Современная противоопухолевая терапия хронического лимфолейкоза и иммунологические критерии эффективности лечения

CD 2, который экспрессирован на мембране зрелых и опухолевых Т- и В-лимфоцитов и других клетках. Клинический эффект препарата связан с иммунологически опосредованным лизисом опухолевых В-лимфоцитов, который иницируется реакциями антигензависимой клеточной цитотоксичности и комплемент-зависимой цитотоксичности.

Высвобождение цитокинов,связанное с этими реакциями,вызывает осложнения даже при подкожном ведении этого препарата.Во-влечение в иммунологическую реакцию широкого ряда клеточных элементов,вызывает гематологическую токсичность (нейтропении) и повышение частоты вирусных инфекций, за счет угнетения Т-лимфоцитов. Эффективность алемтузумаба хорошо изучена в отечественных работах [4– ]. Согласно этим исследова-ниям,у больных с резистентным ХЛЛ общий ответ (ОО) был получен в 100 %, из них полных ответов (ПО) — 88 %. У 0 % больных была получена иммунофенотипическая ремиссия (количество CD +, CD19+ <1 %). Комбинация алемтузумаба и флударабина отличалась от монотерапии алемтузумабом большей эффек- тивностью.Однако ее целесообразно применять, когда алемтузумаб не дает клинического эффекта. Это положение часто фиксируется при значительной лимфаденопатии, которая уменьшается значительно медленнее, чем нормализация периферической крови. Следует отметить,что алемтузумаб эффективен при наличии факторов риска,таких как высокий уровень экспрессии CD38, FMC7 и некоторых цитогенетических нарушениях. Дальнейшее изучение комбинаций противоопухолевых препаратов при ХЛЛ ознаменовалось проведением масштабной работы по изучению FCR (флуда-рабин, циклофосфамид, ритуксимаб) терапии при впервые выявленном ХЛЛ [6]. Эта работа касалась сравнительной эффективности лечения программой FCR (408 больных) и FC (409 больных).Возраст больных был в пределах 30–81 год, у всех диагностирован CD20+ ХЛЛ. Распределение больных по группам проходило на основе рандомизации.Цикл FCR терапии составлял 28дней,больным было проведено 6 циклов лечения.Особенностью данного исследования было применение принципа intention-to-treаt, при котором терапия после завершения FCR индукционных циклов не определялась программой исследования. Первичной контрольной точкой анализа являлась выживаемость без прогрессии (ВБП). При анализе ВБП установлено, что она составляла 30 месяцев в группе больных, получавших FC-терапию и 0 месяцев в группе FCR-терапии. Общая выживаемость за 3 года (ОВ) была примерно одинаковой и составляла более 80 %. Оценивая количество нейтрофилов как показатель гематологической токсичности, следует отметить, что она была выше больных, получавших FCR (34 % против 21 %). Количество инфекционных осложнений было одинаковым. Добавление ритуксима-ба (моноклонального антитела к CD20)было сделано в расчете на усиление противоопухолевого эффекта при ХЛЛ.При этом известно, что при ХЛЛ имеется низкая экспрессия CD20 на опухолевых В-лимфоцитах [7–9], что могло снизить клинический эффект. Однако показано, что более высокие дозы одного ритуксимаба повышают его эффективность при ХЛЛ [10].

К тому же, комбинация флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб достигала аддитивного эффекта или синергизма у предлеченных и первичных больных ХЛЛ [11, 12], [13–1 ]. В связи с этим доза ритуксимаба была увеличена с 37 мг/м2 до 00 мг/м2. Результаты, полученные в таких дозировках ритуксимаба в FCR-комбинации, были значительно выше, чем в группах сравнения и составляли 9 % (ОО) и 72 % (ПО). Оценивая основные клинические параметры данной работы, следует подчеркнуть, что здесь была достаточно высокая плотность FCR индукции (28 дней цикл; доля цикла в месяце 1.0), низкая коморбидность — 1 балл, ECOG — 0 у 6 % больных, невысокий процент del17p — 7 %. Анализируя данную работу в целом, следует подчеркнуть ее ценность не только в том, что здесь была сформулирована концепция химиоиммунотерапии (ХИТ), но и в создании эффективной FCR-программы для лечения впервые выявленного ХЛЛ с возможностью широкого внедрения в реальную клиническую практику. Следует также подчеркнуть, что данная программа сохраняет высокую актуальность для реальной клинической практики в настоящее время. Эффективность FCR-комбинации также продемонстрирована в другой работе.Применение этой программы у 17 больных с впервые выявленным ХЛЛ показало ОО у 81 %, ПО — у 30 %, неопределяемая остаточная болезнь — НМОБ (меньше 10–4 опухолевых лимфоцитов) у 3 %, 3-х летняя ВБП — 79 %, ОВ за 3 года — 92 % [16]. Однако приведенные результаты были получены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Очевидно, что эти клинические модели отличаются от моделей реальной клинической практики.Основное отличие — это селективные группы больных в рандомизированных исследованиях.В некоторых работах в качестве различия этих моделей указываются использование в качестве главной контрольной точки ВБП, но не ОВ [17], что исключает оценку отдаленных результатов лечения, и более высокая интенсивность лечения [18]. В то же время, в моделях реальной клинической практики возможны различные влияния на точную воспроизводимость лечебных программ, связанные с условиями проведения лечения,что может влиять на конечный результат.

