонний обзор M. Irani и соавт. показал обратное: комбинированные добавки фолиевой кислоты и цинка оказывали превосходный эффект по сравнению с плацебо в отношении улуч шения концентрации,подвижности и морфологии сперматозоидов, а также повышения уровня фолие вой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, предполагается, что прием только фолиевой кислоты может быть не эффективным [58].

Витамин Д3 (VD3) известен прежде всего своей центральной ролью в гомеостазе кальция,но также было обнаружено, что VD3, благодаря своему взаи модействию с рецепторами витамина Д и поддержке активности его метаболизирующих ферментов, моду лирует репродуктивные функции мужчин, действуя как антиоксидант и противовоспалительное средство в репродуктивных органах для предотвращения окис лительных повреждений,которые могут возникнуть в результате воздействия токсикантов окружающей среды, и повышенного использования кислорода ми тохондриями из-за высокого уровня ненасыщенных жирных кислот в яичках, предотвращая таким обра зом мужское бесплодие. Репродуктивная роль вита мина D подчеркивается экспрессией рецептора витамина D (VDR) и ферментов, которые метаболизируют витамин D в яичках, мужском репродуктивном тракте и сперматозоидах человека. Уровни экспрессии VDR и CYP24A1 в сперматозоидах человека служат положительными прогностическими маркерами качества спермы, а VDR опосредует негеномное повышение концентрации внутриклеточного кальция, которое индуцирует подвижность сперматозоидов. Исследования подтверждают положительную связь между уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и подвижностью сперматозоидов как у фертильных, так и у бесплодных мужчин [11, 59].

Было показано, что дефицит витамина D сни жает показатели успешности процедур вспомогатель ных репродуктивных технологий [11].

Витамин С (аскорбиновая кислота) действует как антиоксидант, защищающий клетки от АФК. Он обладает выраженной способностью поглощать АФК и служит ценным донором электронов, снабжая элек тронами свободные радикалы, такие как супероксиды и гидроксильные радикалы,тем самым снижая их ре акционную способность и потенциальный ущерб. Эта двойная природа, действующая одновременно как ан тиоксидант и прооксидант, зависит от его концентра ции. В сперме аскорбиновая кислота играет ключевую роль в регуляции окислительного стресса. Витамин С также действует как кофактор ключевых ферментов, участвуя в метаболизме фолиевой кислоты, тирозина и триптофана, и взаимодействует с глутатионом для поддержания восстановленной формы токоферола. Примечательно, что концентрация аскорбиновой кислоты в 10 раз больше в семенной плазме, чем в сы воротке крови.Анализ семенной жидкости бесплод ных мужчин с диагнозом астенозооспермия выявил сниженный уровень витамина С и повышенный уро вень АФК по сравнению с фертильными мужчинами [9, 11]. E. Greco и соавт. провели интервенционное ис следование, направленное на изучение мужского бес плодия. Участники, отнесенные к группе вмешательства, получали по 1 г витаминов Е и С ежедневно в течение двух месяцев;анализ,проведенный после исследования, продемонстрировал существенное снижение повреждения ДНК.Однако семенные ха рактеристики,такие как подвижность и концентра ция, не претерпели значительных улучшений [60].

Витамин В12 улучшает качество спермы за счет уменьшения фрагментации ДНК при одновременном увеличении количества и подвижности сперматозоидов [11]. В целом, имеются убедительные доказательства того, что витамин В12 в сочетании с другими антиоксидантами является многообещающим средством в решении проблем бесплодия.

Для лечения мужского бесплодия рассматриваются и другие антиоксиданты: астаксантин, ликопин, ресвератрол, кверцетин, N-ацетилцистеин (NAC), мелатонин, альфа-липоевая кислота (ALA), ω3-жир-ные кислоты и др. [2, 9, 11]. Значительное количество публикаций по данной теме подтверждает потенциальную пользу антиоксидантов в повышении мужской фертильности. Результаты опроса 1327 специалистов в области репродукции показали, что почти 86% андрологов регулярно назначают антиоксиданты на срок от 3 до 6 месяцев для повышения фертильности мужчин [53].

Остаются нерешенными некоторые вопросы применения антиоксидантов для профилактики и лечения мужского бесплодия. Добавки антиоксидантов, основанные на теории свободных радикалов,демонстри-руют потенциальный риск нарушения окислительновосстановительного баланса в живом организме и стимулирования старения. Известно, что высокие дозы антиоксидантов не обязательно могут быть полезными для спортсменов, вмешиваясь в адаптацию тренировок, снижая результативность. Так, применение витаминов С и Е защищало здоровье спортсменов, но потребление высоких разовых доз тех же антиоксидантов может ингибировать сигнальные пути, обычно запускаемые окислительным стрессом физических упражнений во время тренировок [61]. Пероральное потребление высоких концентраций α‐токоферола увеличивало вероятность смертности, кровотечения и рака предстательной железы [31]. В присутствии слишком большого количества антиоксидантов развивается антиоксидантный парадокс – явление, когда равновесие окислительно-восстановительной системы нарушается в пользу восстановленного состояния, вызывая восстановительный стресс. Имеются данные, что при переизбытке антиоксидантов наблюдается увеличение деконденсации ядерного хроматина сперматозоидов более 20% [62]. Очевидно, что не следует применять антиоксиданты в высоких дозах, чтобы избежать дисрегуляторного влияния на АФК и при мужском бесплодии.

