Состояние костной ткани у больных с впервые выявленным гипотиреозом

Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2,0% [4, 5, 10], субклинического – до 10–12% [12].

При дефиците тиреоидных гормонов, являющихся небходимыми для формирования и функционирования организма человека, развиваются тяжелые изменения всех органов и систем, в том числе и со стороны костной системы.

У пациентов с гипотиреозом замедлено костное ремоделирование – в 2–3 раза снижена скорость обеих составляющих ремоделирующего цикла – костной резорбции и костного формирования [1, 11].

Е.И. Марова и соавт. отмечают, что у женщин репродуктивного возраста при нелеченном первичном гипотиреозе обнаруживаются признаки замедления костеобразования и костной резорбции при отсутствии изменений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [3]. Однако D.C. Buer и соавт. сообщают, что у больных с не- леченным гипотиреозом происходит утолщение поверхностного слоя подвздошной кости, уплотнение свода основания черепа с исчезновением губчатого вещества [8]. У женщин на снижение МПКТ влияет наличие первичного гипотиреоза [2].

Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер показали, что у женщин репродуктивного возраста с нелеченным гипотиреозом прослеживались признаки снижения как костеобразования, так и костной резорбции при отсутствии признаков остеопении в позвоночнике и в проксимальных отделах бедра [6].

С помощью унифицированной анкеты проанализированы 23 фактора риска остеопороза, установлены значимые факторы риска развития вторичного остеопороза у женщин с первичным гипотиреозом: масса тела менее 60 кг, индекс массы тела (ИМТ) менее 27,5 кг/мІ, доза принимаемого левотироксина более 75 мкг в сутки, длительность приема тиреоидных гормонов более 5 лет, компенсация гипотиреоза [7].

Данные литературы показывают, что вопрос о влиянии гипотиреоза на состояние костной ткани изучен недостаточно ввиду малого числа исследований. Продемонстрировать влияние сниженной функции щитовидной железы на состояние прочности кости нелегко в связи с тем, что эти больные, как правило, пожилого возраста и имеют много дополнительных факторов, предрасполагающих к остеопорозу. Цель исследования: оценить состояние костного метаболизма у больных с впервые выявленным гипотиреозом по данным лабораторного и инструментального методов исследования, а также обосновать целесообразность внедрения скринингового исследования костной ткани методом ультразвуковой остеометрии (УЗО) для диагностики остеопенического синдрома (ОПС) у этой категории больных.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 40 женщин с впервые выявленной тиреоидной патологией в состоянии гипотиреоза в возрасте от 18 до 45 лет. По нозологическим формам заболеваний щитовидной железы группа была представлена следующим образом: 5 пациенток с диффузно-узловым зобом, 7 – с узловыми формами зоба и 28 человек – с аутоиммунным тиреоидитом.

Возраст больных с впервые выявленным гипотиреозом – 38,40±5,98 лет, представителей контрольной группы (n=30) – 34,36±7,56 лет. Данное различие понятно, так как гипотиреоз чаще развивается у людей старшего возраста.

Средняя масса тела и ИМТ больных не отличались от соответствующих показателей представителей контрольной группы – 65,44±9,28 кг (р=0,51), 24,89±3,92 кг/мІ (р=0,66).

Характеристика функционального состояния щитовидной железы в исследуемой группе соответствовала манифестному гипотиреозу: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) 10,40±4,33 мкМЕ/мл (р<0,001), а уровень св. Т4 10,29±3,50 пмоль/л (р<0,001) в сравнении с соответствующими показателями лиц группы контроля. Для уточнения влияния тяжести гипотиреоза общую группу боль- ных мы разделили на две подгруппы, которые составляли 20 пациентов с субклиническим (ТТГ 8,80±3,42 мкМЕ/ мл (р<0,001), св. Т4 13,05±2,24 пмоль/л (р=0,03)) и 20 – с манифестным гипотиреозом (ТТГ 12,01±4,61 мкМЕ/мл (р<0,001), св. Т4 7,49±1,97 пмоль/л (р<0,001).

Функциональное состояние щитовидной железы оценивали с помощью определения базальных концентраций тиреотропного гормона, трийодтиронина (Т3) и свободной фракции тироксина (св. Т4). Количественное определение концентрации ТТГ, св. Т4, общего Т3 и антитела к тиреопероксидазе в сыворотке крови проводили методом “твердофазного иммунноферментного анализа”. Определение ТТГ, св. Т4 и общего Т3 проводилось на анализаторе Personal LAB™, предназначенном для автоматического проведения иммуноферментного анализа фирмы “ADALTIS”. Нормальные значения ТТГ соответствовали (0,23–3,0) мкМЕ/мл, св. Т4 (10,2–23,2) пмоль/л, общего Т3 (0,82–2,8) нмоль/л.