Так, зона проживания, тип лечебных учреждений могут влиять на ответ и выживаемость, особенно при высоком риске заболевания [19]. В то же время, по данным Шведского регистра, подобные влияния на результаты лечения ис-ключены,так как лечение проводится в государственных учреждениях и клинические решения принимаются на основе национального руководства [20]. Кроме того, в анализе результатов лечения ХЛЛ по данным регистра использовали международные оценочные кри- терии IWCLL [21].При анализе клинической базы данных указанного регистра, следует отметить большое количество больных (47 %) со стадией С по Binet [22]. Наиболее частыми программами в первой линии терапии в реальной практике были хлорбутин (39 %) и ритуксимаб (6 %), FCR (27 %) и FC (16 %). Только 6 % больных получали бендамустин или бендамустин с ритуксимабом. Следует отметить, что университетские клиники использовали хлорбутин значительно реже,чем остальные лечебные учреждения. При сравнении результатов лечения, достигнутых в реальной клинической практике,по данным регистра и рандомизированного исследования [6] частота ОО была на FCR меньше и составляла 84 % против 90 %. ВБП на FCR терапии была примерно одинаковой в обоих исследованиях и составляла 4 и 1,8 мес. (МЕ) соответственно. Причем по материалам регистра нет четких указаний на дозировки препаратов и длительность индукционных циклов FCR терапии.Общая выживаемость за 3-х летний период наблюдения была практически одинакова и составляла 90 % в реальной практике и 87 % в рандомизированном исследовании. При анализе эффективности FCR терапии двух клинических моделей необходимо сравнивать эти показатели с токсичностью, связанной с лечением. Наиболее важным показателем токсичности являются инфекционные осложнения. Однако сравнить эти показатели,по опубликованным данным достаточно трудно, так как различные характеристики инфекционных осложнений применяются в различных работах.Однако если гармонизировать эти показатели и найти общий знаменатель для их оценки,такой как количество инфекций на одного больного в месяц за время индукционного периода, тогда можно сравнивать эти результаты. Исходя из этого, в эталонной работе [6] это отношение составило 0,1 (инфекции III и IV степени). В работе [22] оно равно 0,04. Это может свидетельствовать о том, что в этих исследованиях плотность FCR терапии была меньше эталонной.В наших исследованиях этот показатель составлял 0,19, но в анализ включали широкий спектр инфекции без ограничения по тяжести клинических про-явлений.Проведенный анализ лечения FCR программой больных с впервые выявленным ХЛЛ позволил сравнить результаты, полученные в рандомизированном контролируемом исследовании [6], и результаты ретроспективного наблюдательного исследования по данным Шведского национального регистра [22].Если модель рандомизированного контролируемого клинического исследования создает оптимальные возможности для доказательства фармакодинамического преимущества инновационных препаратов или новых программ лечения,то она не может ответить на медико-социальные вопросы, связанные с внедрением в реальную клиническую практику [23]. Часто это происходит из-за строгой селекции больных,включенных в исследова-ние,а также короткого периода наблюдения и замены конечной точки анализа. Вместо ОВ часто используется ВБП. Часто для сравнения подбираются препараты,не обладающие высокой клинической эффективностью.

В связи с этим возникают проблемы перед органами управления здравоохранением, связанные с внедрением инновационных препаратов в реальную практику. Поэтому для решения вопросов внедрения нужны результаты, полученные в ретроспективных когортных исследованиях на основе регистров или проспективных исследованиях в клинических моделях,интегрированных в реальную практику [18].

Основываясь на анализе клинических данных, представленных в национальном регистре по ХЛЛ [22] на большой когорте наблюдений, можно сделать ряд важных для практики обоб-щений.Прежде всего,больные были старше, чем в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании [6], большинство больных не имело показаний к лечению в момент диагноза. Цитогенетический статус был доступен у 8 % больных и редко проводился у больных старших возрастных групп. Так как в данном регистре были больные, проходившие клинические исследования, их данные отличались от основной группы. Прежде всего, это лучшие ответы на лечение и ОВ, однако более короткая ВБП. По-видимому, это связано с более тщательным наблюдением за ними,высокой комплаентностью к программам лечения за счет селекции больных. Одним из общих принципов регистров реальной практики является информация о различных типах проводимого лечения, что отражает динамику их развития за определенный интервал времени.Исходя из этого, можно считать, что регистр является моделью, в которой отражен прогресс химиотерапии в реальной практике.Основываясь на этих данных, можно считать, что для лечения ХЛЛ в реальной практике хлорбутин исполь- зуется все реже, более часто применяется FCR, несколько реже, чем FCR назначается бендаму-стин/ритуксимаб, алемтузумаб.

По данным опубликованных материалов регистра [22], эффективность FCR и BR были несколько ниже,чем в аналогичных проспективных исследованиях первой линии терапии ХЛЛ [24], [2 ]. Следует отметить, что в клинической модели реальной практики,каким является регистр,не очень четко проходит отрицательное влияние на прогнозирование клинического исхода такого маркера как del17p [26]. Это связано с более старшим возрастом, более тяжелым статусом больных, большей долей применяемого в лечении хлорбутина, что само по себе влияет на исход заболевания. Кроме того, не всем больным, находящимся в регистре, проводились цитогенетические исследования.Этим может объясняться различие между результатами лечения ХЛЛ, полученными в реальной практике,и рандомизированными клиническими исследованиями [27]. Как правило, результаты лечения, полученные в клинических рандомизированных исследованиях, бывают несколько лучше, чем в реальной практике, хотя в ряде случаев встречаются и противоположенные результаты, за счет более строгого мониторинга и раннего фиксирования рецидивов [28], [29]. Больные, леченные по программе первой линии терапии бендамустин + ритуксимаб (BR) в реальной практике [22], показывали сравнительно худший результат [24], что связано с тем, что эти линии были использованы у пожилых. Важным показателем значимости противоопухолевой программы является не только ее эффективность и токсичность,но и частота развития опухолевой трансформации или вторичных опухолей. Исследование в реальной практике на базе регистра [22] показало,что FCR программа не ассоциировала с трансформацией ХЛЛ в синдром Р ХИТера, в отличие от других опубликованных работ [30, 31].