Одним из возможных путей снижения доз антиоксидантов является их комплексное применение.С одной стороны, используя соединения с различными механизмами, можно достичь контроля образования свободных радикалов на разных уровнях. Антиокси данты, оказывая взаимное влияние друг на друга, в процессе метаболизма образуют различные метабо литы, что может приводить к синергизму. Таким об разом, действие одного антиоксиданта будет зависеть от правильного функционирования других членов ан тиоксидантной системы.

При использовании нескольких антиоксидантов одновременно появляется риск нежелательных взаи модействий. Известно, что различные водораствори мые и жирорастворимые антиоксидантные компоненты могут взаимодействовать друг с другом in vivo . Аскорбиновая кислота, водорастворимый антиокси дант, взаимодействует с токоферолом, превращая α‐Toc в α‐TocH [24]. M. Ristow и соавт. сообщили, что совместный прием аскорбиновой кислоты и токофе рола ослабляет защитные реакции иммунитета [63].

С другой стороны,для поддержания нормаль ного функционирования витамина Е необходим цинк и селен. α-Токоферол, взаимодействуя со свободными радикалами, предотвращает распространение цепной реакции, при этом α-токоферол переходит в окислен ную форму и впоследствии может быть восстановлен другими антиоксидантами,что обуславливает целе сообразность их комбинированного применения [30, 31].

Антиоксидантный эффект витамина Е может усиливать полезные эффекты L-карнитина. Показано, что комбинация L-карнитина (2 г в день) и витамина Е улучшает подвижность сперматозоидов у мужчин с астенозооспермией; эффект, который не наблюдался среди тех, кто принимал только витамин Е [62]. В сравнительном исследовании у субфертильных мужчин было выявлено преимущество комбинации восьми микронутриентов-антиоксидантов включая L-карнитин перед монотерапией L-карнитином на параметры спермы (увеличение количества спермато зоидов и общей прогрессивной подвижности) [64].

Комбинированное применение витаминов С и Е положительно влияло на проблемы фрагментации ДНК сперматозоидов, что привело к улучшению кли нических результатов беременности и имплантации [11].

Несмотря на то, что цинк может защищать спер матогенез от некоторых вредных влияний,он может усиливать радиационное повреждение семенных ка нальцев и оказывать вредное влияние на эпидидимис. При совместном приеме цинк и селен могут ослабить вызванную радиацией токсичность по большинству оцениваемых параметров [1, 36]. Таким образом, на значение цинка мужчинам требует одновременного применения селена. Кроме того, цинк необходим для поддержания нормальной концентрации витамина Е и способствует абсорбции витамина А [40]. Доказано положительное влияние подвижность сперматозоидов совместного применения цинка и ви тамина Е [11, 41].

Совместное применение фолиевой кислоты,се лена и витамина Е улучшало концентрацию и по движность сперматозоидов Комбинация фолиевой кислоты+селен+витамин Е улучшает параметры спермы после варикоцелэктомии [65].

Совместное применение цинка и фолиевой кис лоты улучшило параметры спермы и улучшило ре зультаты варикоцелэктомии, только цинк улучшил частоту наступления беременности. Умеренное улуч шение параметров спермы отмечено при использова нии антиоксидантов цинка,фолиевой кислоты или того и другого вместе. Общее нормальное количество сперматозоидов увеличивается после комбинирован ного лечения сульфатом цинка и фолиевой кислотой как у субфертильных, так и фертильных мужчин Суб фертильные мужчины продемонстрировали значи тельное увеличение общего количества нормальных сперматозоидов на 74% и незначительное увеличение (на 4%) аномальных сперматозоидов [66].

В целом в ряде мета-анализов отмечено преиму щество применения комбинаций микронутриентов и антиоксидантов для улучшения параметров спермы и мужской фертильности [9, 18, 39, 67].

Важно учитывать возможность лекарственных взаимодействий отдельных компонентов с другими веществами. Так, имеются единичные сообщения, что L-карнитин может усиливать гипопротромбинемиче ские эффекты варфарина и других кумариновых ан тикоагулянтов, повышая МНО и/или риск кровотечения у пациентов (механизм взаимодействия не установлен) [69]. Прием L-карнитина может повысить уровень серотонина в мозге при совместном приеме с некоторыми лекарствами, влияющими на серотонин (антидепрессанты), что потенциально может вызвать побочные эффекты [70].

