Системный подход в разработке документации на производстве лекарственных средств в соответствии требованиям GMP

При производстве медикаментов согласно требованиям международного стандарта GMP и СТ РК 1617-2006 «Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения» должно уделяться особое внимание документальному оформлению всех процессов производства, контроля качества, технического обслуживания, эксплуатации и пр. [1-6].

Если в ICH и Европейском Союзе (ЕС) приняты руководства, то аналогичные гармонизированные документы должны быть приняты на всех казахстанских производственных предприятиях в виде стандартов организации. Если в ЕС эти руководства стали обязательными и вошли в законодательство, то необходимо определенными нормативно-правовыми актами вводить их и на предприятиях Казахстана. При этом руководство становится частью технического регламента. Так, например, в ЕС сначала было издано Руководство по GMP, параллельно были изданы две директивы, в которых указаны только принципы GMP [7].

Показатели качества для лекарственных форм, субстанций, сырья и материалов отражаются в статьях Фармакопеи и монографиях, которые на постоянной основе разрабатываются и должны актуализироваться. Таким образом, понятно, что разработка документации, приведение ее в соответствие являются постоянными процедурами [8].

На этапе фармацевтической разработки заложенное качество лекарственных средств проходит экспертизу и обеспечивается путем соблюдения правил GMP и GLP. В дальнейшем, при дистрибуции обеспечиваемся путем соблюдения правил GDP, при розничной реализации - правилами GPP, а безопасность лекарственного препарата - опытом клинического применения. Объективность данных при этом обеспечивается посредством соблюдения правил GLP и GCP [9].

Объекты и методы исследования

Объектами исследования являются данные по изучению результатов аттестации, объема продукции, анализ ассортимента, результаты модернизации технологических сред и другие аспекты и их соответствие принципам GMP, ГОСТов, ISO и Санитарных правил по производству, информационные материалы по системе документирования, по технологическим процедурам, по обучению и квалификации персонала, системе аттестации и самоинспекции АО «Научный центр противоинфекционных препаратов».

При выполнении исследования использован аналитический метод современной теории менеджмента и управления производством, основных тенденций развития отечественной фармацевтической промышленности, теоретических положений системного подхода, международных и государственных стандартов, нормативных и законодательных актов Казахстана.

Результаты и их обсуждение

Для разработки организационно-технологической документации, соответствующей международным требованиям, должна быть составлена инструкция по ведению документации (стандарт организации).

Специальной инструкцией (стандартом организации) должен быть определен регламентирующий порядок разработки, утверждения, распространения, использования документов, внесения в них изменений и пр.

Такая инструкция устанавливает порядок разработки,   распространения,   пересмотра, утверждения, отмены и использования всех необходимых  документов, в  том числе инструкций,  технологических  регламентов производства, технологических инструкций, инструкций по фасовке и упаковке, а также ведения протокола на серию готовой продукции. При необходимости могут регламентироваться требования к содержанию, форме, порядку согласования, утверждения и использования (распространения, применения, изъятия) конкретных видов документов.

Документы должны быть составлены в простой, конкретной форме, ясным языком, не допускающим двусмысленности и лишней информации.

Любое действие на производстве должно выполняться в соответствии с документом. Работа по устным распоряжениям или по памяти не соответствует стандартам GMP.

В документе должно быть четко расписано – кто, когда, как и что должен делать, подробно расписаны требования к материалам, готовой продукции, оборудованию и т.д. Кроме того, в документе должна быть отражена регистрация выполненных операций и полученных результатов.

При работе с документами необходимо:

• -    разработать работоспособную и соответствующую действительности систему документации;

• -    обучить персонал для работы с действующей документацией;

• -    контролировать выполнение работы строго по документации;

• -    создать систему ответственности за отклонение от требований документации.

Обязательными требованиями к производству лекарственных средств являются:

• -    соответствие всех этапов производства, исходных и упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции заданным требованиям;

• -    полная отслеживаемость процесса производства каждой серии продукции;

• -    стандартное выполнение всех

операций.

С этой целью в основу GMP заложены следующие простые правила:

• -    выполнение любого действия на производстве должно оформляться документально, будь то выполнение контроля анализов, фасовки, выпуск серии продукции, проведение уборки помещений или что-то другое;

• -    не допускается отклонение от инструкции;

• -    ничего нельзя делать, полагаясь на память;

• -    категорически запрещается работать по устным распоряжениям, все должно оформляться документально и исполняться в установленном порядке.

Любая деятельность на производстве регламентируется инструкциями и правилами. За их выполнением устанавливается контроль. При отклонении от инструкции виновный привлекается к ответственности.

Ведение документации определяет две основных функции:

• -    первая отражает требования ко всему, что используется или выполняется при производстве и контроле;

• -    вторая показывает фактическое выполнение работы.

В первом случае – это регламентирующая документация, которая показывает, какие требования предъявляются к материалам и продукции, методам контроля, а также кто, когда, как и что должен делать.

Регламентирующая документация распространяется на все производство, начиная от входных процедур до выпуска готовых лекарственных средств, где все должно быть под контролем, включая:

• -    получение и контроль материалов;

• -    аттестацию (испытания) процессов и оборудования;

• -    выполнение технологических процессов;

• -    порядок эксплуатации помещений и оборудования;

• -    внутрипроизводственный контроль;

• -    контроль готовой продукции;

• -    анализ отклонений от спецификаций;

• -    анализ рекламаций;

• -    ежегодный анализ качества продукции;

• -    обучение персонала и пр.

Во втором случае документация фиксирует, что, как, когда, кто сделал и какие получены результаты.

В 2010 г. в раздел «Документация» правил GMP ЕС внесен ряд изменений.