Некоторое снижение частоты трансформации в группе больных ХЛЛ, получавших хлорбу-тин, было связано с тем, что эти больные были старшей возрастной группы с ОВ короче, чем время, в течение которого происходит трансформация. Исследования в клинической модели реальной практики и рандомизированные клинические исследования изучают, по существу, причинно-следственную гипотезу между предметом изучения и исходом его действия. Очевидно, что при этом очень важно исключить факторы, которые могут влиять на эту связь и исказить результат. При проведении рандомизированных клинических исследований это достигается протоколами исследований, включающими селекцию больных, рандомизацию, выравнивающую неучтенные воздействия на ответ на терапию и исход в группах сравнения, высокие дозы лекарственных препаратов для получения быстрого клинического результата, высокая плотность лечения [18]. В клинических моделях реальной практики, к которым можно отнести исследования на основе регистров (популяционные, когортные исследования), воздействие неучтенных факторов на результат значительно больше. Поэтому различия между результатами, полученными в разных моделях, изучающих одну и ту же программу, должны детально анализироваться. К проведенному анализу результатов, полученных в модели реальной практики и рандомизированных клинических исследований, следует добавить, что не получено убедительных данных влияния типа лечебного учреждения на результаты лечения, положительного влияния аспирина и статинов на противоопухолевый ответ у ко-морбидных больных [32, 33].

Одним из факторов информационного ограничения регистров считается их ретроспективная природа и дефицит данных о новых препаратах, которые внедряются в реальную практику [22]. В то же время, регистры на основе реальной практики представляют собой конъюнктуру проблемы ХИТ ХЛЛ, которую следует учитывать при внедрении инновационных противоопухолевых препаратов и определении их места в этой проблеме. Проведенный анализ данных литературы по проблеме стандартной ХИТ ХЛЛ позволили выделить три направления клинических исследований, которые связаны и взаимообусловлены друг с другом.Во-первых, это рандомизированные клинические исследования [6], где изучены заданные в исследовании характеристики FCR программы; во-вторых, это регистр на основе реальной практики [22], где на большом клиническом материале дана конъюнктура проблемы ХИТ ХЛЛ и определена эффективность, и, в-третьих, это опубликованные [18] и собственные данные о принципах проспективных исследований, интегрированных в реальную практику. Полученные данные свидетельствуют о том, что основная программа (стандарт)первой линии ХЛЛ (FCR) давала примерно одинаковые достаточно высокие результаты во всех представленных клинических моделях. Однако это положение затрудняет быстрое внедрение новых противоопухолевых лекарственных препаратов для лечения ХЛЛ в реальную клиническую практику. В связи с этим, необходимо создание новой целостной концепции лечения ХЛЛ, объединяющей ресурсные возможности эффективных стандартных программ лечения и инновационных препаратов.

Эта проблема достаточно подробно обсуждается в литературе и касается в основном использования инновационных таргетных препаратов и программ на их основе в последовательном применении в монотерапии, а также в комбинациях между агентами [34] в лимитированном во времени лечении.Наи-более часто используемым таргетным препаратом для лечения ХЛЛ в отечественной практике является ибрутиниб. Он представляет собой ингибитор брутон тирозинкиназы (БТК), блокирующий сигнальные пути В-клеточного рецептора опухолевой клетки.В настоящее время сформулированы показания для его использования в качестве препарата 1 линии, а также для лечения рецидивов/рефрактер-ного (р/р) ХЛЛ. Проведенные клинические исследования показали его высокую эффективность [3 –37]. Это проявляется в заметном увеличении [38, 39] ВБП и ОВ в сравнении с результатами лечения монотерапией хлорбутином и не зависело от генетических рисков [40]. Сравнение эффективности лечения ибрутинибом и ритуксимабом с программой FCR у больных с впервые выявленным ХЛЛ показало значительное его преимущество перед FCR. Это касалось ВБП за 2 года (89 и 73 %) и ОВ за 2 года (99 и 92 %). Хотя количество ПО было меньше (17 % и 30 %), это касалось и МОБ (8 % и 9 %) [41]. При сравнении эффективности лечения больных с впервые выявленным ХЛЛ ибрутинибом, ибрутинибом+ритуксимабом и бендамустином+ритуксимабом количество ОО было больше в группе бендамустина, МОБ достигалась чаще в группе бендамустина. Однако ВБП была больше в группе ибрутиниба, а ОВ за 2 года была примерно одинаковой [42].

Суммируя результаты опубликованных клинических исследований, касающиеся сравнительной эффективности ибрутиниба, хлорбутина и бендамустина в сочетании с ри-туксимабом или без него,следует отметить преимущества ибрутиниба по достижению ОО, ВБП и ОВ. Хотя достижение ПО и МОБ было меньше, чем в группах сравнения [43], [44–46].

Изучение эффективности ибрутиниба в первой линии лечения ХЛЛ показало хорошие результаты. Так, -летняя ВБП была 74,7 % у больных с молекулярно-генетическими рисками и около 100 % без них. Однако длительное применение ибрутиниба сопровождалось накоплением резистентных мутаций, от 2 до 70 % [48, 49]. В этих же исследованиях было показано,что после 3 лет лечения ибрутинибом только 31 % больных остались на лечении.Прекращение лечения, связанное с токсичностью, составляло 21 % при медиане лечении 17 месяцев, причем в реальной практике прекращение лечения по токсичности встречалось чаще,чем в рандомизированных клинических исследованиях. Наиболее частым и серьезным осложнением лечения ибрутинибом является фибрилляция предсердий [ 0], которая встречается в 14–21 % случаев.

