Состояние здоровья детей от герпесинфицированных матерей, получавших противорецидивную терапию

Герпетическая инфекция (ГИ), за счет своей персистенции в организме, создает неблагоприятный фон для развития беременности. Влияние ГИ на течение беременности и состояние плода обусловлено двумя основными механизмами [1; 4; 5 ]. Во-первых, возможно инфицирование плаценты, околоплодных вод и оболочек, а также самого плода. Это может привести к повреждению плаценты, оболочек, тератогенным изменениям в тканях эмбриона и плода, к развитию локальных или генерализованных поражений, а также к латентной инфекции плода, с последующими клиническими проявлениями в постнатальном периоде [3; 6; 8]. Во-вторых, возможно развитие у беременной системной недостаточности – лихорадки, нарушений гемостаза, гормонального баланса, функции фетоплацентарного комплекса (ФПК). Указанные причины могут приводить к ранним и поздним выкидышам, неразвиваю-щейся беременности, преждевременным родам, антенатальной гипотрофии, гипоксии, уродствам и гибели плода, развитию врожденных форм инфекции у новорожденных [2; 7; 9 ].

Внутриутробная ГИ в ранний период беременности обычно заканчивается развитием уродства плода и самопроизвольным выкидышем [10; 12]. Инфицирование плода во II-III триме-

страх беременности может привести к развитию клинически манифестирующего герпеса у новорожденного в виде генерализованных или локальных проявлений (поражение ЦНС, глаз, кожи, ротовой полости) и латентного носительства [11; 14]. Многообразие клинических проявлений врожденной ГИ обусловлено длительностью и формой манифестации инфекции у беременной, свойствами и вирулентностью вируса, состоянием плацентарного барьера и защитных сил как матери, так и плода [16; 18].

Риск внутриутробного инфицирования (ВУИ) и реализации ГИ наиболее высок при первичном контакте беременной женщины с вирусом простого герпеса (ВПГ) – 40-50% и рецидиве ГИ от 5-8% до 20-25% [13; 21]. В 30-60% случаев рецидив ГИ во время беременности носит бессимптомный характер, при этом происходит выделение вируса. До 2/3 от всех случаев инфицирования новорожденных происходит при бессимптомном течении ГИ у матери [5; 20].

Тяжесть проявлений неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного ставят вопрос о необходимости поиска адекватной и безопасной профилактической терапии рецидивирующего течения ГИ до и во время беременности.

Цель настоящего исследования: оценить состояние здоровья детей от герпесинфицирован-ных матерей, которые на прегравидарном этапе и во время беременности в качестве профилактического противорецидивного средства получали антигомотоксические препараты.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Женщин, планирующих беременность, обследовали на наличие ГИ с применением методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА). При выявлении факта инфицирования ВПГ-1,2 оценивали клиническое течение герпетической инфекции: латентное, рецидивирующее.

Женщин с рецидивирующим течением ГИ выделяли в группу высокого риска по ВУИ плода. Далее в группе высокого риска для профилактики рецидива ГИ проводили догестационную подготовку в течение трех месяцев, включающую антигомотоксическую терапию (АГТТ).

Превентивное лечение проводили следующим образом. На догестационном этапе назначались: препарат Энгистол (регистрационный номер П N013495/01 от 14.03.2008) по схеме – первый месяц по 1 таб. 3 раза в день, второй месяц по 1 таб. 2 раза в день, третий месяц по 1 таб. 1 раз в день, сублингвально, за 30 минут до еды, и препарат Траумель С (регистрационный номер П N011686/01 от 09.06.2010) за месяц до предполагаемой беременности по 1 таб. 3 раза в день, сублингвально, за 15 минут до еды. В период гестации в сроки 14-17 нед., 24-27 нед., 34-37 нед. препарат Энгистол назначался по 1 таб. 3 раза в день, сублингвально, за 30 минут до еды; в указанные сроки препарат Траумель С назначался по 1 таб. 3 раза в день, сублингвально, за 15 минут до еды.

Эффективность противорецидивной терапии оценивалась путем контроля течения беременности, состояния ФПК и оценки соматического здоровья новорожденных и детей первого полугодия жизни [5; 6; 19].