В открытых источника есть указания на потен циальные лекарственные взаимодействия Коэнзим Q10, в частности отмечается что применение Коэн зима Q10 с кумариновыми антикоагулянтами (варфа рин, дикумарол) может снизить их антитромботичес-кое действие и повысить риск образования тромбов, хотя имеющиеся данные противоречивы [71].

Также есть указания на потенциальные лекарст венные взаимодействия с L-аргинином. Так, значи мым взаимодействием является между L-аргинином и финереноном, так как L-аргинин может повысить уровень калия в крови с развитием нежелательных побочных эффектов.Возможны потенциальные взаи модействия L-аргинина с вазодилататорами (нит раты, амлодипин, варденафил), поскольку L-аргинин является предшественником оксида азота и может привести к усилению гипотензивного эффекта, что требует соблюдать осторожность [72].

Примером рационального сочетания различных антиоксидантов является биокомплекс Вифертил,в состав которого входят L-карнитин, L-аргинин, коэнзим Q, селен, цинк, витамины Е, С, В9, Д3, В6 и В12. Эти соединения, как уже было рассмотрено, ограничивают повреждающее действие АФК путем усиления разных звеньев антиоксидантной системы.При этом компоненты усиливают действие друг друга. Так, L-карнитин повышает эффективность процессов сопряжения окисления и фосфорилирования в сперматозоидах, улучшает энергетический обмен, выводит токсичные метаболиты,тем самым оказывая непрямое антиоксидантное действие.Селен как компонент антиоксиданта-фермента глутатионпероксидазы и ферментов селенопротеинов обеспечивает уничтожение АФК и нормализует подвижность сперматозоидов. Витамин Е защищает мембраны и ДНК клеток от окислительного повреждения. Цинк активирует су пероксиддисмутазу, повышает стабильность хроматина сперматозоидов. Фолиевая кислота устраняет АФК и способствует сперматогенезу.

Применение Вифертила статистически значимо увеличивало объем эякулята, концентрацию сперма тозоидов, их подвижность, одновременно увеличивая долю сперматозоидов с нормальной морфологией. Комплекс Вифертил показал эффективность в лече нии идиопатического бесплодия у пациентов с пато спермией и субфертильностью [68].

В настоящее время на рынке представлен новый комплекс – Вифертил Актив,отличающийся от Ви фертила обновленным составом. Компоненты, входя щие в состав Вифертила Актив, остались те же, что обеспечивает сбалансированное воздействие на окси дантный статус организма,но изменились некоторые дозировки (табл. 1).

По сравнению с Вифертилом новая комбинация содержит большее количество N-ацетил-L- карнитина и L-аргинина, а также коэнзима Q10, соединений, имеющих наибольшую доказательную базу возможно стей применения при мужском бесплодии. Концент рации этих компонентов положительно коррелируют с увеличением подвижности сперматозоидов.Дозы витаминов В9 и С были также несколько увеличены, а дозы витаминов В12 и Е – уменьшены. В результате дозировка В12 стала соответствовать суточной по требности. Снижение дозы токоферола уменьшает риски передозировки, поскольку, как уже отмечалось, высокие дозы витамины Е могут не только не давать никаких преимуществ в лечении бесплодия, но и соз давать дополнительные риски.

Обновленный состав препарата Вифертила Актив может назначаться не только при дефиците ан

Таблица 1. Состав Вифертила и Вифертила Актив Table 1. Composition of Wifertil and Wifertil Active

Показатель Indicator	Уровни суточного потребления, мг Daily intake levels, mg	Состав Вирфертил 1 табл., мг Composition of Virfertil 1 tablet, mg	% от адекватного/ рекомендуемого уровня потребления в сутки % of the adequate/ recommended daily intake	Состав Вирфертил Актив (капсулы) 2025 г. 1 капс., мг Composition of Virfertil Active (capsules) 2025 1 capsule, mg	Изменения по сравнению с Вифертил 1 таблетка vs 1 капсула, мг Changes compared to Vifertil 1 tablet vs 1 capsule, mg	% от адекватного/ рекомендуемого уровня потребления в сутки % of the adequate/ recommended daily intake
N-ацетил-L- карнитина гидрохлорид N-acetyl-L-carnitine hydrochloride	300*	70	23,3	146	+76	49*
L-аргинин L-arginine	6100*	125	2,05	160	+35	3*
Коэнзим Q10 Coenzyme Q10	30*	5	16,6	15	+10	50
Витамин В9 (фолиевая кислота) Vitamin B9 (folic acid)	0,2**	0,3	150,0***	0,4	+0,1	200**,***
Витамин Е (альфа-токоферола ацетат) Vitamin E (alphatocopherol acetate)	10**	67,5	675,0***	34	-33,5	340**,***
Витамин С (аскорбиновая кислота) Vitamin C (ascorbic acid)	60**	60	66,6	62,0	+2,4	104**,***
Цинка цитрат Zinc citrate	15**	1,5	10	10,0	+8,1	67**
Hатрия селенит Sodium selenite	0,07**	0,054	77,14	0,065	+0,011	93**
Витамин В6 (пиридоксин) Vitamin B6 (pyridoxine)	2**	2,5	125,0***	2,5	0	125*,***
Витамин D3 Vitamin D3	0,005**	0,0125	250,0***	0,0125	0	250**,***
Витамин В12 Vitamin B12	0,001**	0,005	500,0***	0,001	-0,004	100**

