Собственный опыт наблюдения и лечения больных истинной полицитемией

Истинная полицитемия (ИП) — хроническое миелопролиферативное новообразование клональной природы, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, сопровождающееся соматической мутацией в гене янускиназы ( JAK2 ) рецепторов цитокинов. Основные проявления ИП обусловлены пролиферацией миелоидного ростка кроветворения с возможным развитием экстрамедуллярного кроветворения, тромботическими осложнениями и исходом во вторичный миелофиброз или бластную трансформацию [1, 2].

Основа патогенеза ИП — это клональная миелопролиферация, которая представляет собой результат двух процессов — злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках, и соматической мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов. Пролиферация миелоидного ростка кроветворения при ИП в большей степени происходит за счет эритроцитарного звена. Постепенно это приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения (спленомегалии), а также риску развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. В результате длительной пролиферации патологических гемопоэтических клеток развивается фиброз и происходит замещение деятельного костного мозга волокнами коллагена, что получило название вторичного постполиците-мического миелофиброза. У части больных накопление повреждений в геноме и дальнейшее прогрессирование болезни завершается фазой бластной трансформации. Обнаружение точечной мутации в гене янускиназы рецептора эритропоэтина JAK2V617F [3, 4, 5] или других генетических нарушений в JAK-STAT сигнальном пути (12 экзоне гена JAK2, гене LNK, генах SOC и пр.) является основополагающим фактором при ИП [6–9].

Мутация JAK2 V617F обнаруживается в поли-потентных стволовых клетках — общих предшественниках миело- и лимфопоэза, однако для активации пролиферации посредством JAK-STAT сигнального пути требуется совместная экспрессия с рецепторами цитокинов I типа: эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и тромбопоэтина. Это объясняет то, что при наличии JAK2 V617F происходит изолированная гиперплазия миелоидного ряда при отсутствии изменений в лимфопоэзе, несмотря на наличие в лимфоидных клетках той же мутации гена JAK2 [10].

Молекулярно-генетические события при ИП приводят к пролиферации миелоидных ростков (эритроцитарного, гранулоцитарного, мегака-риоцитарного), в результате чего происходит повышение количества эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина периферической крови и как следствие — сгущение крови и повышение риска тромбозов и кровотечений. Наиболее значимыми факторами, в патогенезе тромбозов при ИП являются эритроцитоз, тромбоцитоз, нарушения структуры и функции тромбоцитов, активация лейкоцитов [11].

В развитии ИП выделяют четыре клинические стадии [1, 2], непосредственно связанные с патогенезом заболевания.

I стадия — начальная. На этой стадии происходит гиперплазия костного мозга без наличия любых признаков фиброза. В периферической крови отмечается повышение массы циркулиру- ющих эритроцитов. Клинические проявления — плетора, акроцианоз, эритромелалгии, зуд кожи после водных процедур (мытья рук, душа, ванны).

II А стадия — эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки. В периферической крови выявляется эритроцитоз, нейтрофилез, иногда со сдвигом лейкоформу-лы до молодых форм, базофилия, тромбоцитоз. В костном мозге тотальная гиперплазия всех трех миелоидных ростков с выраженным мега-кариоцитозом, возможно наличие начального ретикулинового фиброза.

II Б стадия — эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки.

В этой стадии в печени и селезенке появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. В лейкоцитарной формуле отмечается увеличение количества незрелых клеток гранулоцитарного ряда. В костном мозге прогрессирует фиброз до выраженного ретикулинового и очагов коллагенового фиброза.

III стадия — постполицитемического миелофиброза (анемическая). В костном мозге усиливается коллагеновый фиброз с развитием остеосклероза. Прогрессивно снижается уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, что является признаком угнетения миелопоэза. В клинической картине преобладают анемический, геморрагический синдромы, присоединяются инфекционные осложнения, симптомы опухолевой интоксикации.

Одним из самых неблагоприятных вариантов исхода ИП является бластная трансформация заболевания и развитие бластного криза.

При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный постполицитеми-ческий миелофиброз. Вероятность прогрессирования заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34 % в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1 % в год при продолжительности заболевания более 10 лет [12].

В настоящее время для диагностики ИП используются критерии ВОЗ 2008 г. для диагностики ИП в клинической практике, которые были разработаны с учетом новых возможностей молекулярно-генетической диагностики, в частности обнаружение мутации JAK2 V617F [13].

Критерии разделены на две группы: большие и малые [14–16].