В отечественном наблюдательном исследовании, посвященном анализу побочных осложнений при лечении ибрутинибом при р/р ХЛЛ, делается акцент на геморрагические осложнения. Фибрилляция предсердий наблюдалась примерно в % случаев, причем медиана наблюдения за больными составляла около 10 месяцев [36]. В другом аналогичном исследовании [37] ибрутиниб применяли у 21 больного с р/р ХЛЛ.Медиана наблюдения за больными составляла около 10 месяцев. Наиболее частыми осложнениями был геморрагический синдром, кардиологические осложнения диагностировали в 10 % наблюдений. В работе [ 1], выполненной в модели реальной клинической практики у 20 больных с р/р ХЛЛ, ибрутиниб вызывал хороший противоопухолевый ответ. Однако при медиане наблюдения 14 мес. нет указаний на возникающие серьезные осложнения. В обзоре, касающемся осложнений ибрутиниба у больных ХЛЛ, кумулятивная частота фибрилляций предсердий составила 8,7 % [ 2], причем в 76 % случаев она развивалась в течение первого года приема препаратов.Развитие новой генерации таргетных препаратов на основе ингибиторов ВТК акалабрутиниба и занубрутиниба, направлено на преодоление побочных эффектов ибру-тиниба, которые фиксируются в клинических исследованиях и реальной практике [ 3, 4]. Еще одним новым таргетным препаратом для лечения р/р ХЛЛ является ингибитор BCL-2 — венетоклакс, который разрешен в комбинации с ритуксимабом [ ]. До этого венетоклакс был использован в программе длительной монотерапии после резистентности к ибру- тинибу и у больных с ТP 3 мутацией. К тому же проводилось изучение монотерапии вене-токлакса у больных с р/р ХЛЛ. Были получены хорошие результаты (ОО — 77 %, ПО — 20 %, ВБП — 4 % за 2 года). Важно отметить, что МОБ была достигнута в 30 % наблюдений и МОБ статус определял длительность ВБП [ 6]. Необходимо подчеркнуть, что эта модель была разработана в программах ХИТ и подтверждается в других исследованиях [ 7]. Возвращаясь к анализу исследования МURANO [ ], следует отметить, что длительность лечения сочетанием венетоклакс+ритуксимаб составляла 24 месяца,в группе контроля больные с р/р ХЛЛ получали лечение бендамустином в комбинации с ритуксимабом.Было показано доказательное преимущество комбинации венетоклакс+ритуксимаб по ОО, ВБП, ОВ, МОБ. Принципиально важно отметить,что данное исследование показывает возможность сохранения МОБ ремиссии без лечения в течение 10 месяцев [ 8]. Важной особенностью лечения венетоклаксом было развитие тяжелого синдрома лизиса опухоли,однако применение принципа наращивания дозы препарата и исследование соответствующих лабораторных тестов позволило эффективно решить эту проблему [ 9, 60]. Частыми осложнениями лечения были нейтропения, диарея, тромбоцитопения, инфекции верхних дыхательных путей. Длительный прием венетоклакса может вызывать развитие резистентных мутаций в BCL-2 гене [61] и потерю взаимодействия лекарственного препарата с субстратом опухолевой клетки. У больных ХЛЛ с развивающейся резистентностью к венетоклаксу могут встречаться мутации и в других генах (TP 3, BRAF и др.), ассоциированных с опухолевым ростом [62, 63]. Учитывая, что блокирование апоптоза является ключевым фактором опухолевого роста при ХЛЛ [64], венетоклакс представляет собой наиболее точный таргетный препарат активирующий апоптоз в опухолевой клетке.

Другой значимой точкой приложения для таргетного воздействия лекарственных препаратов является фосфоинозитид-3-киназа, которая формирует сигнальный путь от В-клеточного рецептора, стимулирующий пролиферацию и выживаемость опухолевой клетки при ХЛЛ. Таргетным лекарственным препаратом, блокирующим этот путь, является РIЗK ингибитор — иделалисиб.Комбинация этого препарата с ритуксимабом при р/р ХЛЛ, а также в первой линии у больных с del 17p или TP 3

мутацией, показала лучшие результаты в сравнительных исследованиях. Иделалисиб был активен при р/р ХЛЛ в качестве монотерапии, а также в комбинации с ритуксимабом в проспективном рандомизированном исследовании против монотерапии ритуксимабом [6 , 66]. Установлены значительные преимущества комбинации препаратов иделалисиб+ритуксимаб по ОО — 81 % и 13 %, ВБП не достигнута при наблюдении , месяцев. Основываясь на этих результатах, было проведено исследование II фазы,направленное на дальнейшее изучение этой комбинации [67]. При этом ОО составлял 97 %, ПО — 19 %, ВБП за 3 года — 83 %, но были зафиксированы тяжелые осложнения: диарея и колит в 61 %, кожная сыпь в 8 % и другие симптомы интоксикации в 67 % [68]. В отдельных исследованиях получены данные об увеличении частоты летальных исходов при лечении иделалисиб-содержащими программами, что потребовало более детальной оценки возникших осложнений [69].

Другие ингибиторы PI3K сигнального пути умбралисиб и двойной ингибитор PI3K дуве-лисиб находятся в различных фазах внедрения в клиническую практику. Эффективность ингибитора PI3K-дельта и PI3K-гамма дувелисиба у больных с р/р ХЛЛ составляла более 0 %. В другом сравнительном исследовании был также получен лучший результат по сравнению с офатумумабом [70]. Умбралисиб — ингибитор PI3K-дельта характеризовался меньшей токсичностью [71]. Таким образом, проведенный анализ опубликованных данных, касающийся лечения таргетными препаратами ХЛЛ, показал их высокую эффективность в сравнительных исследованиях. Однако достаточно высокая токсичность,а также развитие рецидивных мутаций предполагают последовательную смену этих препаратов как одну из альтернатив увеличения ВБП у этих больных. В этой связи интересны исследования,в которых была изучена эффективность последовательной смены таргетных препаратов. Хотя точно сформулированной концепции этого подхода пока еще нет и дальнейшее проведение проспективных клинических исследований по этой проблеме необходимо, некоторые данные уже получены. При развитии резистентности к ибрутинибу назначение венетоклакса и акалабрутиниба дает хороший клинический результат, в то время как назначение иделалисиба не дает ожидаемого результата [71, 72]. При развитии резистентности к венетоклаксу оказывает- ся эффективным ибрутиниб у больных ХЛЛ, не получавших раннее ибрутиниб [73].При развитии резистентности к иделалисибу назначение ибрутиниба или венетоклакса дает клинический эффект.