Оценка состояния ФПК осуществлялась при помощи УЗИ, УЗДГ, КТГ, проводилось определение содержания маркеров апоптоза (лимфоциты с фенотипом CD95+ (Л CD95+), фактор некроза опухоли α (ФНО α )), клеточной пролиферации и энергообеспечения (лимфоциты с фенотипом CD25+ (Л CD25+), фактор роста плаценты (ФРП), плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ)) и маркера децидуализации (плацентарный α -1 мигроглобулин (ПАМГ)) в крови беременных женщин и пуповинной крови. Применялись методы имуноферментного и иммунолюминесцентного анализов [15; 17].

Диагноз плацентарной недостаточности (ПН) и степени ее тяжести ставился на основании применения комплексной балльной шкалы оценки степени тяжести ХПН [10]. Если при расчете итогового показателя оценочной шкалы получаем 0 баллов, – это свидетельствует об отсутствии ПН; от 1 до 3 баллов – о I степени тяжести ПН (дисфункция плаценты); от 4 до 9 баллов – о II степени тяжести ПН (декомпенсированная ПН); от 10 до 13 баллов – о III степени тяжести ПН (прогрессирующая декомпенсированная ПН); от 14 баллов и более – о IV степени тяжести ПН (критическая ПН).

Состояние здоровья новорожденных и детей первого полугодия жизни оценивалось путем анализа историй развития новорожденного (фор- ма N 097/у), амбулаторных карт ребенка (форма N 112/у). По результатам обследования дети распределялись по группам здоровья:

I группа здоровья – дети, не болевшие или редко болевшие за период наблюдения, имеющие отставание в нервно–психическом развитии не более чем на 1 эпикризный срок, возможно, имеющие единичные врожденные дефекты развития, не влияющие на состояние здоровья ребенка и не требующие коррекции;

• II–A группа – «угрожаемые дети» с отягощенным биологическим, генеалогическим или социальным анамнезом, отклонений по всем остальным критериям здоровья нет;

• II–Б группа – группа «риска» – дети с некоторыми функциональными и морфологическими изменениями, часто и длительно болеющие дети (4 и более раз в год), дети с не резко выраженным отставанием в физическом и нервно-психическом развитии;

• III группа – дети с наличием хронических болезней или врожденной патологии в состоянии компенсации;

• IV группа – дети с хроническими болезнями, врожденными пороками развития в состоянии субкомпенсации, с частыми обострениями основного заболевания, с нарушением общего состояния и самочувствия после обострения, с затяжными реконвалесцентными периодами;

V группа – дети с тяжелыми хроническими заболеваниями, тяжелыми врожденными пороками развития в состоянии декомпенсации, то есть угрожаемые по инвалидности или инвалиды.

ВУИ новорожденных диагностировалось путем обнаружения в крови методом ИФА иммуноглобулинов класса G в низких и средних титрах, уровень которых был выше, чем у матери, и нарастал при повторном исследовании через 10-14 дней. Реализация ГИ у новорожденных диагностировалась с учетом доказанной высокой ассоциативной связи между рядом патологических состояний и ГИ, обнаружения вируса в крови, моче, слюне ребенка методом ПЦР и иммуноглобулинов класса М в крови методом ИФА [4; 5; 6].

Под наблюдением находились 403 герпесин-фицированные беременные: I группу (основную) составили 92 герпесинфицированные женщины с рецидивирующим течением ГИ, которым профилактика рецидивов осуществлялась согласно предлагаемому способу;

II группу (сравнения) составили 126 герпе-синфицированных женщин с рецидивирующим течением ГИ, которым во время беременности проводилась только местная и эпизодическая системная химиотерапия Ацикловиром (Регистрационный номер ЛС – 001205 от 27.01.2006) в период рецидива герпетической инфекции;

III группу (сравнения) составили 185 герпе-синфицированных женщин с рецидивирующим течением ГИ, которые отказались от проведения каких-либо лечебных мероприятий.

Все находившиеся под наблюдением беременные женщины были благополучно родоразрешены без перинатальных потерь. В дальнейшем под наблюдением находилось 92 ребенка от матерей I группы, 126 детей от матерей II группы и 185 детей от матерей III группы.

При обработке результатов применялась статистическая программа Statistica 6.0. В работе использовались методы описательной статистики и корреляционного анализа в параметрическом и непараметрическом вариантах. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Основные характеристики групп сравнения до начала лечения представлены в табл. 1.

Из данных табл. 1 следует, что характеристика акушерского анамнеза, экстрагенитальной и гинекологической патологий, возраста женщин трех групп сравнения сходна, в этом отношении группы сопоставимы. Клиническое течение ГИ во всех группах сравнения идентично.

