Современное состояние и перспективы использования имплантатов из циркониевых керамических материалов в травматологии и ортопедии

Ежегодно во всем мире происходит около 130 млн. переломов, значительная часть из которых требует возмещения костных дефектов [1]. Также проблема возмещения костных дефектов встречается при дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, остеомиелитах, онкологических заболеваниях, которые требуют оперативного вмешательства с использованием костных трансплантатов [2]. Пациенты старших возрастных групп, пациенты со сложными многооскольчатыми переломами, пациенты с метаболическими нарушениями находятся в группе риска по несращению перелома ввиду нарушения репарации костной ткани [3]. К сожалению, в настоящее время не существует полностью удовлетворяющих решений этой проблемы, поскольку в идеале необходимо добиться создания био-совместимого каркаса, подобного естественной кости. Одним из важнейших свойств, которым должен обладать трансплантат, является остеокондукция, то есть способность выполнять функции каркаса для мезенхимальных стволовых клеток (МСК), остеобластов и остеокластов [4]. Данное свойство материала находится в прямой связи с качеством поверхности, которая должна напоминать структуру губчатой кости [5]. Другой необходимой характеристикой является остеоиндукция – способность трансплантата стимулировать формирование кости, обеспечивать рекрутирование, пролиферацию и последующую дифференцировку МСК в хондро- и остеобласты под влиянием факторов роста, цитокинов, молекул адгезии. Также стоит заметить, что немаловажной функцией ростовых факторов является индукция ангиогенеза для доставки питательных субстратов к формирующейся костной ткани [6]. Остеоинтеграция представляет собой возникновение прямого контакта имплантата с костью посредством новообразованной костной ткани (без роста фиброзной ткани на границе кость-имплантат). Одним из определяющих факторов успешной остеоинтеграции является геометрия и размер пор на поверхности и в структуре материала [7, 8]. Кроме того, остеозамещающий материал должен соответствовать механическим характеристикам кости, отвечать требованиям биосовместимости, прочности, инфекционной безопасности и доступности.

Аутотрансплантат считается «золотым стандартом» в клинике, поскольку обладает рядом преимуществ: хорошей остеокондукцией, остеоиндукцией и стимулирует остеогенез. Однако нельзя забывать о возможных осложнениях как в участке донорского забора кости, так и в месте замещения дефекта [9, 10]. Использование аллотрансплантатов также имеет существенные недостатки: возможность иммунного отторжения, передача инфекции, высокая частота неудач. Использование ксенотрансплантатов ограничено наличием иммуногенных межвидовых барьеров [11]. Дефицит натуральных источников на фоне роста потребности в имплантатах стимулировал поиск и разработку искусственных материалов для остеопластики.

Эффективность взаимодействия воспринимающего костного ложа и имплантата зависит не только от регенераторного потенциала костной ткани и площади взаимодействия имплантата с костью в зоне дефекта, но и от совместимости остеозамещающего материала с тканью организма по физико-химическим, биологическим и механическим свойствам. Искусственные материалы, разработанные специально для медицинских целей и являющиеся биосовместимыми, относят к биоматериалам. Среди таких материалов особое место занимает биокерамика, которая обладает уникальным сочетанием свойств в сравнении с металлами или полимерами. Биосовместимость биокерамики варьирует от оксидов, инертных в организме, до рассасывающихся материалов, которые, в конечном итоге, заменяются организмом. Высокая внутренняя прочность, износостойкость, низкий коэффициент трения позволяет использовать биокерамику при высоких нагрузках. Совместимость биокерамики с тканями человека снижает риск побочных реакций или воспаления; более того, некоторые виды биокерамики, в частности, гидроксиапатит или биоактивные стекла, проявляют свойства, способствующие регенерации тканей и остеоинтеграции. Биокерамике присуща универсальность: материалу можно придать точную форму, а ее состав может быть адаптирован для улучшения конкретных свойств. Все эти особенности делают биокерамику адекватным материалом для решения широкого спектра медицинских проблем [12-15]. Исследования керамических биоматериалов развиваются быстрыми темпами, находя новые разделы применения в медицине, в частности, в травматологии и ортопедии. При этом анализ современного рынка биокерамики показал, что наметилась устойчивая тенденция к вытеснению циркониевой керамикой других видов оксидных керамик [16].

