Сочетанная лучевая терапия, как альтернатива хирургическому лечению при местно-распространенном раке предстательной железы

Адрес документа для ссылки:

Одной из основных проблем современной онкоурологии остается лечение местно-распространенного рака предстательной железы. РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а некоторые быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания[2]. Лечение пациентов с локализованным РПЖ остается центральным, но вполне разрешенным вопросом для практикующих урологов. За последние 10 лет увеличилась не только частота РПЖ, но и возросли возможности различных способов лечения. В настоящее время пациент и его врач могут выбирать между хирургическим лечением – радикальной простатэктомией (РПЭ), наружной лучевой терапией, брахитерапией, криоаблацией, андрогенной блокадой и комбинацией этих методов[1]. Радикальная простатэктомия за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» лечения локализованных форм РПЖ и заключается в удалении предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатической частью уретры, шейкой мочевого пузыря, а также регионарными лимфатическими узлами. В многоцентровых исследованиях было показано, что общая 10 и 15-летняя выживаемость после радикальной простатэктомии составляет 75 и 60% соответственно[3]. Следует отметить, что все методы, традиционно применяемые для радикального лечения локализованного РПЖ, весьма схожи по эффективности, однако, имеют различные показания и существенно отличаются по характеру и частоте осложнений, обуславливающих уровень качества жизни пациентов. Высокие показатели выживаемости свидетельствуют об эффективности применяемых методов лечения локализованного рака предстательной железы, что дает определенную ясность в выборе лечебных подходов.

Гораздо хуже обстоит дело с местнораспространенным раком предстательной железы. Результаты лечения здесь не такие обнадеживающие, как при локализованных формах, дискуссия о выборе метода лечения продолжается и по сей день. Какой же метод лечения является наиболее подходящим для местнораспространенного рака предстательной железы?

Для начала необходимо определиться с понятием местнораспространенный рак. Традиционно под местнораспространенным раком предстательной железы понимают заболевание в стадии Т3, то есть при наличии инвазии в капсулу предстательной железы либо в семенные пузырьки. По данным Brewster et al. примерно половина мужчин, подвергшихся РПЭ при клинически локализованном РПЖ, имели экстракапсулярную экстензию при патоморфологическом изучении. При этом 5,9% имели позитивные л/узлы, 7,8% – метастазы, 15,6% вовлечение семенных пузырьков[4]. При этом достоверно известно, что такие показатели, как ПСА и индекс Глисона, являются прогностическими факторами, на основании которых пациентов разделяют на группы риска. Такое разделение связано с тем, что доля случаев РПЖ с экстракапсулярной экстензией повышается с 30,7% при ПСА менее 4 нг/мл до 72,8% при уровне > 20нг/мл. Пациенты с ПСА > 20 нг/мл имеют более чем 5–кратный риск экстракапсулярной экстензии в сравнении с ПСА < 4нг/мл. Еще одно важное обстоятельство – вовлечение лимфатических узлов. До внедрения ПСА 25–50% пациентов имели позитивные лимфатические узлы. В эру ПСА частота позитивных лимфатических узлов снизилась до 2–3%. Исходя из этого, не стоит ли относить пациентов с локализованным раком и позитивными лимфоузлами или пациентов группы неблагоприятного прогноза (начальный уровень ПСА> 20 нг/мл, сумма балов по шкале Глисона>7) к местнораспространенному раку? Возможно, расширение этого понятия позволит более четко определить место каждого вида лечения.

Наиболее частым выбором радикального лечения у мужчин с локализованным РПЖ являются РПЭ или лучевая терапия. РПЭ выбирают 30–60% пациентов с клинически локализованным РПЖ, что дает высокий шанс полного излечения. К сожалению, от 29 до 59% клинически локализованных опухолей, удаляемых посредством РПЭ, имеют экстрапростатическое распространение при послеоперационном изучении, и не могут быть излечены полностью одной лишь РПЭ. Необнаруженная экстракапсулярная опухолевая экстензия может привести к ее неполному иссечению и повышает риск рецидивирования[5]. По данным Zietman et al. примерно у 50% больных локализованным РПЖ при операции выявляется экстракапсулярное поражение (рТ3), а у 25-68% из них в последующем возникает местный рецидив заболевания[6].