Примечание:

* Согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС (ЕАЭС) (введены решением Комиссии Таможенного союза от 07.04.2011 Nº 622).

** Согласно ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки», утвержденному Решением Комиссии Таможенного союза от 9 декабря 2011 года N° 881.

*** – не превышают ВДУ – верхний допустимый уровень потребления, установленный согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС (ЕАЭС) (введены решением Комиссии Таможенного союза от 07.04.2011 Nº 622)

Note:

тиоксидантов,но и при нормальном антиоксидантном статусе (с профилактической целью). С учетом вре мени созревания сперматозоидов (72 дня) оптимально начинать курс Вифертила Актив за 3 месяца до пред полагаемого зачатия, продолжать – до наступления беременности. Комплекс рекомендуется применять по 1 капсуле вдень независимо от приема пищи,что удобно для пациентов и способствует повышению комплаенса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Создание комплексных добавок на основе микро нутриентов и антиоксидантов является перспективным решением проблем, связанных с нарушением мужской фертильности. Использование нескольких соединений с различным механизмом действия позволяет усилить эффект и повысить безопасность терапии. Необходимо учитывать возможность нежелательных взаимодействий антиоксидантов между собой. Примером рациональной комбинации антиоксидантов для улучшения параметров спермы является комплекс Ви-фертил Актив, который представляет собой сбалансированное сочетание активных веществ,повышающих качество спермы, воздействуя на различные звенья нарушений сперматогенеза, что особенно важно, учитывая полиэтиологичность данного состояния. Вифертил Актив является усовершенствованной версией комплекса Вифертил, эффективность которого в лечении мужского бесплодия была доказана в клинике. Эффективность в сочетании с хорошей переносимостью Ви-фертил Актив позволяет рекомендовать его широкому кругу пациентов с патозооспермией и идиопатическим бесплодием,а также в комплексном лечении варикоцеле и других форм мужского бесплодия. Также Ви-фертил Актив может быть рекомендован пациентам с профилактической целью для поддержания половой функции,а также для восстановления после инфекционно-воспалительных заболеваний.

HTEPAnPA/REFEREHES

ПШАТШШШШЩ

ПШАТШ/ШИИШ

Сведения об авторах:

ФилипповаО.В. – д.м.н., профессор кафедры промышленной фармации Первый

Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет) Минздрава России; Москва, Россия;

РИНЦ Author ID 461772,

Леонова М.В. – д.м.н., проф., член-корр. РАЕН, Член Межрегиональной общественной организации Ассоциации клинических фармакологов (Московское отделение); Москва, Россия; РИНЦ Author ID 663398,

Вклад авторов:

Филиппова О.В. – поиск и анализ литературных данных, написание и редактирование текста статьи, 50%

Леонова МИ.В. – поиск и анализ литературных данных, написание и редактирование текста статьи, 50%

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Статья подготовлена при финансовой поддержке ООО «СЭЛВИМ».

Статья поступила: 17.04.25

Результаты рецензирования: 28.06.25

Исправления получены: 30.07.25

Принята к публикации: 05.08.25

Information about authors:

Filippova O.V. – Dr. Sie., Professor, Chair of Industrial Pharmacy, I.M. Sechenov First M oscow State Medical University (Sechenov University); Moscow, Russia;

RCSI Author ID 461772,

Leonova M.V. – Dr. Sci., professor, Corresponding Member of the Russian Academy of

Natural Sciences, Member of the Interregional Public Organisation Association of

Clinical Pharmacologists (Moscow Branch); M oscow, Russia;

RCSI Author ID 663398,

Authors’ contributions:

Filippova O.V. – literature search and analysis, writing and editing text of the article, 50%

Leonova M.V. – literature search and analysis, writing and editing text of the article, 50%

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Financing. The article was prepared with the financial support of

SELVIM LLC.

Received: 17.04.25

Peer review: 28.06.25

Corrections received: 30.07.25

Accepted for publication: 05.08.25

VIRFERTIL ACTIVE