• 1.    Установлены следующие виды документов:

• -    «Информация о предприятии» (SiteMasterFile);

• -    регламентирующие документы (спецификации, промышленный регламент, технологические инструкции, инструкции по упаковке и контролю, инструкции и методики, технические соглашения);

• -    отчетные документы (протоколы серий, протоколы испытаний, сертификаты проведения анализа и пр.).

• 2.    Введение документа «Информация о предприятии» в GMP используется на практике не первый год и фактическии он внесен де факто.

• 3.    Введены термины: техническое соглашение (Technical Agreement), соглашение между заказчиком и сторонним исполнителем;

  - сертификат проведения анализа (Certificate of Analysis) – документ, содержащий результаты анализа проб продукции или материалов и оценку их соответствия спецификации.

• 4.    Указано на возможность ведения документации в электронной форме. При этом следует определить, что является первичными данными. Как минимум, все данные, по которым принимается решение о качестве, должны рассматриваться как первичные.

• 5.    По аналогии с GMP в США введено понятие «MasterDocuments» (оригинал, шаблон) и «WorkingDocuments» (рабочие или исполнительные документы, заполняемые шаблоны или формы).

• 6.    Даны указания по хранению документов:

• -    место хранения документов должно быть четко определено, обеспечены сохранность и целостность документов;

• -    протоколы серий должны храниться в течение срока годности плюс один год или не менее чем в течение пяти лет после выпуска серии. Уполномоченным лицом выбирается наибольший срок; для лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований, протоколы серий должны храниться не менее чем в течение

пяти лет, после последнего клинического исследования, в котором использовался препарат, входящий в серию; для отдельных видов препаратов могут быть указаны другие требования.

Основной принцип GMP– сплошное документирование, что показывает актуальность правильного ведения делопроизводства на предприятии.

Все разработанные документы предприятия являются внутренними и считаются стандартами организации.

Согласно статьи 23 Закона Республики Казахстан от 9 ноября 2004 года № 603-II «О техническом регулировании»:

• -    стандарты организаций разрабатываются и утверждаются организациями самостоятельно на объекты технического регулирования, применяемые внутри организаций, в том числе на составные части продукции, терминологию, систему приемки и контроля, технологическую оснастку, инструмент, а также управление деятельностью в организациях в рамках системы менеджмента, разработки и постановки на производство, и не подлежат учету и регистрации в уполномоченном органе;

• -    стандарты организаций, устанавливающие требования безопасности, не должны противоречить требованиям технических регламентов и гармонизированных с ними стандартов.

К документации предъявляются следующие общие требования:

• -    четкость изложения текста без неопределенности и двусмысленности. Нужно указать, что конкретно записывать после выполнения какого-либо пункта инструкции, охватывать процедуры всех выполняемых операций, требований к материалам, продукции, методам испытаний и пр.;

• -    логичность структуры и системное изложение действий должны соответствовать реальной хронологии их выполнения. Документ должен иметь логическое завершение действий во взаимосвязи с другими инструкциями;

• -    нумерация (кодирование, рубрикация) согласно установленному на предприятии порядку. Система обозначений и кодирования определяется самим предприятием. Порядок кодирования должен быть оформлен отдельной инструкцией. Для удобства обозначения ссылок необходимо применять нумерацию цифрами или ла-

• тинскими буквами, т.к. документация может переводиться на другой язык, в алфавите которого нет кириллицы, или обрабатываться иностранным специалистом;

• -    всякий документ, любая запись должны иметь дату и подпись. Если в день составляются несколько версий документов, то их нужно нумеровать в хронологической последовательности или указывать время (часы, минуты) подготовки данной версии. Только таким способом можно избежать путаницы в документах.

Все нормативные документы по международным стандартам GMP переводятся с английского на государственный и русский языки, чтобы было удобно для ежедневной работы.

Документ должен быть четко сформулированным, легко читаемым, без длинных фраз, обороты речи должны быть стандартными. Надо писать ясно.

При разработке стандартов и документов следует учитывать следующие указания:

• -    создать структуру системы документации и перечни документов по различным разделам (спецификации, инструкции, методики и пр.);

• -    определить название каждого документа, которое должно иметь простое наименование, отражающее его содержание, понятное заинтересованным лицам;

• -    текст излагать ясно, кратко и однозначно, без повторов и непонятных слов. Информация должна быть составлена в такой форме, чтобы исполнитель понимал суть документа, а в дальнейшем можно было проверить ее исполнение;

• -    документ должен быть полезным, нужным, составленным для работы, а не для демонстрации кому-либо;

• -    документ должен быть понятен всем, задействованным в его применении. В противном случае он бесполезен и только создает иллюзию дела;

• -    документ, или его разные разделы должен писать один или несколько человек, владеющих на практике данным предметом;

• -    при оформлении документа необходимо четко определить реальное время, в течение которого можно составить качественный документ. Затягивать сроки разработки документации нецелесообразно, т.к. это может привести к срыву заданий по разработке документов.

Заключение

Таким образом, конечная цель введения всех документов (нормативов) в фармацевтическую отрасль - обеспечить качество лекарственных препаратов для потребителя. Для этого необходимо детально описать, формализовать все стадии жизненного цикла лекарственного препарата и неукоснительно их соблюдать.

Для этого необходимо описывать реализацию различных стадий жизненного цикла препарата в различных стандартах, как было описано выше, и они должны быть взаимосвязанными, иначе гарантировать качество потребителю будет невозможно.

С этой целью необходима разработка рекомендаций по обеспечению совместимости систем менеджмента GMP, GLP, GСP, GDP, GРP; ISO 9001, ISO 13485 на основе анализа, сопоставления международных и национальных стандартов.