Однако сформулированная модель последовательного применения таргетных препаратов при р/р ХЛЛ или непереносимости к ним ориентирована в основном на фармакодинамические аспекты их действия.Очевидно,что другие факторы могут влиять на клиническое решение в этой ситуации, такие как обеспеченность препаратами, генетический профиль, комор-бидность, комплаентность и другие. Применительно к решению этой проблемы актуальность генетических исследований становится наиболее высокой. В связи с этим обсуждается применение этих препаратов в ограниченный период времени, когда достигнутый клинический эффект продолжается без лечения, а кумулятивная токсичность еще не успевает развиться [ ]. Однако реализация этой идеи стала возможной при применении комбинаций венетоклакса, ритуксимаба, и венетоклакса и обинутузумаба.

Продолжением развития этой идеи явилось изучение эффективности комбинаций ХИТ и таргетных лекарственных препаратов.Соз-дание подобных комбинаций оправдано для ибрутиниба при лечении, которым можно получить ПО без достижения МОБ. Эта идея была подтверждена в клинических исследованиях, показавших, что комбинация ибрутиниб, бен-дамустин и ритуксимаб более эффективна, чем бендамустин и ритуксимаб (НМОБ 26 % и 6 %; ВБП за 18мес. 79 % и 24 %; ОВ за 3 года 82 % и 73 %, соответственно) [74].

Однако эта идея не подтвердилась в другом сравнительном исследовании комбинаций иделалисиб, бендамустин, ритуксимаб против бендамустин и ритуксимаб. Трехкомпонентная комбинация была более эффективна, но из-за высокой токсичности не могла быть рекомендована для широкой клинической практики [7 ]. Если рассматривать комбинации таргетных препаратов с ХИТ в аспекте их использования в реальной практике,то здесь очень важно оценивать соотношение эффективности и токсичности. В этой связи, наиболее подходящей является четырехкомпонентная комбинация, включающая 6 циклов RFC,после чего лечение ибрутинибом в течении двух лет [76]. При хороших показателях МОБ и ПО токсичность этой программы невысокая,а при лечении ибрутинибом в течение двух лет, как правило, не возникает токсичности и непереносимости. Однако это исследование свидетельствует о фармакодинамическом аспекте этой комбина-ции,воспроизведенной в клинической модели, а вопрос, какие программы следует применять после реализации этого лечения, оставался за рамками исследования. Та же самая четырехкомпонентная комбинация была изучена у больных с хорошим генетическим профилем. Однако сложная структура индукционного периода и ограниченное время наблюдения, которое определено протоколом исследования, указывает только на фармакодинамический оптимум этой комбинации [77, 78].

Ингибитор PI3K дувелисиб был исследован в четырехкомпонентной комбинации (дувелисиб+RFC), однако не получено преимущества по клинической эффективности при высокой токсичности [79]. Как было отмечено нами выше,клинические исследования в рандомизированных моделях характеризуются не только селективным принципом включения больных, но и выбором групп сравнения. В этой связи,для более точной клинической оценки комбинаций «ингибитор+ХИТ» группы сравнения должны представлены не только ХИТ, но также ингибитором, чтобы исключить получение заведомо прогнозируемого результата. Эта точка зрения распространяется и на другую очень важную проблему, касающуюся изучения эффективности таргетных препаратов в комбинации с анти СD20 моноклональными антителами. Для подтверждения фармакодинамического преимущества комбинации в рандомизированной клинической модели нужно создавать монотера-певтические группы сравнения. Например, для утверждения преимущества комбинации ибрутиниб+ритуксимаб нужна группа сравнения с монотерапией ибрутинибом.В случае достижения положительного результата можно утверждать, что ритуксимаб усиливает действие ибрутиниба в комбинации. В случае сравнения групп больных с комбинированным лечением и монотерапией ритуксимабом при получении положительного результата можно говорить только о преимуществе ибрутиниба по сравнению с ритуксимабом.

Исследование, в котором была изучена эта проблема [80], показало, что ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом в сравнении с только ибрутинибом у больных р/р ХЛЛ не давал преимущества по самым важным критериям эф- фективности: ВБП, ОО, ПО, однако при лечении комбинацией было больше случаев с МОБ. Анализ эффективности комбинации ибрутиниба и обинутузумаба был проведен в многоцентровом рандомизированном исследовании в сравнении с хлорамбуцилом и обинутузумабом [81]. Комбинация ибрутиниб+обинутузумаб была более эффективна,но при этом не было группы сравнения с монотерапией ибрутини-бом. Полученные данные можно расценивать только как преимущество ибрутиниба перед хлорбутином и нет оснований полагать,что здесь получен новый фармакодинамический эффект как таковой. В сравнительном исследовании акалабрутиниба и обинутузумаба были получены хорошие результаты ПО ОО, но здесь не было прямого сравнения с монотерапией акалабрутинибом, что делает недостаточным доказательством нового фармакодинамического феномена комбинации [82].Сравни-тельный анализ ибрутиниба+обинутузумаба и ибрутиниба+офатумумаба после предварительной подготовки бендамустином показал значительное преимущество первой комбинации по НМОБ [83].Возвраща-ясь к предыдущему анализу исследования венетоклакс+ритуксимаб [ ], следует подчеркнуть эффективность этой комбинации по НМОБ у больных с р/р ХЛЛ, и эту комбинацию можно использовать в реальной практике по факту ограниченного по времени ее применения при достижении длительно существующей НМОБ ремиссии без лечения. Хотя из этой работы не следует, что была создана новая фармакодинамическая ситуация, так как не было прямого сравнения с группой больных, получающих венетоклакс в режиме монотерапии. Под фармакодинамической ситуацией следует понимать некоторую аналогию между фармакодинамической задачей, решенной в клинической модели и при фармакодинамическом моделировании in vitro. Последнее означает, что в сравнительных моделях комбинации противоопухолевых препаратов и отдельно взятых препаратов можно получить различные результаты. При этом может быть суммирование эффекта (по погибшим опухолевым клеткам), усиление эффекта и отсутствие эффекта или ингибирование [84]. Поэтому в клинической модели очень важен правильный выбор препарата сравнения, чтобы утверждать об усилении противоопухолевого действия комбинации.