Большие критерии:

• •    уровень гемоглобина более 185 г/л у мужчин и 165 г/л у женщин или другие при-

• з наки увеличения массы циркулирующих эритроцитов¹;

• •    определение мутации JAK2 V617F или других функционально схожих мутаций, например, в 12-м экзоне гена JAK2 .

Малые критерии:

• •    трехлинейная (эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков) гиперплазия костного мозга по данным трепанобиопсии;

• •    уровень эритропоэтина ниже верхнего предела нормы;

• •    спонтанный рост эритроидных колоний гемопоэтических клеток в среде без добавления ростовых факторов.

Диагноз ИП является достоверным при наличии двух больших критериев и одного малого или первого большого критерия и двух малых.

За постановкой диагноза следует решение вопроса о назначении терапии. Терапевтическими целями при лечении ИП являются предотвращение и контроль за тромботическими и геморрагическими осложнениями, купирование симптомов заболевания, а также снижение риска трансформации в пост-полицитемический миелофиброз и острый лейкоз [17]. Согласно имеющимся рекомендациям Европейской организации по диагностике и лечению лейкозов (ELN), всем пациентам проводятся гемоэксфузии (эри-троцитаферез) для поддержания уровня гематокрита в пределах 45 %, а также назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Циторедуктивная терапия предпочтительна у пациентов с высоким риском тромбозов, персистирующими и прогрессирующими отклонениями показателей клинического анализа крови, спленомегалией и клиническими симптомами, а также у тех пациентов, которым невозможно проводить гемоэксфузии или тех, кто нуждается в частых гемоэксфузиях [17].

Наиболее часто в качестве циторедуктивного препарата первой линии используется гидроксикарбамид и препараты интерферона (IFNα). Однако, очень часто пациенты не достигают адекватного ответа на терапию или имеют по- бочные эффекты при назначении дозировки для поддержания необходимого уровня гематокрита ( < 45 %), количества лейкоцитов, тромбоцитов, спленомегалии и выраженности клинических симптомов.

Таким образом, для своевременной диагностики, правильного ведения больных и предупреждения тяжелых осложнений необходима разработка четкого алгоритма ведения больных ИП. Данную задачу можно решить с помощью тщательного ретроспективного анализа данных о наблюдении и лечении больных ИП в последние десятилетия.

Целью настоящей работы было проанализировать данные больных ИП, наблюдающихся в клинико-диагностическом отделении гематологии Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии, а именно клинические особенности заболевания, методы диагностики, методы и результаты лечения.

Материалы и методы. В ходе исследования была собрана и проанализирована информация о частоте первичной заболеваемости, результатах обследования, проводимой терапии, частоте возникновения тромбозов и выживаемости больных. Изучен риск развития тромбозов в группах

Таблица 1.

Симптом	Частота,% от общего количества больных (n) (n = 252)
Плетора	85 % (215)
Головные боли	60 % (151)
Слабость	27 % (68)
Кожный зуд	21 % (55)
Боли в суставах	7 % (18)
Эритромелалгии	5 % (13)
Без симптомов	3 % (8)

Показатели клинического анализа крови на момент диагностики были следующими, среднее значение (доверительный интервал): гемоглобин 187 (131–256) г/л, эритроциты 7,17 (5,17– больных, разделенных по прогностической шкале IPSET thrombosis. Результаты лечения (ответ на терапию) оценивали в соответствии с критериями ELN.

Выборка состояла из 252 больных, из них 145 женщин и 107 мужчин, соотношение по полу приблизительно составило 1,4 : 1. Ежегодная первичная заболеваемость за последние 10 лет (2004–2013 гг.) колебалась 0,5 до 1,15 и составила в среднем 0,83 на 100 000 населения. Медиана возраста на момент установления диагноза составляла 59 лет (20–86).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием тестов Kruskal-Wallis ANOVA, Хи-квадрат. Анализ выживаемости выполнялся методом Каплана-Мейера с тестом Log-rank для оценки значимости различий выживаемости между группами.

Результаты. Наиболее частыми клиническими симптомами в исследуемой группе пациентов были: плетора (у 85 % (215) больных), головные боли и головокружение (у 60 % (151) пациентов), слабость (у 27 % (68) исследуемых), кожный зуд (у 21 % (55) случаев), боли в суставах (у 7 % (18) больных), эритромелалгии (у 5 % (13) пациентов), 3 % больных не имели симптомов (табл. 1) .