Цель работы – на основе данных литературы определить перспективы применения циркониевой керамики в качестве остеозамещающего материала в травматологии и ортопедии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск публикаций проводен в базе данных PubMed и электронной научной библиотеке eLibrary по ключевым словам: биокерамика, кость, костный дефект, цирконат, циркониевая керамика, инженерия костной ткани, имплантат, скаффолд, аугмент, биоинтеграция, биоактивность (bioceramics, bone, bone defect, zirconate, zirconium ceramics, bone tissue engineering, implant, scaffold, augment, biointegration, bioactivity). Глубина поиска – с 2000 по 2023 г. включительно. По ключевым словам и аннотациям найдено 592 источника, из них отобрано 79 полнотекстовых статьей. Выбор определялся фундаментальностью, доказательностью, актуальностью работ по применению циркониевой керамики в травматологии и ортопедии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Термин «керамика» происходит от греческого слова κεραµικ ò (keramikò), что означает «обожженный материал». Керамика включает в себя неорганические материалы, состоящие из металлических и неметаллических компонентов, химически связанных между собой. Свойства материала существенно зависят от их микроструктуры [17]. Основными характеристиками керамических материалов являются высокая прочность, стойкость к коррозии и износу, хорошая устойчивость к сжатию [12, 13]. В то же время хрупкость и относительно низкая прочность при растяжении и изгибе являются серьезной проблемой для использования керамики в качестве имплантатов [18, 19]. Для биомедицинского применения такие материалы могут быть использованы в качестве цельнокерамических компонентов, а могут содержать частицы других материалов [20]. Биокерамические каркасы (скаффолды) играют центральную роль в инженерии заменителей костной ткани в качестве опоры и модулятора для прикрепления, пролиферации и дифференцировки клеток, а также в качестве переносчика остеогенных веществ. Важно отметить, что морфология, микроструктура, пористость, механические и физико-химические характеристики каркаса должны быть максимально приближены к естественной кости [21].

В зависимости от активности при взаимодействии с организмом человека керамические биоматериалы можно разделить на три группы: 1) инертные; 2) имеющие низкую или среднюю поверхностную активность; 3) биорезорбируемые (адсорбируемые). Выбор типа керамического материала (инертный, биоактивный или биорезорбируемый) в каждом конкретном случае зависит от того, какие функции будет выполнять имплантат.

Инертная биокерамика не способствует соединению с живыми тканями, вокруг имплантата развивается соединительная ткань различной толщины, которая удерживает имплантат и, в то же время, изолирует его от соседних тканей. Обладая высокой биосовместимостью и механической прочностью, такая биокерамика, как правило, используется для постоянных имплантатов. Материалы с низкой и средней активностью, помимо связывания со специфическими белками, также могут высвобождать ионы, тем самым способствуя интеграции имплантатов в живые ткани. Биорезорбируемая керамика должна оставаться в целевом месте до тех пор, пока не произойдет регенерация костной ткани [14, 22].

Инертная биокерамика . В шестидесятых годах прошлого века было разработано первое поколение биоматериалов. Эти материалы были биоинертными, проявляли минимальное взаимодействие с окружающими тканями и не стимулировали образование костной ткани [23]. Наиболее важными биокерамическими инертными материалами являются диоксид циркония (ZrO₂) и глинозем (Al₂O₃). Такие свойства как пониженная скорость износа и хорошая долгосрочная биосовместимость позволяют применять эти материалы для ортопедических целей. Использование керамических материалов, по сравнению с имплантатами из металлических сплавов, обеспечивает меньшую скорость износа компонентов и приводит к снижению выделения ионов металла [24].