Дальнейшее развитие проблемы современного лечения ХЛЛ,включая ХИТ и использо- вание таргетных препаратов, заключалось в исследовании и сравнении комбинаций таргетных препаратов между собой.В этой связи можно отметить работу [8 ], в которой изучена эффективность комбинации ибру-тиниба и венетоклакса у больных с р/р ХЛЛ. Особенностью этой программы было ограниченное во времени применение комбинации и анализ МОБ эффективности при использовании лекарственных препаратов внутрь. Оценка эффективности проводилась после 12 месяцев лечения. Сначала применяли ибрутиниб в течение 8недель,затем добавляли венетоклакс в течение недель по схеме эскалации. Все больные ответили на лечение, ПО было 8 % (включая ПО с неполным гематологическим восстановлением) и 8 % НМОБ. Такие же результаты были получены при использовании комбинации венетоклакс+ибрутиниб у больных впервые выявленным ХЛЛ.После фиксированного во времени лечения (24месяца)ПО был у 96 % и у 69 % МОБ не определялись [86].

Трехкомпонентная комбинация обинутузу-маб, ибрутиниб и венетоклакс была исследована у больных с первичным и р/р ХЛЛ [87]. Препараты назначались последовательно через месяц,а в дальнейшем была использована комбинация с оценкой эффективности через 12 месяцев. Были получены хорошие результаты по клиническому и МОБ ответам.

Одно из первых исследований по оценке эффективности комбинации умбралисиба и ибрутиниба у больных с р/р ХЛЛ и лимфомой мантийной зоны показало эффективность этой комбинации [88]. Добавление к этой комбинации ублитуксимаба в первой линии лечения ХЛЛ давало 100 % ОО и длительность ответа более 20 месяцев [89]. Комбинация ниволу-маба и ибрутиниба давала 6 % ОО при трансформации ХЛЛ в синдром Рихтера,однако не было различий с эффективностью монотерапии ибрутинибом. [90].

Таким образом, в представленном анализе клинических исследований посвященных изучению результатов современного лечения ХЛЛ, можно выделить два направления. Первое направление относится к исследованиям,про-водимым на клинических моделях, созданных для изучения эффективности новых лекарственных препаратов и программ лечения (рандомизированные клинические исследования). Второе направление — это исследования на моделях реальной практики, где изучается эффективность новых препаратов в более ши- роком масштабе с учетом организационных особенностей практического здравоохранения.

Оценивая опубликованные работы с позиций обозначенных направлений, следует сказать, что широко применяемая в реальной практике FCR программа давала практически одинаковые результаты с рандомизированными исследованиями. Это свидетельствует о большом терапевтическом ресурсе этой программы, в понятие которого входит хорошая эффективность и невысокая токсичность. В этом контексте новые противоопухолевые таргетные препараты для лечения ХЛЛ должны превосходить свой эталон по основным параметрам. В связи с этим можно высказать некоторые критические замечания. В ряде исследований, посвященных изучению эффективности новых препаратов, используются комбинации с новым препаратом в сравнении заведомо «слабым» препаратом. Имея в виду дальнейшее внедрение нового препарата в реальную практику, сложная структура индукции может усложнять процесс вне-дрения.Наряду с высокой эффективностью новых таргетных препаратов, применяемых для лечения ХЛЛ, отмечена их достаточно высокая токсичность, развитие резистентных мутаций, высокая стоимость. В связи с этим высказано предложение модифицировать программы их применения за счет внедрения прерывистого принципа их использования,комбинаций между собой и с ХИТ [34].

Из анализа следует важность использования в анализе современной ХИТ ХЛЛ данных регистров [22] и проспективных исследований в моделях реальной клинической практики [18]. Важным фактором оптимального использования новых таргетных препаратов являются цитогенетические и молекулярно-биологические исследования, а также прогностические шкалы развития соответствующих осложнений. Внедрение новых противоопухолевых препаратов в клиническую практику потребовало разработки новых более точных методов оценки эффективности лечения для установления их фармакодинамического преимущества на клинических моделях. К ним относятся иммунофе-нотипическая диагностика остаточной болезни и метода анализа свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов (Ig) сыворотки кро-ви.Многими исследованиями было показано, что существует причинно-следственная связь между достижением МОБ и длительностью ВБП и ОВ [91–9 ]. На этом основании показано, что МОБ является независимым прогностическим фактором ВБП и ОВ. Причем это утверждение оказалось верным не только для ХИТ, но и для инновационных препаратов [96]. В этой работе было показано,что ВБП при лечении монотерапией венетоклаксом была значительно выше в случае достижения НМОБ (< 0,01 %; 0,01 % — <1 %).