Безрецидивная выживаемость у пациентов с положительным краем резекции составляет от 42 до 64% в течение 5 лет, в отличие от пациентов с негативными хирургическими краями, где пятилетняя выживаемость составляет 80%[7]. Целесообразность выполнения этой операции в стадии Т3 является предметом дискуссии. Это связано с тем, что значительно снижается радикализм операции, велика вероятность локального рецидива заболевания, и у 20-30% больных выявляются метастазы в регионарных лимфоузлах после выполнения срочного гистологического исследования. Некоторые авторы убеждены, что современная хирургическая техника дает возможность полностью удалять экстракапсулярные формы РПЖ у пациентов в стадии Т3N0M0, а также выделять пациентов группы риска, которым при необходимости может назначаться адъювантная терапия[8]. Однако вероятнее всего, адъювантная терапия в данном случае будет необходима всем пациентам. Стадия Т3 довольно обширное понятие, которое может варьировать от незначительной капсулярной пенетрации, до обширного прорастания клетчатки, но без инвазии в окружающие органы. Очевидно, что это существенно меняет, как технические возможности хирургического лечения, так и показатели общей и специфической выживаемости и напрямую влияет на качество жизни у данной группы пациентов.

Реальной альтернативой хирургическому лечению является лучевая терапия. В лечении местно-распространенных стадий РПЖ лучевая терапия играет доминирующую роль.

Использование новых методов лучевой терапии позволило увеличить процент полных регрессий опухоли с 60-65% до 80-92% и достигнуть 5-летней выживаемости у 70-90% больных. На сегодняшний день накоплен значительный опыт по использованию данного метода у больных с локальными формами заболевания. Основными требованиями, предъявляемыми к лучевой терапии, является конформность, высокодозность и минимальная нагрузка на критические органы. Для проведения ДЛТ используются гамматерапевтические аппараты с радиоактивными источниками Со60, линейные ускорители электронов с энергией пучков 6-25 МэВ [9,10]. Современные технологии дозиметрической и топометрической подготовки позволяют подвести на область предстательной железы суммарную очаговую дозу 70-74 Гр за 35-37 фракций, по 4-6-польной программе облучения, что, в настоящее время, является общепринятой методикой лечения данного заболевания. По данным Brachman D. от 2000г. 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива пациентов с локализованным РПЖ составляет 69% [11].

Путем совершенствования предлучевой топометрии и прецизионности облучения самой предстательной железы удается снизить количество побочных явлений со стороны смежных органов. Тем не менее, количество и спектр осложнений остается довольно значительным. Принцип эскалации дозы и минимизация осложнений является движущей силой развития лучевой терапии.

Еще на заре развития лучевых методов, в рандомизированном исследовании RTOG, где сравнивались результаты фотонного облучения с фотоно-нейтронным облучением местнораспространенного рака предстательной железы, было показано преимущество последнего не только по таким показателям, как локальный контроль над опухолью, но и общая выживаемость[12].

Наиболее вероятно, что различия в показателях выживаемости связаны с разницей в результатах местного лечения, из-за различных радиобиологических свойств комбинированного и фотонного пучков, применявшихся для лечения[13].

В настоящее время развитие комбинированных методик идет по двум направлениям. Первое это усовершенствование методик дистанционной лучевой терапии, в том числе, в направлении все более активного применения высокоэнергетических пучков протонов[14]. Например, в нашем центре данный метод подразумевает реализацию локального этапа облучения предстательной железы пучком протонов 220-230МэВ: 22,4 Гр за 8 ежедневных фракций по 2,8 Гр, что позволяет повысить суммарную очаговую дозу до 72,4 Гр-экв. Методика осуществляется с использованием ректального эндомаркера, объем облучения планируется на компьютерном томографе в трехмерном режиме, изготавливаются индивидуальные устройства, формирующие пучок протонов. Да и сами физические свойства адронной терапии – наличие выраженного пика Брэгга – обеспечивает высокую прецизионность лучевой терапии. Это способствует снижению частоты и выраженности ранних и поздних лучевых реакций и осложнений. В среднем, при сравнении со стандартной методикой отмечено снижение частоты поздних лучевых ректитов 1 ст. в 2 раза, а 2 ст. в 6 раз. Наибольший опыт применения протонных пучков накоплен учеными из групп Slater и Zietman. По данным последнего наблюдения Zietman актуриальная выживаемость без биохимического рецидива у 393 пациентов составила 80,4%, при медиане наблюдения 5,5 лет. У Slater тот же показатель составил 70 % у 643 пациентов со средним сроком наблюдения 4,5 года[15,16,17].

