Синтез производных 6- {[метил(фенил)амино]метил}-2-тиоурацила как новых потенциальных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1

Структура 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она (2-тиоурацила) лежит в основе разнообразных соединений, обладающих противовирусным действием [1, 2, 10].

Одной из наиболее интенсивно разрабатываемых в последние годы групп S-замещенных 2-тиоурацилов являются ингибиторы обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 ненуклеозидной природы, известные под общим названием дигидро-алкилтио-бензил-оксопиримидины (S-DABO, 1) [5, 9]. Различными исследованиями показано, что ключевыми факторами для наличия высокой противовирусной активности данных веществ является присутствие бензильного или арилкарбонилме- тильного заместителя у атома серы, необходимого для взаимодействия с боковой цепью остатка Pro236 ОТ ВИЧ-1, а также ароматического фрагмента в положении 6, играющего ключевую роль во взаимодействии с гидрофобной аминокислотной триадой фермента (Tyr181, Tyr188 и Trp229) [9].

На сегодняшний день в схемах высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) используются ингибиторы обратной транскриптазы, принадлежащие к другому обширному классу соединений – производных диарилпи-римидина (DAPY). К таким веществам относятся, в частности, этравирин (2) [6] и рилпивирин (3) [8].

1 X = CH2, (CO)CH2

Одним из перспективных направлений дизайна DAPY является изменение структуры линкера между ароматическим циклом в положении 6 и центральным пиримидиновым фраг- ментом. Данная линия модификации новых ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) направлена на увеличение конформационной адаптивности структуры ингибитора к мутациям гидрофобного кармана ОТ ВИЧ [4]. В рамках концепции фрагмент-

ориентированного поиска лекарств и стратегии молекулярной гибридизации интерес представляет разработка химерных структур, объединяющих признаки классов DAPY и S-DABO.

В настоящей работе представлен подход к поиску новых ННИОТ на основе удобного и доступного метода получения производных 2-тиоурацила, содержащих в положении 6 гетероцикла [метил(арил)амино]-метильную группу (рис. 1).

Рис. 1. Стратегия поиска новых ННИОТ

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез ряда новых структурных аналогов S-DABO, содержащих в положении 6 [ме-тил(фенил)амино]метильную группу и арилметильный, а также фенацильный радикалы у атома серы.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н- и 13С-регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 для 1Н- и 100 МГц для 13С) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада).

Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silicagel 60 F254 (Германия), проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измеряли в стеклянных ка- пиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Синтез соединений данного ряда был проведён в несколько этапов (рис. 2).

Реагенты и условия: a – NaHCO3, ДМФА, 80 °C, 16 ч, 75-90 %; b – тиомочевина, NaOCH3, CH3OH, 15 ч, 55–58 %; c – 11–15 или 16, ДМФА, K2CO3, 12 ч, 70–78 %.

Первая стадия заключалась во взаимодей-ствиии N-метиланилина (4) с 4-галогензаме-щенными кетоэфирами 5–6 в среде N,N-диметил-формамида (ДМФА) в присутствии гидрокарбоната натрия [12]. Выходы полученных производных этил-4-[метил(фенил)амино]-3-оксобу-таноата 7–8 составили 75–90 %. На следующей стадии синтеза кетоэфиры подвергали циклоконденсации с тиомочевиной в безводном ме- таноле в присутствии в качестве основания метилата натрия [3], что приводило к образованию производных 6-{[метил(фенил)амино]метил}-2-тиоурацила 9–10 с выходами 55–58 %. На заключительной стадии синтеза S-алкилированием полученных 2-тиоурацилов 9–10 арил-метилгалогенидами 11–15 и альфа-бромацетофеноном (16) в безводном ДМФА в присутствии карбоната калия [7, 11] получали соответствующие целевые производные 6-{[метил(фенил)ами-но]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1H)-она 17–23 с выходами 70–78 %.

Чистота и индивидуальность полученных соединений устанавливалась методом тонкослойной хроматографии, структуры – ЯМР спектроскопии.

b

5-6

7-8

R Cl

11-15

R1= H, CH3;

R2 = C6H5, 2-Cl-C6H4, 3-Cl-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Py, C6H5-CO; Hal = Cl, Br

Рис. 2. Схема синтеза 6-{[метил(фенил)амино]метил}производных 2-тиоурацила

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осуществлен синтез 7 новых, не описанных ранее в литературе S- производных 2-тиоурацила, содержащих в положении 6 [ме-тил(фенил)амино]метильную группу. Изучены их спектральные и физико-химические свойства. Полученные соединения рассматриваются как кандидаты в высокоэффективные противовирусные агенты.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 15-44-02651 р_поволжье_а.