10,29) х 10¹²/л, гематокрит 59,1 (43,0-79,0), лейкоциты 11,7 (3,6-64,8) х 10⁹/л, тромбоциты 509 (136-1642) х 10⁹/л (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели клинического анализа крови	Среднее значение (интервал)
гемоглобин	187 (131–256) г/л
эритроциты	7,17 (5,17-10,29) х 1012/л
гематокрит	59,1 (43,0–79,0)
лейкоциты	11,7 (3,6-64,8) х 109/л
тромбоциты	509 (136-1642) х 109/л

По результатам гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга расширение трех ростков кроветворения было выявлено у всех больных. При оценке степени фиброза первая степень ретикулинового фиброза (MF-1) определялась в 2,9 % случаев, вторая степень ретикулинового фиброза (MF-2) у 5,7 % больных, в остальных случаях (91,4 %) признаков фиброза не определялось (MF-0 по стандартной шкале Европейского консенсуса патоморфологов по оценке клеточности и фиброза костного мозга).

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга было выполнено у 18 из 252 (7,1 %) больных. Хромосомные аберрации не выявлены ни у одного из больных.

Молекулярное исследование на мутацию JAK2V617F выполнено у 132 из 252 (52,3 %) больных. Мутация JAK2 V617F выявлена у 129 (97,7 %) больных, мутации JAK2 в 12-м экзоне обнаружена у 3 (2,3 %) больных.

Тромботические осложнения наблюдались у 28 (11,1 %) пациентов (16 артериальных и 13 венозных тромбозов). Девять (3,6 %) больных перенесли инфаркт миокарда и 13 (5,2 %) пациентов — острое нарушение мозгового кровообращения. Частота возникновения тромбозов в группах риска по шкале IPSET-thrombosis была следующей: в группе низкого риска 2,6 % (2/78), промежуточного риска 7,8 % (6/77) и 20,6 % (20/97) при высоком риске тромбозов со статистически значимой (р = 0,0004) разницей между группами.

В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 4 группы: терапия гемоэксфузиями и эритроцитаферезом (Phleb/Aph), монотерапия гидроксикарбамидом (HU), монотерапия препаратами интерферона (IFN), сочетанная терапия гидроксикарбамидом и препаратами интерферона (HU+IFN).

Группа больных, получавших терапию гидроксикарбамидом (HU) состояла из 173 больных. Медиана возраста составила 61 год. Показатели клинического анализа крови на момент диагностики: гемоглобин — 187 (134–256) г/л, гематокрит — 59,3 (47,1–82,0) %, эритроциты — 7,22 (5,22-10,29) х 10¹²/л, лейкоциты —12,5 (4,4-64,8) х 10⁹/л, тромбоциты — 535 (136-1642) х 10¹²/л. Спленомегалия наблюдалась у 35 % больных. Средняя дозировка гидреа составила 0,7 (0,3–1,5) г/сут. Полный ответ был достигнут у 7,5 % (13 больных), частичный ответ у 76,5 % (132 больных), у 16 % (28 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофиброз наблюдался у 3,5 % (6 больных). У 6 % (11

больных) отмечались артериальные тромбозы, у 0,6 % (1 больного) венозные тромбозы.

Группа больных, получавших препараты интерферона (IFN), состояла из 11 человек. Медиана возраста составила 53 года. Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 176 (135–215) г/л, гематокрит — 54,2 (43,0–64,2) %, эритроциты — 6,66 (5,90–7,48) х10¹²/л, лейкоциты — 12,3 (3,6-23,7) х 10⁹/л, тромбоциты — 562 (312-1087) х 10¹²/л. Спленомегалия наблюдалась у 64 % (7 больных). Средняя дозировка IFN составила 8,27 (4–12) млн. МЕ/нед. Полный ответ был достигнут у 36 % (4 пациентов), частичный ответ у 36 % (4 больных), у 28 % (3 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофиброз наблюдался у 28 % (3 больных). Артериальные и венозные тромбозы в данной группе больных не отмечались.

Группа больных, получавших гидреа и препараты интерферона (HU+IFN), состояла из 32 человек. Медиана возраста составила 51 год (23– 75). Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 190 (132–223) г/л, гематокрит — 60,4 (48,8–72,8) %, эритроциты — 7,45 (5,17– 9,99) х 10¹²/л, лейкоциты —11,0 (5,1-21,0) х 10⁹/л, тромбоциты—549 (171-1189) х 10¹²/л. Спленомегалия наблюдалась у 53 % больных (17 человек). Средняя дозировка IFN составила 8,27 млн. МЕ/нед (6–30), гидреа — 0,8 (0,5–1,5) г/сут. Полный ответ не был достигнут ни у одного больного, частичный ответ наблюдался у 75 % (24 больных), у 25 % (8 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофиброз наблюдался у 6 % (2 больных). У 6 % (2 больных) отмечались артериальные тромбозы, венозных тромбозов в данной группе больных не было.