Другое направление облучения это комбинация дистанционной и внутритканевой лучевой терапии. При таком сочетании внутритканевая терапия используется для увеличения дозы облучения предстательной железы. Дистанционный этап позволяет повысить радикальность, воздействуя, как на предстательную железу, так и на пути регионарного лимфооттока. Такая комбинация позволяет значительно повышать дозу облучения, тем самым, обеспечивая лучший локальный контроль и снижая осложнения со стороны соседних органов. Выполняется контактное облучение либо путем постоянного введения источников радиоактивного йода-125 либо временного внутритканевого внедрения по принципу автоматизированного введения источников излучения цезия-137 с низкой мощностью дозы, или иридия-192 с высокой мощностью дозы.

В настоящее время накоплен большой опыт применения брахитерапии в качестве самостоятельного метода лечения локальных форм рака предстательной железы. Но для местнораспространенного и для локализованного рака с неблагоприятным прогнозом, как было показано Stokes S.H., дистанционная или контактная лучевая терапия в самостоятельном плане не могут быть методами выбора в данной группе из-за худших, по сравнению с хирургическим лечением, показателей выживаемости[18]. Брахитерапия или интерстициальная терапия является, пожалуй, самым старым методом лечения рака предстательной железы. Первые публикации появились еще в 1911 г. Pasteau писал об использовании радия для лечения рака предстательной железы, путем введения его через уретральный катетер[19]. И в 1922 г Denning опубликовал результаты наблюдения 100 пациентов, перенесших такое лечение[20]. Первые попытки применения брахитерапии сопровождались серьезными осложнениями, они составляли порядка 15 %-20 %. Кроме того, не удавалось достичь равномерного распределения дозы на объем предстательной железы. Вскоре после этого произошло несколько событий, которые изменили отношение к брахитерапии предстательной железы. Введение Янгом радикальной простатэктомии и андрогенной депривации методом орхидэктомии, снизили интерес к брахитерапии[21]. Хотя некоторые исследователи продолжали использовать внутритканевые методы лечения рака простаты. Flocks и другие использовали коллоидное золото для интерстициального лечения опухолей предстательной железы и к 1969, наблюдали 1000 таких пациентов[22]. Тогда же возникли первые предпосылки к дополнению лечения дистанционным облучением.

Крупное исследование проводилось с 1983-1987 г в клиники Мейо совместно с несколькими другими клиниками. Согласно протоколу исследования на первом этапе пациентам проводилась дистанционная лучевая терапия СОД 5 Гр с боковых полей на предоперационном этапе. Затем выполнялась билатеральная тазовая лимфаденэктомия для уточнения стадии процесса. Затем проводилась интерстициальная лучевая терапия с использование I-192. Сначала применялось ручное внедрения, в последствии перешли на использование шланговых аппаратов типа «Selectron» в режиме afterloading с предварительным введением в простату интрастатов, согласно принятому дозиметрическому плану. Такой способ имплантации стал применяться для расширения объема облучения, места экстракапсулярного роста метились во время операции золотыми зернами. Дозу между 32 Гр и 35 Гр подводили к опухоли иридием 192. Обычно планировалась доза между 75 cГр/ч и 90 cГр/ч. Затем, спустя приблизительно три недели после внедрения, дальнейшую СОД 30 Гр фракцими по 1,8 Гр подводили, используя четырехпольную и ротационную методики. Облучение проводилось на ускорителях с энергией пучков 6 МэВ и 10 МэВ. Через 18 месяцев пациентам, у которых не было признаков метастазирования, выполнялась трансректальная либо трансперинеальная биопсия под контролем ТРУЗИ. Результаты были следующими: 29 (54%) пациентов из 54 имели положительные лимфатические узлы, после тазовой лимфаденэктомии. Из них у 14 был один положительный узел и 15 имели два и более. 35 пациентам была проведена биопсия через 18 месяцев. Биопсия не проводилась пациентам с признаками метастазирования и 5 отказавшимся пациентам. Положительный результат лечения наблюдался в 80 % (28 из 35 пациентов). Двум пациентам с положительным результатом биопсии была выполнена орхидэктомия. Один из них подвергся повторной биопсии через 24 месяца и признаки рака у него отсутствовали. Все пациенты в течение 18 месяцев не получали никакой адъювантной терапии. Общая актуриальная 7-летняя выживаемость составила 72 % и безрецидивная 76 %. Среднее время наблюдения было 48 месяцев с диапазоном 12-70 месяцев. Ранних осложнений было крайне не много. Среди поздних лучевых осложнений язва прямой кишки наблюдалась у 12 пациентов (13%). Импотенция в первый год после лечения развилась у 17(34%) из 50 пациентов сексуально активных до лечения [23].