Аналогичное исследование,где были изучены результаты лечения венетоклаксом и ритуксимабом также подтвердили эту причинно-следственную связь [ 8]. Однако лечение монотерапией ибрутинибом противоречит этому положению. Хотя частота полных ремиссий при этом увеличивается по мере длительности наблюдения, нет корреляции между МОБ статусом и выживаемостью. Если оценивать МОБ как цель лечения с позиций реальной прак-тики,то достижение НМОБ ремиссии ниже 0–0,1 %, т. е. одна опухолевая клетка на 10 000 подсчитанных лейкоцитов, достигается в интенсивной FCR программе [6], которую трудно будет применить в оригинальной редакции пожилым и коморбидным больным ХЛЛ.В связи с этим,если применять понятие избирательности противоопухолевого действия программ лечения, инновационные препараты обладают более высокой избирательностью,чем стандартная RFC, так как достижение НМОБ происходит с меньшей токсичностью,при меньшей длительности лечения. Понятие МОБ, включая НМОБ, сыграло достаточно большую роль в подтверждении целесообразности использования поддерживающей терапии ритуксимабом после проведения в течение 3 лет основной современной программы RFC при ХЛЛ [97]. Среди 80 больных, получивших FCR программу с поддержкой ритуксимабом, 44 % имели НМОБ в костном мозге (МОБ- 10–4) после индукции и 68 % после окончания поддерживающего лечения.Использование данного метода в таком контексте открывает новые возможности в познании клинической фармакодинамики программы FCR+ритуксимаб, имеющие прямое клиническое значение. Это свидетельствует о целесообразности использования поддерживающего лечения ритуксимабом после проведения FCR-индукции. Кроме того, прямые исследования показали, что в случаях определяемой МОБ в костном мозге после проведения 9 циклов ритуксимаба статус МОБ меняется и становится неопределяемым. Указанный биологический феномен, каким является МОБ, достоверно связан с отдаленными клиническими результатами. Наличие НМОБ (< 0,01 %;

0,01 % –1 %) после поддерживающего лечения было ассоциировано с более пролонгированными показателями ВБП и ОВ, чем при значениях МОБ >1 %. Аналогичные клинические результаты были получены в других исследованиях [94]. Утверждение о целесообразности применения поддерживающего лечения ритуксимабом получено и в исследованиях, изучавших конверсию МОБ в НМОБ в процессе поддерживающей терапии [98]. Важным фактором изучения проблемы МОБ в костном мозге при ХЛЛ было получение данных, свидетельствующих о том, что при достижении НМОБ после 4 циклов FCR можно не продолжать лечение до 6 циклов FCR, а перевести больного на поддерживающую терапию ритуксимабом [97]. При этом 7-летняя выживаемость была 93 % и 76, % соответственно. Более оптимистичные работы, поддерживающие важность определения МОБ в качестве фактора,заменяющего ВБП, указывают на возможность использования для этих целей достижение МОБ после 3 курсов FCR терапии ХЛЛ [99]. Кроме того, в отдельных работах утверждается, что достижение НМОБ после 3 курсов FCR может сохраняться до окончания терапии [100].

Обсуждая МОБ диагностику ХЛЛ после FCR терапии, в отдельных работах приводятся ссылки на воспроизводимость иммунофенотипиче-ского метода [101].Для определения МОБ на уровне < 0,01 % опухолевых клеток необходимо исследовать 200 000 событий,а стандартным маркером для определения рекомендована комбинация CD22/CD79b/CD19/CD [97], хотя могут быть и другие мнения. Важным вопросом является объяснение различий результатов иммунофенотипирования после лечения ХЛЛ в крови и костном мозге.Сложность этой проблемы заключается в том,что ХЛЛ имеет сложную топографическую характеристику распределения опухолевых клеток: костный мозг, периферическая кровь, лимфатические узлы, печень и селезенка. В этой связи трудно определить, что важнее с точки зрения прогно-за:НМОБ в крови или НМОБ в костном мозге. Однако считается, что более надежным прогностическим фактором является определение НМОБ в костном мозге, которая фиксируется реже, чем в периферической крови [102]. В то же время, топографическая асимметрия распространенности опухолевого процесса при ХЛЛ убеждает в том, что эти дискуссии не являются исчерпывающими, так как при этом не учитываются пулы опухолевых клеток, находящихся в лимфатических узлах, печени и селезенке. Из этого следует, что нужно изучать клиническую значимость методов оценки эффективности терапии, которые обладают интегральными возможностями и не зависят от топографической асимметрии ХЛЛ, связанной с адгезивным потенциалом опухолевых клеток [103]. К таким методам можно отнести метод определения свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов (Ig) сыворотки крови [104]. Сущность метода заключается в том,что в сыворотке крови или моче определяются СЛЦ, которые не связаны с молекулой Ig. Это обусловлено особенностью функции клеток-антителопро-дуцентов, где СЛЦ вырабатываются больше, чем тяжелых цепей Ig. В связи с этим при формировании полной (интактной) молекулы Ig остаточное количество СЛЦ экскретируется в циркулирующую кровь, где они могут быть определены с помощью диагностических антител к скрытым детерминантам с помощью автоматических анализаторов.В связи с низким молекулярным весом СЛЦ являются фактором поражения почек, поэтому их определение в сыворотке при множественной миеломе имеет значительно большее прогностическое значение, чем определение Бенс-Джонс протеинурии. Кроме того, СЛЦ являются обязательным фактором определения строгого полного ответа при лечении множественной миеломы.Это очень важный показатель терапевтического преимущества новых противоопухолевых препаратов,который достигается с помощью данного метода. Применительно к диагностике ХЛЛ метод определения СЛЦ Ig сыворотки крови не имеет такого широкого распространения как при парапротеинемиях в связи с недостаточным количеством работ по этой проблеме. Тем не менее, некоторые работы о роли СЛЦ в развитии клинических симптомов при ХЛЛ представляют определенный интерес. [10 ]. В данной работе анализируется большой клинический материал (333 больных ХЛЛ), которым в момент установления диагноза изучали концентрации каппа и лямбда СЛЦ и анализировали развитие различных симптомов по ходу течения заболевания,а также их корреляцию с хорошо известными маркерами болезни.Од-ним из главных результатов данного исследования явилась систематизация СЛЦ нарушений при ХЛЛ.Выявлено три типа нарушений. Моноклональный тип диагностируется при увеличении концентрации каппа или лямбда СЛЦ с измененным каппа/лямбда отношением в ту или иную сторону от границ нормальных концентраций (0,26–1,6 ). Поликлональный тип, когда диагностируется увеличение каппа и лямбда СЛЦ, при этом каппа/лямбда отношение остается в пределах нормальных значений. Только моноклональный тип, диагностируется тогда, когда имеется отклонение от нормы отношения каппа/лямбда без повышения их концентраций.Нарушения СЛЦ при ХЛЛ выявляются в 0 % случаев. Среди этих нарушений у 2 % больных выявлен моноклональный тип повышения концентраций СЛЦ. Среди них 17 % больных имели клоновое каппа/лямбда отношение без повышения их концентраций. У 48 % диагностирован поликлональный характер изменений,что означало повышение концентраций без изменения каппа/лямбда отношения.Среди больных с изменениями СЛЦ у 7 % диагностирован клон каппа-типа.