Для уточнения влияния возраста на состояние прочности кости в группе больных были выделены две подгруппы. Критерием разделения служил показатель возраста достижения пика костной массы [9]. В первую подгруппу вошли больные от 18 до 30 лет (n=20), во вторую – лица от 31 до 45 лет (n=20).

О состоянии костного метаболизма судили по концентрации в сыворотке крови биохимического маркера костной резорбции – пиридинолина и маркеров костного формирования – остеокальцина и щелочной фосфатазы (ЩФ). Определение уровня пиридинолина и остеокальцина определяли иммуноферментным набором N-MID™ Osteocalcin One Step ELISA KIT в сыворотке на анализаторе “Personal LAB™” (нормальные величины 45– 1035 мг/моль, 11–24 нг/моль), а активность общей щелочной фосфатазы проводили с помощью набора реактивов в сыворотке крови “Новофосфал (В-8010)” на биохимическом анализаторе SAPPHIRE-400 (нормальные величины 50–250 Е/л).

Концентрацию неорганического фосфора в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов на биохимическом реагенте, используя спектрофотометрический метод без депротеинизации (нормальные значения 2,7–4,5 мг/100 мл (0,67–1,80 ммоль/л)). Определение содержания общего кальция в моче проводили калориметрическим методом с о-крезолфталеином на полностью автоматизированном биохимическом многопараметро-вом анализаторе открытого типа “EOS Bravo” (норма – 2,50–7,75 ммоль/сут). Определение общего кальция в крови проводилось на полностью автоматизированном биохимическом многопараметровом анализаторе открытого типа “EOS Bravo” калориметрическим методом с о-крезолфталеином (норма – 2,2–2,6 ммоль/л).

Для оценки состояния прочности костной ткани использовался метод УЗО на ультразвуковом остеометре “Achilles Express” (Lunar, США) с частотой датчиков 500 кГц на базе консультативного центра ГБОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск). Измерения проводились в проекции пяточной кости.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ диагностика нормы, остеопении и остеопороза осуществляется при помощи Т-критерия. При значениях STI выше 87,0 (Т- критерий до –1,0 SD) результат трактуется как норма. При STI ниже или равно 87,0, но выше 67,0 (т.е. при Т-крите-рии от –1,0 SD до –2,4 SD) полученный результат будет отнесен к остеопении. Значение STI ниже или равно 67,0 (Т-критерий от -2,5 SD) характеризуется как остеопороз. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ SPSS 11,5. Достоверность различий показателей между сравниваемыми группами устанавливали с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни, t-критерия Стьюдента, предварительно проверив нормальность распределения показателей путем использования критерия Шапиро–Уилка. Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали <0,05.

Результаты и обсуждение

Проведенное исследование показало увеличение встречаемости ОПС у больных с впервые выявленным манифестным гипотиреозом (р=0,01) в сравнении с частотой развития ОПС условно здоровых лиц. Остеопения встречалась в 30% случаев, в 20% – остеопороз, у 50% пациентов прочность кости сохранялась (рис. 1). У пациентов же с субклиническим гипотиреозом ОПС по данным УЗО встречался только в 30% случаев, проявившемся в снижении прочности кости до состояния остеопении (р=0,12); рисунок 1.

Подтверждением неблагоприятного воздействия недостаточной продукции тиреоидных гормонов на костную ткань периферического отдела скелета при гипоти-

Контрольная группа (n=30)

Группа с манифестным гипотиреозом (п-20)

Группа с субклшпнеским гипотиреозом (п-20)

□норма ■ остеопения □ остеопороз

Рис. 1. Прочность костной ткани у пациентов с впервые выявленным манифестным и субклиническим гипотиреозом методом УЗО

реозе может служить анализ показателей прочности кости. У пациентов с манифестным гипотиреозом показатели костной прочности соответствовали значениям нижней границы нормы: SOS – 1558,75±36,30 м/с, BUA 105,45±14,19 дБ/мГц, STI-T – 87,80±17,20%, STI-Z – 96,30±19,16%, Т-критерий – –0,95±1,34 SD, Z-критерий – –0,19±1,33 SD – и отличались от аналогичных показателей группы контроля: SOS (р=0,01), BUA (р=0,007), STI-T (р=0,006), STI-Z (р=0,02), Т-критерий (р=0,03) и Z-критерий (р=0,01), таблица.