Многие исследователи сообщают о местном излечении в 56 % - 85 %, используя изолированно дистанционные и внутритканевые методики. Однако при местнораспространенном раке процент местного излечения составляет 26% по данным Freiha et al [24]. В данном контексте локальный контроль в 80% (28 из 35 пациентов) через 18 месяцев и высокая семилетняя выживаемость выглядит внушительно.

Клинические исследования возможностей сочетанной низкомощностной контактной и фотонной лучевой терапии проводились Radge H., 1998г, Singh A., 2004г. По их данным 5 летняя безрецидивная выживаемость составила 86% при сочетанной и 72% при дистанционной лучевой терапии [25,26].

Лучевые реакции в виде циститов достоверно не отличались в обеих группах, а количество поздних лучевых ректитов снизилось до 15% при СЛТ (необходимо отметить, что брахитерапия проводилась источниками Pd103). В другой работе пациенты были разделены на группы в зависимости от индекса Глисона, начального уровня ПСА и стадии Т. Брахитерапия (I-125) проводилась больным с индексом Глисона до 5, ПСА до 11 и стадией не выше Т2b. Пациенты промежуточной и высокой групп риска лечились с помощью СЛТ. Десятилетняя безрецидивная выживаемость составила 64% в обеих группах, при этом статистическая достоверность отличий факторов риска была достаточно высокая (p = 0,01).

Stone и Stock сообщили о 301 пациенте перенесших комбинированное лечение, включающее андрогенную аблацию в течение 9 месяцев (3 месяца до лечения и 6 месяцев после), дистанционную 3D-конформную дистанционную лучевую терапию и брахитерапию источниками Pd-103. 40 пациентов относились к группе высокого риска: Уровень ПСА 15 нг/мл и выше, индекс Глисона 8 и выше, клиническая стадия Т2с или

Т3. Период наблюдения составил от 6 до 42 месяцев с медианой 13 месяцев. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 71% [27].