Анализ результатов наблюдения за женщинами во время беременности показал, что рецидивы ГИ в I группе наблюдались у 4 женщин (3,7%), во II группе – у 126 женщин (100%), в III группе – у 185 женщин (100%). При этом частота рецидивов в I группе не превышала одного наблюдения за весь период беременности и характеризовалась быстрым купированием клинических проявлений. В трех случаях герпетические высыпания локализовались на слизистой губ, в одном случае – на гениталиях. Во II и III группах частота рецидивов в среднем составила 5±1,5, достигая в отдельных наблюдениях до 10. Рецидивы характеризовались затяжным течением и распространенностью высыпаний (слизистая рта, гениталии, кожа), длительным субфебрилитетом, присоединением грибковой инфекции (кандидоз). В 22% и 31% соответственно рецидив ГИ носил бессимптомный характер.

Оценка состояния ФПК представлена в табл. 2.

Из данных табл. 2 следует, что ПН в основной группе диагностировалась в 13% случаев (12 наблюдений) преимущественно (75%) – I степени тяжести (дисфункция плаценты), в 25% случаев имела место ПН II степени (3 наблюдения) и характеризовалась декомпенсированной ПН с преимущественным нарушением трофической функции в виде ЗРП I степени. Относительно небольшую частоту диагностированной ПН в группе беременных, с рецидивирующим течением ГИ до беременности, можно объяснить защитным действием антигомотоксических препаратов (Энги-стол, Траумель С) на ФПК, реализующимся через иммунокорректирующий, мембраностабилизирующий, реовазопротекторный, лимфодренажный, противовоспалительный, метаболический биоэффекты АГТП [6].

В группах сравнения реализация ПН имела место в 75,4% и 95,7% (соответственно II и III клиническим группам), преимущественно II, III и IV степени тяжести. Следует отметить, что нарушение трофической функции плаценты (ПН IIA ст.) наблюдалось в 29,3% (от беременных с ПН II группы) и в 29,1% (от беременных с ПН III группы) – ЗРП II, III степени тяжести. Нарушение газообменной функции плаценты (ПН IIБ ст.) на-

Таблица 1. Основные характеристики групп сравнения (М ± σ %; абс.ч)

Характеристики	I группа (n =92)	II группа (n = 126)	III группа (n =185)
Спонтанные аборты в анамнезе	10,9 ± 1,7 (10)	9,5 ± 1,6 (12)	11,4 ± 1,9 (21)
Медицинские аборты в анамнезе	16,3 ± 2,2 (15)	15,1 ± 2,0 (19)	16,2 ± 2,4 (30)
Мертворождения в анамнезе	1,1 (1)	0,8 (1)	1,1 (2)
Гинекологические заболевания	61,9 ± 5,0 (57)	65 ± 4,9 (82)	68,1 ± 4,9 (82)
Экстрагенитальная патология	63 ± 5,1 (58)	59,5 ± 4,8 (75)	60,5 ± 5,7 112)
Возраст, лет	26,7 ± 3,3	25,9 ± 3,1	26,3 ± 3,5
Рецидивирующее течение ГИ	100 (92)	100 (126)	100 (185)

Таблица 2. Частота ПН и степень ее тяжести в группах сравнения (М ± s %; абс.ч)

Степень тяжести ПН	I группа (n = 92)	II группа (n = 126)	III группа (n = 185)
I степень	9,8 ± 1,4 (9)	23 ± 2,9* (29)	14,6 ± 2,0* (27)
II степень	3,3 ± 0,7 (3)	32,5 ± 3,1* (41)	42,7 ± 4,3* (79)
III степень	-	13,5 ± 2,2* (17)	27,6 ± 3,1* (51)
IV степень	-	6,4± 1,4* (8)	10,8 ± 1,8* (20)
Всего	13,1 ± 2,1 (12)	75,4 ± 7,8* (95)	95,7 ± 9,4* (177)

- отличия достоверны по сравнению с первой клинической группой (Р < 0,05)

блюдалось в 46,3% и в 50,6% (во II и III группах соответственно), при рождении диагностировалась асфиксия преимущественно средней степени тяжести. Сочетанное нарушение трофической и газообменной функций (ПН IIВ ст.) отмечено в 24,4% (10 наблюдений) во II группе беременных с ПН и в 20,3% (16 наблюдений) в III группе беременных с ПН.