Группа больных, получавших терапию только гемоэксфузиями и эритроцитаферезом (Phleb/ Aph), состояла из 36 больных. Медиана возраста составила 57 лет (21–82). Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 186 (131– 238) г/л, эритроциты—6,78 (5,36-9,30) х 10¹²/л, гематокрит — 57,6 (46,9–75,0) %, лейкоциты — 8,8 (4,3-16,4) х 10⁹/л, тромбоциты — 337 (143796) х 10¹²/л. Спленомегалия отмечалась у 17 %. Полный ответ на терапию был достигнут у 5,5 % больных, частичный ответ у 67 % пациентов, у 27,5 % больных ответ не получен. Исход в миелофиброз наблюдался в 2,8 % случаев. Артериальные тромбозы наблюдались у 11 % больных, венозные тромбозы у 8 % пациентов.

Статистически значимые отличия между группами получены: по возрасту больных (р = 0,006), уровню эритроцитов (р < 0,01), гема- токрита (р < 0,01), лейкоцитов (р < 0,01), тромбоцитов (р < 0,01), спленомегалии (р = 0,04), ответу на терапию (р < 0,01). Группы не различались по частоте развития постполицитемического миелофиброза (р = 0,23), по общей частоте развития тромбозов (р = 0,19), артериальных (р = 0,56) и венозных (р = 0,34) тромбозов, общей выживаемости (р = 0,29).

В общей анализируемой группе у 56 больных были зарегистрированы летальные исходы; общая выживаемость составила 77,7 % (рис. 1) . Расчетная медиана выживаемости составила 20,2 года. Прогрессирование в фазу вторичного миелофиброза произошло у 12 (5,0 %) больных.

Рисунок 1.

Общая выживаемость больных истинной полицитемией.

Обсуждение. В анализируемой группе больных основными клиническими симптомами ИП были плетора, головные боли, головокружения, слабость, кожный зуд, боли в суставах, эритро-мелалгии. Основными методами диагностики по-прежнему являются клинический анализ крови, гистологическое исследование костного мозга, выявление мутации JAK2 V617F. При оценке клинического анализа крови были выявлены значимые отклонения по следующим показателям: в среднем гемоглобин 187 г/л, эритроциты 7,17 х 10¹²/л, гематокрит 59, лейкоциты 11,7 х 10⁹/л, тромбоциты 509 х 10⁹/л. Мутация JAK2 V617F была выявлена у всех пациентов, обследованных на её наличие, что подтверждает значимость данного исследование для постановки диагноза ИП. Не теряет свою значимость и гистологическое исследование костного мозга как для дифференциальной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями, так и для оценки степени фиброза.

Отмечались статистически значимые различия по частоте возникновения тромбозов в группах риска по шкале IPSET-thrombosis, что свидетельствует о важности оценки риска тромбозов у пациентов ИП, т.к. тромботические осложнения — это основная причина инвалидизации и ухудшения качества жизни больных ИП. Возможно, необходим поиск дополнительных факторов оценки риска тромботических осложнений (например, маркеров наследственной тромбофилии) для назначения адекватной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии.

Больные получали следующие виды терапии: эритроцитаферез (или гемоэксфузии), гидроксикарбамид и препараты интерферона, а также их комбинации. В зависимости от вида терапии частота полного гематологического ответа составляла от 0 до 36 %, частичного гематологического ответа от 36 до 76,5 %, отсутствие ответа отмечалось от 25 до 28 %. Такие результаты говорят о том, несмотря на достаточно благополучное течение заболевания, всегда остается значимая часть пациентов, не отвечающих на терапию.

Выводы .

• 1.    Истинная полицитемия — одна из наиболее частых миелопролиферативных неоплазий, характеризующихся различными клиническими проявлениями.

• 2.    Выбор терапии зависит от возраста больного и клинических проявлений заболевания и характеризуется разным ответом на проводимое лечение.

• 3.    Тромботические осложнения при ИП требуют особого внимания, разработки алгоритма антиагрегантной и антикоагулянтной терапии.

• 4.    Большинство больных ИП не имеют клинически значимого ответа на терапию или достигают только частичного ответа. Данная популяция больных может иметь перспективу улучшения результатов терапии при назначении таргетных препаратов.