В группе больных с субклиническим гипотиреозом показатели прочности кости были в пределах нормальных значений: SOS – 1571,50±27,16 м/с, BUA – 112,40±13,55 дБ/мГц, STI-Z – 106,05±14,74%, STI-T – 94,95±12,83%, Т-критерий – –0,34±0,97 SD, Z-критерий – 0,44±1,07 SD, и не отличались от аналогичных показателей группы контроля: SOS (р=0,15), BUA (р=0,25), STI-T (р=0,14), Т-критерий (р=0,51), STI-Z (р=0,51) и Z-критерий (р=0,95); таблица.

Проведя сравнительный анализ показателей прочности костной ткани у больных с манифестным и субклиническим гипотиреозом, выявлены статистически достоверные отличия по всем показателям (р=0,20; р=0,12, р=0,14; р=0,08; р=0,15; р=0,16).

У больных с впервые выявленным гипотиреозом показатели костной прочности не зависят от возраста: SOS (r=–0,15; р=0,36), BUA (r=0,08; р=0,60), STI-Т (r=–0,01; р=0,94), Т-критерий (r=–0,04; р=0,82), STI-Z (r=0,18; р=0,27) и Z-критерий (r=0,21; p=0,19).

Для исследования патогенетического аспекта формирования ОПС у пациентов с впервые выявленным гипотиреозом проведено аналогичное исследование содержания уровня маркеров костного ремоделирования.

Среди больных с манифестным гипотиреозом остеокластическая активность, выраженная в уровне маркера костной резорбции – пиридино-лина, была снижена (р=0,03) в 1,60 раза, а у пациентов с субклиническим гипотиреозом уровень пиридинолина в моче не изменился (р=0,11). Нами не установлена отрицательная линейная зависимость между уровнем ТТГ и резорбционной активностью (r=–0,46; р=0,07). Сопоставление результатов уровня пиридинолина у больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом не выявило статистически значимых отличий

Таблица

Характеристика показателей прочности костной ткани у пациентов с впервые выявленным манифестным и субклиническим гипотиреозом в сравнении с группой контроля, М±SD, р-уровень

Показатели УЗО, м/с Б/мГц, % SD	Группа
	Группа пациентов с манифестным гипотиреозом (n=20)	Группа пациентов с субклиническим гипотиреозом (n=20)	Контрольная группа (n=30)
SOS	1558,75±36,30, р=0,01	1571,50±27,16, р=0,15	1582,36±23,05
BUA	105,45±14,19, р=0,007	112,40±13,55, р=0,25	116,96±12,78
STI-T	87,80±17,20, р=0,006	94,95±12,83, р=0,14	100,80±12,83
STI-Z	96,30±19,16, р=0,006	106,05±14,74, р=051	108,88±15,31
Т-критерий	–0,95±1,34, р=0,006	–0,95±1,34, р=0,51	–0,21±0,92
Z-критерий	–0,19±1,33, р=0,01	–0,19±1,33, р=0,95	0,33±0,85

Рис. 2. Показатели остеокальцина у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом

сти у 18 пациентов манифестным гипотиреозом в возрасте 31–45 лет соответствовали значениям нижней границы нормы: SOS – 1556,94±38,46 м/с, BUA 104,47±15,12 дБ/мГц, STI-Т – 88,24±18,40%, Т-критерий – –0,91±1,39 SD, STI-Z – 97,88±20,20%, Z-критерий – –0,06±1,39 SD.

Была выявлена отрицательная линейная зависимость показателей прочности кости от уровня ТТГ у больных манифестным гипотиреозом: SOS (r=–0,64; p=0,004), Т - критерий (r=–0,62; р=0,006), STI-Т (r=–0,66; р=0,003), STI-Z (r=–0,64; р=0,004) и Z-критерий (r= –0,69; p=0,001).

У 18 пациентов с субклиническим гипотиреозом в возрасте 31–45 лет данные УЗО по Z-критерию показали сохранение прочности кости в 94,4% (n=17) и снижение костной прочности до состояния остеопении в 5,6%

(р=0,59).

С нашей точки зрения, полученные результаты исследования формирования кости позволяют сделать вывод о том, что недостаточная функция щитовидной железы снижает остеобластическую активность в 1,31 раза у больных с манифестным гипотиреозом (р=0,02), а также способствует ее снижению у больных с субклиническим гипотиреозом (р=0,03) в сравнении с группой контроля (рис. 2).