Результаты анализа клинических и лабораторно-инструментальных данных обследования ФПК новорожденных показали высокую частоту альтерации системы «плацента – плод» у беременных с рецидивирующим течением ГИ при отсутствии лечебно-профилактических мероприятий на до-гестационном этапе и в динамике беременности.

Данные о содержании в пуповинной крови маркеров апоптоза (Л CD95+, ФНО α ) и клеточной пролиферации (Л CD25+) представлены в таб. 3.

Изменения показателей про- и антиапопто-тических факторов во II и III группах сравнения свидетельствуют о формировании у детей иммунодефицитных состояний и возможном срыве компенсаторно-приспособительных реакций в постнатальном периоде. Оценка по шкале Апгар новорожденных от матерей групп сравнения представлена в таб. 4.

Из данных таб. 4 следует, что асфиксия тяжелой и средней степени тяжести во II группе сравнения составила 31,8%, асфиксия легкой степени имела место в 30,2%. Большинство новорожденных в

III группе (67,5 %) родилось в асфиксии, из них в тяжелой и средней степени тяжести – 44,3 %. В основной группе асфиксия легкой степени отмечалась у 6,5%, имело место обвитие пуповины вокруг шеи. Отмечена сильная корреляционная связь между степенью тяжести ПН и оценкой по шкале Апгар при рождении (k от 0,79 до 0,91).

Обследование новорожденных на предмет ВУИ ВПГ показало, что в I группе инфицирование имело место в 1 наблюдении (1,08%), во II группе – в 14 наблюдениях (11,1%), в III группе – в 45 наблюдениях (24,3%). Реализация ГИ имела место во II группе в 6 (4,7%) наблюдениях, в III группе – в 16 (8,6%) наблюдениях, в I группе – ни в одном из наблюдений. Высокая частота инфицирования плода во II и III группах связана с частыми рецидивами ГИ во время беременности и повреждающим действием вируса на плаценту, что способствует снижению её защитных свойств, а, следовательно, ВУИ плода и, в ряде случаев, внутриутробной реализации ГИ. Логично предположить, что иммуномодулирующие и противовоспалительные действия АГТП снижают частоту рецидивов ГИ, а ее дренажные и детоксикационные свойства способствуют эрадикации вируса из организма [6; 10].

Патологические состояния у детей, рожденных от матерей с рецидивирующим течением ГИ, представлены в табл. 5.

Такую патологию как кисты сосудистых сплетений, кальцинаты головного мозга, энцефалит,

Таблица 3 . Содержание маркеров апоптоза и клеточной пролиферации в пуповинной крови (М ± σ )

Показатели	I группа (основная)	II группа (сравнения)	III группа (сравнения)
Л CD25+ (% и абс.ч. х109/л)	6,15 ± 2,2 0,26 ± 0,06	2,5 ± 1,5* 0,16 ± 0,05*	2,3 ± 1,4* 0,14 ± 0,04*
Л CD95+ (% и абс.ч. х109/л)	8,2 ± 1,9 0,3 ± 0,07	12,6 ± 1,2* 0,54 ± 0,06*	13,1 ± 1,3* 0,65 ± 0,05*
ФНОа (пг/мл)	27,6±4,2	153,2±15,1*	162,3±15,4*

*- различия достоверны по сравнению с основной группой (P < 0,05)

Таблица 4. Оценка по шкале Апгар новорожденных обследованных клинических групп (М ± σ , %; абс.ч)

Оценка по шкале Апгар	I группа (n = 92)		II группа (n = 126)		III группа (n = 185)
	На 1 минуте	На 5 минуте	На 1 минуте	На 5 минуте	На 1 минуте	На 5 минуте
0-3	-	-	9,5 ± 1,4* (12)	3,2 ± 0,6* (4)	10,8 ± 1,8* (20)	8,7± 1,2* (16)
4-5	-	-	19 ± 2,1* (24)	12,7 ± 1,9* (16)	33,5 ± 3,1* (62)	23,2 ± 2,4* (43)
6-7	6,5 ± 0,9 (6)	-	30,2 ± 2,7* (38)	25,4 ± 2,4* (32)	23,3 ± 2,4* (43)	28,1 ± 2,7* (52)
8-10	93,5 ± 5,9 (86)	100 (92)	41,3 ± 3,6* (52)	58,7 ± 3,8* (74)	32,4 ± 2,9* (60)	40,0 ± 3,4* (74)