Al2O3 был первым оксидом, который вошел в клиническую практику в ортопедии благодаря биологической безопасности, жесткости, снижению скорости асептического остеолиза в сравнении с металлическими имплантатами [25]. Поликристаллический оксид алюминия имеет относительно низкую стоимость, благодаря которой получил широкое распространение в травматологии и ортопедии как компонент в парах трения эндопротезов [26].

Диоксид циркония обладает более чем в два раза большей прочностью по сравнению с оксидом алюминия, благодаря чему этот материал также начали активно применять в производстве имплантатов [27]. Диоксид циркония встречается в трех основных кристаллофазных структурах: кубической, тетрагональной и моноклинной. Микротрещины в кристалло-сетчатой структуре диоксида циркония являются самоограничивающимися, если контролируется переход из тетрагональной в моноклинную кристаллическую структуру [28]. Для стабилизации структуры диоксида циркония к нему добавляют различные оксиды, в частности, оксид иттрия [29]. Биокерамика на основе диоксида циркония, в частности, керамика из тетрагональных поликристаллов диоксида циркония, стабилизированных иттрием (Y-TZP), демонстрирует исключительные механические свойства и биосовместимость, не вызывает цитотоксических эффектов или аллергических реакций в окружающих тканях. Хотя данный биоматериал был заявлен в качестве инертного, адсорбция белков крови, тромбоцитов и миграция остеогенных клеток предполагают, тем не менее, биологическое взаимодействие с поверхностями на основе диоксида циркония [30, 31].

Керамические имплантаты становятся многообещающей альтернативой титановым в плане механической прочности, биологической функциональности, химической стабильности и остеоинтеграции. A. Scarano et al. в экспериментальном исследовании на кроликах изучали реакцию кости на имплантаты из диоксида циркония. Показали, что новообразованная кость активно формировалась в тесном контакте с поверхностями циркониевой керамики, показатель контакта кости с имплантатом составил 68,4 ± 2,4 %, зрелую кость и активно секретирующие остеобласты наблюдали в большинстве частей имплантата, при этом воспаления выявлено не было [34]. Сравнительные исследования in vitro и in vivo показали, что имплантаты из диоксида циркония имеют схожие результаты в отношении индексов остеоинтеграции с имплантатами на основе титана [32-35].

Обнаружено преимущество диоксида циркония, в сравнении с титаном, и в отношении антибактериальных свойств. A. Scarano et al. показали, что поверхность, покрытая бактериями, на дисках из оксида циркония существенно меньше, чем на аналогичных дисках из титана [36]. S. Roehling et al. сравнили экспериментальные диски из титана и диоксида циркония с тремя типами рельефа поверхности: после механической или пескоструйной обработки и кислотного травления. Показали, что диоксид циркония имеет существенно более низкую бактериальную адгезию по сравнению с титаном [37].

Привлекательность керамики на основе ZrO2 для медицинского применения обусловливается исключительной химической инертностью, высокой прочностью и хорошей совместимостью с организмом человека, однако инертность ограничивает его применение в качестве остеозамещающего материала для восполнения дефектов костной ткани. Для улучшения интеграции имплантатов из диоксида циркония в костную ткань применяются различные стратегии.

Поверхностные свойства имплантата имеют большое значение для формирования периимплант-ной костной ткани. Для улучшения поверхности диоксида циркония используют различные методы. Абразивное истирание частицами в воздухе, то есть пескоструйная обработка поверхностей диоксида циркония, значительно улучшает остеогенез и остеоинтеграцию вокруг имплантатов по сравнению с обработанными титановыми поверхностями [33, 38, 39]. Для улучшения поверхностных свойств диоксида циркония используют также химическую обработку (кислотное травление) [40, 41]. Вместе с тем нужно учитывать, что прочность диоксида циркония может быть снижена при механической обработке из-за истирания частицами и образования глубоких микротрещин, а термическая и кислотная обработки могут снижать прочность циркония на изгиб в условиях низкотемпературной деградации. Предполагаются дальнейшие исследования для разработки параметров механической и химической обработки поверхности материала, не влияющих на его механические свойства.