Другой маркер костного формирования – щелочная фосфатаза (ЩФ) – как у больных с манифестным (р=0,59), так и субклиническим (р=0,28) гипотиреозом по сравнению с группой контроля не изменился. Уровень значений ЩФ в этих группах не имел статистических различий (р=0,59). Недостаточная функция щитовидной железы в нашем исследовании не привела к какому-либо изменению кальциевого и фосфорного баланса. Содержание кальция и фосфора в крови у больных с манифестным (р=0,32; р=0,40) и субклиническим гипотиреозом (р=0,36; р=0,44) не изменилось в сравнении с аналогичными показателями группы контроля. Недостаточная выработка тиреоидных гормонов не вызвала колебаний в экскреции кальция с мочой у больных с манифестным (р=0,66) и субклиническим гипотиреозом (р=0,48).

Уточняя влияние возрастного фактора на костный метаболизм, мы выявили снижение прочности кости относительно пика костной прочности. Так, у больных с манифестным гипотиреозом ОПС, по данным УЗО, относительно пика костной прочности был выявлен чаще, чем относительно данного возраста и пола. Данные УЗО по Z-критерию у 17 пациентов с манифестным гипотиреозом в возрасте 31–45 лет показали снижение прочности до состояния остеопении у 29,4% (n=5) пациентов, а в 70,6% (n=12) случаев прочность кости сохранялась. Снижение прочности пяточной кости по Т-крите-рию до уровня остеопении наблюдалось у 23,5% (n=4), до состояния остеопороза – в 23,5% (n=4) случаев. Прочность кости была сохранена у 53% (n=9) больных. Частота формирования ОПС у больных с манифестным гипотиреозом не зависела от возраста (r=0,22; р=0,36). Исследование установило, что показатели костной прочно-

(n=1) случаях, по Т-критерию выявлено снижение костной прочности до уровня остеопении в 33,3% (n=6), а в 66,7% (n=12) прочность кости сохранялась.

Результаты исследования свидетельствуют, что показатели костной прочности у 18 пациентов с субклиническим гипотиреозом в возрасте 31–45 лет соответствуют значениям нормы: SOS – 1575,28±25,92 м/с, BUA 111,28±13,83 дБ/мГц, STI-Z – 106,61±15,44%, Z-критерий – 0,38±1,03 SD, STI-Т–95,22±15,44%, Т-критерий – –0,38±1,08SD и не зависят от возрастного фактора: SOS (r=0,24; p=0,35), BUA (r=0,35; p=0,16), STI-Т (r=0,12; р=0,64), Т - критерий (r=0,17; р=0,47), STI-Z (r=0,12; р=0,64) и Z-критерий (r=0,25; p=0,32).

Полученные результаты показали отсутствие остеок-ластической и остеобластической зависимости (уровня пиридинолина, остеокальцина и ЩФ), а также биохимических показателей (кальциемии, фосфоремии, кальци-урии) от возраста у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом (r=–0,05, p=0,87; r=–0,03, p=0,92; r=–0,05, p=0,83), (r=–0,05, p=0,85; r=0,03, p=0,91; r=–0,25, p=0,29) и (r=–0,07, p=0,76; r=0,37, p=0,11; r=0,31, p=0,20), (r=–0,15, p=0,53; r=0,08, p=0,73; r=–0,09, p=0,71) соответственно.

Выводы

• 1.    Скрининговый метод УЗО пяточной кости у больных с впервые выявленным гипотиреозом доказал клиническую эффективность в диагностике остеопенического синдрома.

• 2.    Остеопенический синдром у больных манифестным гипотиреозом формируется чаще по сравнению с условно здоровыми лицами и пациентами с субклиническим гипотиреозом.

• 3.    Усугубление тяжести гипотиреоза способствует как увеличению частоты встречаемости остеопенического синдрома, так и снижению показателей УЗО пяточной кости.

• 4.    У больных манифестным гипотиреозом выявлена отрицательная линейная зависимость показателей прочности кости от уровня тиреотропного гормона.

• 5.    Среди пациентов с впервые выявленным манифестным гипотиреозом отмечается снижение скорости ремоделирования кости, которое проявилось в снижении уровня маркеров костной резорбции (пиридино-лина) в 1,6 раза и маркеров костного формирования (остеокальцина) в 1,31 раза в сравнении с условно здоровыми лицами.

• 6.    У больных репродуктивного возраста с впервые выявленным гипотиреозом возрастной фактор не оказывает влияния на скорость ремоделирования костной ткани.