*- различия достоверны по сравнению с основной группой (P < 0,05)

Таблица 5. Частота патологических состояний у детей, рожденных от матерей с рецидивирующим течением ГИ (М ± с, %; абс. ч)

Патологические состояния	Новорожденные
	I группа (n = 92)	II группа (n =126)	III группа (n = 185)
Нарушение адаптации новорожденного	6,5±1,1 (6)	82,5±8,3* (104)	87,6 ± 5,6 * (162)
Гипотрофия	3,3±0,8 (3)	20,6 ± 2,2* (26)	40,5± 3,8 * (75)
Перинатальное поражение ЦНС	2,2 ± 1,0 (2)	50,8 ± 4,1* (64)	47,5 ± 4,2 * (88)
Аномалии развития органов	^—	3,2 ± 0,9* (4)	8,1 ± 1,4 * (15)
Анемия	2,2±1,0 (2)	46,0 ± 3,9* (58)	39,4 ± 3,6 * (73)
Респираторный дистресс-синдром	^—	9,5 ± 1,4* (12)	25,9 ± 2,4 * (48)
Пневмонии	^—	3,2 ± 0,9* (4)	7,0 ± 1,3 * (13)
Гепатит	^—	^—	1,6 ± 0,7 * (3)
Гидроцефалия	^—	2,4 ± 0,8* (3)	6,5 ± 1,2 * (12)
Кисты сосудистых сплетений головного мозга	^—	2,4 ± 0,8* (3)	3,8 ± 1,1 * (7)
Кальцинаты головного мозга	^—	0,8 ± 0,6* (1)	2,7 ± 0,9 * (5)
Энцефалит	^—	^—	1,6 ± 0,7 * (3)
Хориоретинит	^—	0,8 ± 0,6* (1)	0,5 ± 0,5 * (1)
Герпетическая экзема	^—	1,6 ± 0,7* (2)	1,1 ± 0,6 * (2)

*- различия достоверны по сравнению с основной группой (P < 0,05)

гидроцефалия, хориоретинит, герпетическая экзема, аномалии развития органов следует отнести к герпесассоциированной патологии, в связи с высокой специфичностью в отношении ГИ (90% и более [5]).

Все дети до 6 месяцев проходили плановые осмотры специалистов. По результатам осмотров дети были распределены по группам здоровья (табл. 6).

В первой группе абсолютное большинство детей отнесено к здоровым (I и II А группы), что свидетельствует о положительном влиянии АГТТ на течение беременности и формирование соматического здоровья детей у герпесинфици-рованных женщин (как опосредовано - через профилактику рецидивов ГИ у матерей, так и непосредственно - путем воздействия на функциональные системы организма матери, ФПК).

ВЫВОДЫ

Профилактическая противогерпетическая терапия АГТП существенно снижает частоту рецидивов ГИ, благоприятно влияет на ФПК, препятствуя развитию ПН.

Комплексный подход к профилактике рецидивов ГИ у беременных женщин способствует снижению риска ВУИ плода в 10,3 раза по сравнению с группой, где применялась только химиотерапия, и в 22,5 раза по сравнению с группой, где профилактика рецидивов ГИ не проводилась.

Снижение риска ВУИ и реализации ГИ, благоприятный фон для течения беременности и фе-топротекторное действие АГТТ у женщин группы высокого риска способствуют снижению частоты развития соматической патологии у детей, рожденных от матерей с рецидивирующим течением ГИ.

Таблица 6. Распределение детей первого полугодия жизни по группам здоровья (М ± с , %; абс.ч)

Группа здоровья	Дети 6 месяцев
	I группа (n = 92)	II группа (n = 126)	III группа (n = 185)
I	31,5 ± 2,4 (29)	8,7 ± 1,3* (11)	2,2 ± 0,6* (4)
II A	60,9 ± 4,1 (56)	41,3 ± 3,1* (52)	34,6 ± 2,4* (64)
II Б	7,6± 1,1 (7)	45,2 ± 3,2* (57)	54,6 ± 3,8*(101)
III	-	2,4 ± 0,5* (3)	4,9 ± 0,8* (9)
IV	-	1,6 ± 0,3* (2)	3,2 ± 0,6* (6)
V	-	0,8 ± 0,1* (1)	0,5 ± 0,05* (1)

*- различия достоверны по сравнению с основной группой (P < 0,05)