Ультрафиолетовое излучение может индуцировать возбуждение электронов, увеличивая поверхностную энергию диоксида циркония, что приводит к уменьшению угла контакта его поверхности с водой с 51 до 9,4° и, соответственно, позволяет увеличить смачиваемость [42]. Это, в свою очередь, делает поверхность материала биологически более привлекательной для адсорбции белков, пролиферации остеобластов и остеоинтеграции. Обработка поверхности диоксида циркония ультрафиолетовым излучением способствует прикреплению, пролиферации и дифференцировке остеобластов без влияния на механические свойства материала [43].

Лазерное облучение также может стать перспективным способом улучшения остеоинтеграции диоксида циркония. Модифицирование лазером улучшает смачиваемость материала, повышает адгезию остеобластов по сравнению с необработанными образцами [44].

Разработка методов получения пористости в керамике позволяет производить материалы с улучшенными остеоинтеграционными свойствами. По структуре различают следующие виды керамик: тонкая (менее 5 % пор), грубая (от 5 до 30 % пор), высокопористая (более 30 % пор). Необходимые характеристики пористости – количество пор и их морфология – достигаются специальными технологическими приемами, в том числе введением специальных порообразующих добавок. При этом геометрия пор в керамике зависит от конфигурации частиц порообразователя [45]. М.В. Калинина с соавт. на основе стабилизированного ZrО₂ разработали высокопористую биокерамику. Синтезированный керамический материал-имплантат с открытой пористостью 55 % и размером пор 40-800 нм был помещен в организм лабораторных животных. Показана возможность прорастания сосудов в имеющееся поровое пространство керамики. Авторы предполагают, что пористая керамика на основе диоксида циркония может быть использована в производстве имплантатов для ортопедии и травматологии [46]. Особенно активно пористая циркониевая керамика разрабатывается для производства малоразмерных имплантатов [45].

Проводится работа по созданию отечественных керамических материалов на основе диоксида циркония из наноструктурированных порошков [47]. Синтезирован высокодисперсный порошок (9-10 нм) на основе тетрагонального твердого раствора частично стабилизированного диоксида цирко- ния (t-ZrO2), на основе этого порошка получена нанокристаллическая керамика (размер зерен 60-70 нм) с высокими физико-химическими и механическими характеристиками. Проведенные исследования in vivo показали отсутствие токсического влияния керамического имплантата на ткани, окружающие имплантат, и организм лабораторных животных. Результаты исследований позволяют констатировать, что полученная наноразмерная биокерамика может быть использована в медицинских целях [48]. С.П. Буякова с соавт. представили результаты исследований структуры и механического поведения пористой керамики, произведенной из нанокристаллического порошка частично стабилизированного диоксида циркония, предназначенного для использования при эндопротезировании. Была получена керамика с пористостью, способной обеспечить биомеханическую связь на границе раздела костная ткань – имплантат, что открывает новые возможности в использовании высокопористой керамики для замещения костной ткани [49].

Активно разрабатываются применительно к керамическим материалам аддитивные технологии. Их использование позволит получать из пористой биокерамики персонифицированные компоненты для замещения крупных костных дефектов [50-52].

Материалы на основе диоксида циркония используют в ортопедии с 1980-х годов, в основном благодаря их превосходным механическим свойствам, которые проявляются вследствие фазовых превращений. Однако было обнаружено, что данный материал подвергается гидротермическому старению (низкотемпературной деградации), в результате которого его механические свойства с течением времени постепенно ухудшаются во влажной среде, что может приводить к увеличению шероховатости и микрорастрескиванию поверхности, а медленный рост трещин в конечном итоге приводит к катастрофическому разрушению [53, 54]. Особое значение деградация материала имеет для медицинских имплантатов [55]. Полностью стабилизированный диоксид циркония не подвергается гидротермическому старению, однако его механические свойства недостаточно высоки.