При сравнении клинических проявлений у больных ХЛЛ с изменениями СЛЦ было уста-новлено,что первый тип изменений коррелировал с абсолютным лимфоцитозом,кре-атинином, экспрессией CD38; CD49a; Zap 70; IGHV-немутированным статусом, β2М, FISH, в отличие от больных без нарушений СЛЦ. Другие типы нарушений незначительно отличались от первого типа нарушений. Из установленных прогностических факторов повышенный лимфоцитоз и клоновый характер повышения концентрации одного типа СЛЦ связан прямой зависимостью,так как большое количество опухолевых клеток продуцирует большое количество СЛЦ. В этом смысле моноклональный тип изменений СЛЦ с повышением концентраций одной из них мог бы служить интегральным критерием массы опухоли. Однако таких работ мы не встретили. Повышение концентрации креатинина у больных с первым типом нарушений СЛЦ, а также при поликлональных нарушениях связаны с низким молекулярным весом СЛЦ и образованием белковых флоккулятов в проксимальных канальцах с развитием нарушения функции почек.В других работах также приводятся аналогичные данные о связи СЛЦ нарушений с известными биологическими маркерами ХЛЛ [106], ОВ [107], указывается на новый прогностический маркер осложненного течения [108], уменьшенной ОВ [109]. Важной биологической особенностью СЛЦ является короткий период их полураспада, составляющий от 2 до 4 часов, что значительно меньше времени полураспада интактной молекулы Ig. Это свойство было использовано в отдельных работах [110] для фармакодинамической характеристики в клинической модели нового противоопухолевого препарата велкейда у резистентных больных множественной миеломой. Введение противоопухолевого препарата (ингибитора протеа-сомы) больным с СЛЦ нарушением, блокирует функцию опухолевой клетки, что вызывает быстрое падение в сыворотке концентрации опухолевой (клоновой) СЛЦ, что может свидетельствовать о чувствительности опухоли к этому препарату. В этой работе было установлено, что снижение концентрации опухолевой СЛЦ через сутки после введения препарата на 30 % свидетельствовало о чувствительности к препарату, которая была подтверждена дальнейшими наблюдениями.

Таким образом,в представленном обзоре литературы дан анализ научных работ, посвященных современной проблеме лечения ХЛЛ ХИТ и таргетными лекарственными пре-паратами.При этом были анализированы проспективные рандомизированные исследования и данные регистров ХЛЛ. Исходя из этого становится очевидным, что наиболее актуальной лечебной программой для впервые выявленного ХЛЛ является FCR. Поддерживающее лечение ритуксимабом, после завершения FCR индукции в течение 3 лет, значительно улучшает отдаленные результаты лечения. Практически во всех работах имеются указания на то, что FCR программа достаточно токсична для пожилых больных. Однако эти выводы были сделаны в рандомизированных исследованиях, где FCR программа использовалась в группах сравнения и выполнялась в стандартном режиме интенсивности.В данных регистров, отражающих в основном реальную практику, не указывалось отклонение от стандартов, хотя они могли быть. При этом отдаленные результаты были сравнимы с эталонными. Из этого вытекает новая научная перспектива изучения FCR программы у больных с впервые выявленной ХЛЛ в клинической модели, интегрированной в реальную практику.По существу, речь идет о модифицированным варианте FCR программы, адаптированной к реальной практике.Второй важной проблемой является внедрение инновационных (таргетных) лекарственных препаратов с оригинальными механизмами действия.К ним относятся ингибиторы брутонкиназы, ингибиторы PI3K киназы, ингибиторы ВСL-2, новые антитела к СD20 маркеру опухолевых клеток.

Исследования показали, что их последовательное применение при высокой эффективности сопровождается высокой токсичностью, накоплением резистентных мутаций и высокой стоимостью. Поэтому работы, направленные на оптимизацию программ на основе инновационных препаратов, посвящены поиску путей снижения токсичности и стоимости лечения. В результате разработаны принципы этой оптимизации,которые заключаются в прерывистом лечении с сохранением эффективности, комбинационности с ХИТ и между собой и удлинении периодов без лечения. Следует также отметить, что проводимые исследования фрагментарно решают важные проблемы лечения ХЛЛ, но существует мало обобщающих работ, рассматривающих проблему лечения ХЛЛ в целом, включая ХТ, ХИТ, инновационные препараты,место и роль каждого из них в этом едином процессе.

Проблема лечения инновационными препаратами требует исследования более информативных оценочных критериев,в связи с чем уровень опухолевых клеток при иммунофено-типировании (0,01 %) после лечения может служить не только критерием эффективности лечения,но и прогнозом длительности отдаленных результатов. По-видимому, новым критерием эффективности может быть определение СЛЦ у больных ХЛЛ с подобными изменениями (около 0 %). Он может быть более информативным критерием, чем иммунофе-нотипирование опухолевых клеток, так как не связан с их адгезивностью и преодолевает топографическую асимметрию распространения опухолевого процесса при ХЛЛ.