В другом исследовании этих авторов исследовалась роль непосредственно гормонотерапии в лечении пациентов промежуточного и высокого риска. Медиана наблюдения для 201 включенного пациента составила 42 месяца. Биохимический рецидив расценивался, как повышение уровня ПСА более чем на 1.0 нг/мл. Пятилетняя актуриальная безрецидивная выживаемость у больных получавших гормональную терапию составила 79% против 54% без гормональной терапии [28]. Sathya и др. проводили рандомизированное исследование с целью определения эффективности сочетания имплантации иридия и наружной лучевой терапии, в сравнении со стандартной схемой дистанционной лучевой терапии, в лечении местнораспространенного рака предстательной железы. 104 пациента были рандомизированы в две группы (группа 1- Имплантация иридия + ДЛТ, группа 2 - ДЛТ изолированно). Все пациенты на первом этапе подвергались тазовой лимфаденэктомии, и если обнаруживались положительные лимфатические узлы, пациенты исключались из исследования. Пациенты начинали ДЛТ спустя 3-4 недели после тазовой лимфаденэктомии. Пациентам, рандомизированым в группу брахитерапии, введение катетеров производилось во время лимфаденэктомии сразу, после того как результат секции лимфоузлов становился известен. Эти катетеры загружались иридием в автоматическом режиме, и общая длительность достигала 48 часов, после чего их удаляли. Пациенты возвращались через 2 недели для проведения дистанционной лучевой терапии. Биохимический или клинический рецидив расценивался как рост ПСА, клинический рецидив или смерть в результате рака предстательной железы. Исследователи отмечают, что биохимический рецидив наиболее раннее проявление прогрессирования и встречалось у 28 пациентов (12 ВЛТ+ДЛТ и 16 ДЛТ). По истечении 24 месяцев всем пациентам была предложена биопсия, однако свое согласие дали только 87 (84%) из 104 пациентов. В группе с имплантацией 10 (24%) из 42 пациентов имели положительный результат биопсии, тогда как в группе изолированной ДЛТ 23 (51%) из 45 пациентов были с положительной биопсией. Патоморфолог, проводивший исследование, не имел доступа к данным этого протокола. За время проведения исследования 17 пациентов умерло: 10 в группе с имплантацией и ДЛТ и 7 в группе ДЛТ. Через 5 лет общая выживаемость составляла 94% в группе с имплантацией и ДЛТ и 92%в группе ДЛТ. Медиана наблюдения составила 8.2 года, при этом исследователи не отметили достоверных различий в общей выживаемости в обеих группах. Однако было отмечено, что наилучший результат был при комбинированной терапии, доказательством чего послужили результаты контрольных биопсий [29].

Potters et al. (2005) представил данные 12 летней специфической выживаемости, как результат 8-летнего исследования (1992–2000) 1449 пациентов лечившихся по поводу клинически локализованного рака предстательной железы. Пациенты с уровнем ПСА более 10 нг/мл, индексом Глисона 7-10 или стадией Т2b были определены в группу высокого риска и получали комбинацию дистанционной лучевой терапии и брахитерапии. Медиана наблюдения составила 82 месяца с общей и специфической выживаемостью за 12 лет 81% и 93% соответственно. Исследователи отметили: 1. что только 20 % пациентов получали комбинированную лучевую терапию, 2. Добавление дистанционной лучевой терапии позволяет скрыть дефекты дозиметрического планирования имплантации источников, повышает токсичность и стоимость лечения[30].

Комбинированное лечение, включающее андрогенную депривацию и брахитерапию с последующей дистанционной лучевой терапией, было проведено Sylvester et al. (2007). 15-летний безрецидивный период составил 88%, 80% и 53% для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Лечение, основанное на стадии заболевания и степени Глисона, дает превосходный биохимический контроль над опухолью[31].

Метаанализ литературных данных показал высокую эффективность комбинированных методов лучевой терапии. Разработка таких подходов позволяет добиться полного контроля над опухолью в случаях распространенного процесса или гистологически агрессивной опухоли.

В настоящее время нет единого мнения о тактике лечения местно-распространенного рака предстательной железы. Чаще всего лечение ограничивается методами той материальной базы, которой располагает клиника. Отсутствие объединяющего исследования различных методик с одинаковым объемом вмешательства и уровнем материальных затрат не позволяет вывести четкие рекомендации по лечению данной группы пациентов. Несомненно, что место хирургического метода в самостоятельном плане для лечения местно-распространенного рака ограничено. Учитывая широту понятия местно-распространенный процесс, для радикальной простатэктомии подходят стадии с незначительным вовлечением капсулы, что достаточно сложно диагностировать на дооперационном этапе, или пациенты с локализованным процессом и высоким риском, т.е. ПСА более 20 нг/мл, индексом Глисона более 7. Адъювантная лучевая терапия существенно улучшает результаты лечения, но увеличивает спектр и количество осложнений и ухудшает качество жизни пациентов. Применение методов сочетанной лучевой терапии позволяет достичь высоких результатов и добиться полного контроля над опухолью в независимости от степени местного распространения. При этом, что не маловажно, лечение может быть проведено пациентам с отягощенным соматическим анамнезом и не сопряжено с риском хирургических осложнений.

Широкие исследования с участием специалистов урологов, онкологов, радиологов позволят определить место каждого метода в алгоритме лечения пациентов местнораспространенным раком предстательной железы.