Создание композитных материалов позволило во многом решить проблему низкотемпературной деградации [56]. Значительное внимание привлекли соединения оксида алюминия и диоксида циркония, в частности, закаленный алюминием цирконий (ATZ). Керамические композиты из закаленного оксида циркония являются универсальными материалами, известными своими исключительными механическими свойствами, включая высокую прочность, вязкость разрушения, эластичность, твердость и износостойкость, устойчивость к гидротермическому старению. [57]. При этом важен не только состав материала, но и способ его синтеза. Показано, что при использовании разных температур наблюдается различная устойчивость полученных керамических материалов к деградации [58]. Керамика ATZ имеет значительные перспективы для биомедицинских применений благодаря своей биосовместимости и замечательной способности выдерживать механические нагрузки. Имплантаты из такой керамики обладают превосходной износостойкостью и прочностью, обеспечивая долговечность в организме человека и снижая риск побочных реакций, что делает их предпочтительным выбором для восстановления и замены поврежденной костной ткани и суставов, в частности, при тотальном эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов [31, 58-61], хотя А.Л. Плющев с соавт. указали, что при наличии даже минимальных сомнений в стабильности головки во впадине к применению керамических компонентов следует относиться критически [62].

Разработка биоактивных покрытий на поверхности диоксида циркония была предпринята с целью повышения биосовместимости, антибактериального потенциала и биологической активности материала. В литературе описаны различные материалы покрытий с хорошими биологическими свойствами. Гидроксиапатит имеет минеральный состав, аналогичный костному, проявляет биологически активные свойства, усиливая остеоинтеграцию. Покрытия из гидроксиапатита повышают способность пористых каркасов из диоксида циркония к остеогенезу [63]. При этом увеличение содержания гидроксиапатита приводило к снижению механической и химической стабильности материала с одновременным повышением биологической активности [64]. Проводятся исследования по получению и оценке качества биокерамических покрытий из композиционного материала на основе совместного осаждения гидроксиапатита и гидратированного диоксида циркония [65]. Фосфат кальция также обладает биоактивностью, однако покрытия из этого материала демонстрируют низкую стабильность и обеспечивают слабую прочность сцепления с подложкой. Для преодоления этих недостатков изучались покрытия из гидроксиапатита, армированного трикальцийфосфатом [66]. Исследование, проведенное A.D.R. Silva et al., показало, что модифицирование поверхности скаффолдов из алюмо-цирко-ниевой пористой керамики фосфатом кальция с включенным в его структуру стронцием позволяет получить скаффолды с высокой пористостью, трехмерной структурой и преимущественной адгезией и созреванием остеобластических клеток, которые необходимы для стимуляции регенерации костной ткани in vivo [67]. Покрытие функционализированными углеродными нанотрубками, повышающими шероховатость, смачиваемость и клеточную адгезию диоксида циркония, способствовало остеоинте-гративным свойствам материала [68]. Предпринимались попытки получения биоактивных стеклянных покрытий на подложках из диоксида циркония, но с ограниченным успехом. Эти покрытия имеют плохое сцепление с подложкой, вследствие чего часто подвергаются расслоению и разрушению. Для преодоления этих проблем предлагается стратегия, основанная на функционально градуированной системе стекло/диоксид циркония [69]. Для улучшения механических характеристик и износостойкости имплантатов из диоксида циркония изучается использование в качестве покрытия графена [70].

Создание совместимой с живыми тканями биоактивной керамики в настоящее время активно развивается. Синтезируя биоматериалы с соответствующими биофизическими и биохимическими характеристиками, можно модулировать клеточный ответ периимплантных тканей. Такое свойство биоактивных материалов как высвобождение биоактивных ионов (Ca, Mg, Sr, Zn, Cr, Ag, La и др.) может быть использовано для индуцирования фенотипических изменений в клетках или модуляции иммунного микроокружения для управления заживлением и регенерацией тканей [71]. Доказано, что биофизические характеристики биоматериалов, такие как топография, заряд, размер, электростатические взаимодействия и жесткость, могут быть модулированы путем добавления неорганических микро- и наночастиц [72]. Современные исследования показывают, что инертный ZrO₂ может быть преобразован в биоактивную систему, включающую различные молекулы, которые могут имитировать структурные и композиционные свойства костной ткани на макро-, микро- и наноуровне, улучшая остеоинтеграцию имплантата [73]. Значительные усилия приложили исследователи для модификации диоксида циркония в отношении морфологии и совершенствования биологической активности для лучшего прикрепления, пролиферации и дифференцировки клеток в период формирования приимплантной кости [74, 75]. K. Pardun et al. добавляли к иттрий-стабилизированному диоксиду циркония оксид магния или фторида магния. Присутствие ионов Mg2+ улучшало пролиферацию и дифференцировку клеток остеобластов [75]. D. Mushahary et al. также показали, что введение магния способствуют пролиферации остеобластов, повышая биологическую активность диоксида циркония [76].

Известно, что кристаллическая решетка цирконата лантана (La₂Zr₂O₇) толерантна к различного рода замещениям, в частности, ионами кальция, стронция. В процессе остеоинтеграции возможно высвобождение катионов лантана, циркония, кальция, стронция. Взаимодействие свободных катионов с костной тканью может благоприятно влиять на процесс остеоинтеграции, способствовать адгезии и пролиферации клеток на поверхности циркониевых имплантатов. Изучение в эксперименте in vivo вновь синтезированного материала La_1,95Ca_0,05Zr₂O₇ в качестве имплантата показало, что в периим-плантной области формируется полноц^,енна^,я костная ткань, архитектоника которой позволяет эффективно противостоять действию механических напряжений, что может свидетельствовать о совместимости материала и костной ткани по физико-химическим и структурным характеристикам. Новый материал на основе цирконата лантана представляется перспективным для использования в травматологии и ортопедии [77]. Проведено изучение синтеза и свойств сложных оксидов на основе цирконата лантана. (La₂Zr₂O₇, La_0,9Ca_0,1Zr₂O_6,95 и La_0,9Sr_0,1Zr₂O_6,95). Доказано, что метод синтеза материалов влияет на плотность и пористос^,ть об^, разцо^, в. Опр^,едел^, ение ^,цитосовместимости керамики на основе недопиро-ванного и допированного цирконата лантана показало, что при взаимодействии фибробластов человека с исследуемыми керамическими материалами жизнеспособность клеток изменяется в пределах допустимых значений и является достаточной для поддержания их восстановительного потенциала. Вместе с тем необходимы дополнительные исследования для оптимизации интеграции имплантатов из данного материала в костную ткань [78, 79].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Керамические материалы основе диоксида циркония с исключительными механическими свойствами и биосовместимостью, не вызывающие цитотоксических эффектов и аллергических реакций в окружающих тканях, являются перспективными для применения в качестве остеозамещающих материалов в травматологии и ортопедии. Такие материалы представляются многообещающей альтернативой титановым имплантатам в плане механической прочности, биологической функциональности, химической стабильности, остеоинтеграции и антибактериальных свойств.

Для улучшения интеграции имплантатов из диоксида циркония в костную ткань применяются различные стратегии: улучшение поверхности материала физическими и химическими методами, получение объемной пористости, в том числе с помощью аддитивных технологий, а также разрабатываются различные композитные материалы и биоактивные покрытия. Активно изучаются новые способы создания совместимой с живыми тканями циркониевой керамики, содержащей биоактивные ионы, способствующие как остеоинтеграции, так и регенерации костной ткани.

Дальнейшие исследования in vitro и in vivo , долгосрочные клинические испытания должны оценить керамические имплантаты с точки зрения стабильности, отсутствия воспаления, инфекции и механических осложнений, что даст более четкую картину рекомендаций по совершенствованию циркониевой керамики.